预防性腹腔镜双侧性腺切除术治疗完全性雄激素不敏感综合征

概要
雄激素不敏感综合征 (AIS) 是一种罕见的疾病，由雄激素受体的 X 连锁突变引起，估计发病率为每 100,000 人 1-5 人。根据雄激素抵抗的严重程度，存在完全、部分或轻微的不同程度的表现。患有完全性 AIS (CAIS) 的患者出生时表型为女性，但具有男性 XY 染色体和睾丸而不是卵巢。它们表现出正常的女性第二性征，例如乳房发育和女性外生殖器，但由于睾丸产生苗勒管抑制因子 (MIF) 而缺乏子宫和其他苗勒管结构。由于雄激素抵抗，雄激素依赖性沃尔夫管产物不能发育，例如附睾、输精管和精囊。这些患者通常出现在婴儿期腹股沟疝或阴唇下肿块，或青春期原发性闭经。在体检时，她们通常会有正常的乳房发育，没有阴毛或腋毛，并且会有一个不同长度的阴道盲袋。诊断检查通常使用超声或 MRI、血清激素水平和核型分析进行。

对于 CAIS 患者，他们的睾丸可以位于腹股沟管内、唇下或腹内。青春期后，腹内睾丸患者发生生殖细胞肿瘤 (GCT) 的风险增加 15%（范围 0-22%）。管理包括预防性性腺切除术和随后的激素替代疗法 (HRT)，以维持正常的青春期发育并促进足够的骨骼健康。关于预防性性腺切除术时间的争论正在进行中，一些患者支持团体反对性腺切除术，理由是担心长期激素治疗和希望保留生育能力。目前的惯例提倡将性腺切除术推迟到生理性青春期之后，因为发生青春期前 GCT 的风险相对较低（0.8-2%）。概述了通过双侧腹腔镜性腺切除术治疗 CAIS 的表现、诊断、术中技术和术后注意事项。

案例概述
背景
由于性腺恶性肿瘤的风险增加，患有 Y 染色体性腺的性发育差异 (DSD) 儿童可能需要进行性腺切除术。一种这样的 DSD 是雄激素不敏感综合征 (AIS)，它是由雄激素受体 (AR) 的 X 连锁突变引起的。 AIS 是一种罕见的诊断，估计发病率为每 100,000 人 1-5 人。根据雄激素抵抗的严重程度，AIS 可以有不同程度的表现，范围从完全 (CAIS)、部分 (PAIS) 和轻度 (MAIS)。 CAIS 儿童的表型为女性，外生殖器正常，但有睾丸而不是卵巢，并具有男性核型 (46, XY)。在这些患者中，他们的睾丸能够产生睾酮，但由于 AR 功能缺陷，不能产生沃尔夫管产物，如附睾、输精管和精囊。由于这种睾酮在外周芳香化为雌激素，这些患者具有正常的女性第二性征，如乳房发育。尽管如此，睾丸的支持细胞继续产生苗勒管抑制因子 (MIF)，从而抑制苗勒管衍生物的发育。这导致患者有一个盲端阴道袋，没有其他女性性器官，如子宫、子宫颈和输卵管。在这些患者中，睾丸可位于腹股沟管内、阴唇下或腹腔内。对雄激素不敏感的婴儿可能会出现单侧或双侧腹股沟疝或阴唇肿块。据估计，女孩中 1-2% 的双侧腹股沟疝可能代表 CAIS 诊断，在评估过程中保持强烈的临床怀疑很重要。传统上，CAIS 在青春期表现为乳房发育正常但检查时很少或没有阴毛或腋毛的女孩的原发性闭经。 CAIS 与睾丸发育异常以及青春期后生殖细胞恶性肿瘤的风险增加有关。

患者的重点病史
该患者是一名 15 岁的亚裔女性，既往有病态肥胖病史（BMI 为 45），使用 CPAP 时有阻塞性睡眠呼吸暂停，以及目前正在服用二甲双胍的糖尿病前期（HbA1c 为 5.5）。她小时候有过双侧腹股沟疝修补术的手术史。她既往无妊娠史，性生活不活跃，被转诊至诊所进一步评估原发性闭经。她报告说，她在 11 岁时出现乳糜泻，但腋毛和阴毛稀疏，没有痤疮迹象。此外，她否认有任何疼痛、阴道分泌物、多毛或溢乳。在外部诊所，的患者否认孕激素激发后出血，并且在之前的骨盆检查中未触及子宫颈。

根据患者的家族史，她有三个姐姐，年龄分别为 19、21 和 26 岁。她的母亲从 14 岁开始来月经。她 26 岁和 19 岁的姐妹也报告说，从 11 岁左右开始月经规律，大姐有四个健康的孩子。有趣的是，她 21 岁的妹妹也曾被一位州外医生看过，以评估病因不明的原发性闭经。她被告知她的阴道裂孔不足以分娩，并被转介给专科医生进行进一步评估，但未能进行随访。

体检
体检时，患者肥胖，乳房发育为 Tanner 5 期，腋毛稀疏，无痤疮迹象。在泌尿生殖系统检查中，患者外生殖器正常，阴毛稀疏。阴道外观正常，无异常分泌物，阴道有盲囊。无法在检查中看到或触诊子宫颈或子宫。检查结果与潜在的先天性异常一致。然后订购了适当的实验室和成像测试。

最初的实验室被用来评估与下丘脑-垂体-卵巢 (HPO) 轴相关的问题，例如促卵泡激素 (FSH)、促黄体激素 (LH)、催乳素和睾酮。此外，还进行了尿 β-hCG 以排除怀孕。患者的实验室显示，与正常女性患者相比，她的睾酮水平升高。此外，对患者的核型分析产生了 46 条 XY 染色体。总之，这些发现与 CAIS 的诊断一致，其中睾酮水平升高（异常女性范围，但正常男性范围）和高血清 LH 水平是由于垂体前叶的雄激素负反馈受损所致。

成像
要求通过盆腔超声成像来评估子宫和其他女性性器官的存在与否。在外部医院进行的超声成像显示没有子宫、输卵管和子宫颈。此外，成像显示没有卵巢，无法准确评估潜在腹内睾丸的位置。超声可能取决于操作者，并且 MRI 被广泛认为是在腹腔镜性腺切除术和性腺监测的手术计划中诊断和定位性腺的金标准。

自然历史
Wisniewski 等人的一项研究。研究了 14 名在性腺切除术后接受长期激素替代疗法 (HRT) 的 CAIS 女性的长期结果。他们发现，总体而言，这些女性可以预期拥有正常的活跃寿命。这些女性中的大多数超过了正常成年女性身高的第 90 个百分位数，使她们比普通女性高，但仍比正常男性人口矮。在这些女性中诊断出的最常见的疾病是骨质疏松症。大多数女性被认定为具有异性恋女性性别认同，并且没有人希望进行性别逆转手术。大多数人报告说对他们的性功能感到满意。该队列的平均阴道长度为 8.8 厘米，这与 7-11 厘米的正常阴道长度一致。

治疗选择
目前，没有可用的疗法来逆转 CAIS 患者 AR 的潜在基因突变。因此，治疗的重点是预防性性腺切除术以预防潜在的性腺恶性肿瘤以及随后的 HRT、泌尿生殖道治疗（如果有指征）以及心理支持。性腺切除术通常推迟到青春期性成熟完成后才能正常自发性青春期发育。如果在婴儿期或儿童期早期诊断，如果儿童出现腹股沟或阴唇疼痛或不舒服的肿块，则可以考虑早期性腺切除术，但需要随后的 HRT 以在大约 11-12 岁时诱导青春期。一些患者和 AIS 支持团体主张保留睾丸，因此性腺切除术的时机已引起争议。这些支持团体引用了多种原因来保留睾丸，例如心理因素、与手术相关的风险、潜在保留生育能力的愿望以及不愿坚持长期 HRT。尽管如此，腹腔镜性腺切除术的报告风险非常低，估计每 1000 次手术有 0.1 人死亡，肠道损伤或出血风险为 2.4%。此外，Hannema 等人的一项研究。检查了 44 名 CAIS 患者的睾丸，发现在出生后第一年生殖细胞数量迅速减少，并且在任何睾丸中都没有发现精子发生的证据，这使得 CAIS 患者极不可能生育。对于决定保留睾丸的 CAIS 患者，据报道，患生殖细胞肿瘤 (GCT) 的风险随着年龄的增长而增加。通过利用定期成像（超声和/或 MRI）和血清血液标志物来筛查这些患者中 GCT 的潜在发展，通过主动监测保持密切随访是很重要的。虽然 MRI 可以检测良性变化，例如睾丸旁囊肿和腺瘤，但它们无法检测到癌前病变，例如原位生殖细胞瘤 (GCNIS)，这需要对性腺进行活检。此外，超声筛查的质量通常取决于操作者。 Wunsch 等人提出的一种方法。对于希望保留睾丸的患者，将进行腹腔镜性腺活检并通过手术固定腹壁附近的腹内性腺，以便通过超声更好地观察。

治疗的理由
在 CAIS 的情况下进行性腺切除术的主要目标是降低未来发生恶性肿瘤的风险。与其他形式的隐睾症一样，发生 GCT 的风险也会增加。在 CAIS 中，这些患者发生青春期前 GCT 的风险被认为非常低，范围为 0.8-2.0%。青春期后，这种风险随着年龄的增长而增加，估计约为 15%（范围为 0-22%）。提倡在青春期后进行预防性性腺切除术，此时女性化部分由睾丸雌激素完成，而睾丸雌激素部分来自雄激素向雌激素的转化。将性腺切除术推迟到青春期后期还可以让护理人员直接从患者那里获得知情同意。

特别注意事项
在评估 HPO 轴仍不成熟的儿童时，需要进行 hCG 刺激试验以正确评估 Leydig 细胞睾酮分泌。性腺切除术后，这些患者将需要长期的雌激素补充治疗，直至自然绝经年龄（约 50-52 岁），以维持正常的乳房和骨骼发育、社会心理健康和性功能。因为这些患者没有子宫，所以不需要孕激素来补充雌激素治疗。这些患者将继续保留正常的女性第二性征并能获得正常的性功能，但可能需要阴道扩张治疗或阴道成形术，这取决于他们的阴道管是否足够。不孕症和性别认同问题会对这些患者产生严重的社会心理影响，强烈鼓励提供咨询或支持小组治疗，作为多学科方法的一部分。

讨论
CAIS（以前称为莫里斯综合征）是 46、XY DSD 最常见的可确定原因之一。它由导致外周雄激素抵抗的 AR 的罕见 X 连锁突变引起。这些患者出生表型为女性，具有正常的女性外生殖器。通常，这些患者在青春期出现原发性闭经，随后的检查将显示这些患者有盲端阴道袋，并且影像学上没有女性内部性器官。这些患者的睾丸可能位于腹部、腹股沟管或阴唇，而不是卵巢。在儿童或婴儿中，CAIS 可能表现为腹股沟疝或肿块，其中大约 1-2% 的腹股沟疝女婴被发现患有 46,XY 核型的隐睾症。在这个具体病例中，的患者在年幼时有双侧腹股沟疝修补术的既往手术史。这表明漏诊或延迟诊断，并强调了在出现双侧腹股沟疝的儿科女性患者中保持对 CAIS 的强烈临床怀疑的重要性，这需要进一步检查以排除隐睾症。

AIS 患者发生 GCT 的估计风险与雄激素抵抗程度呈负相关。 CAIS 患者的 AR 发生更严重的突变，这意味着功能完全丧失。如果没有雄激素刺激，精子发生就会受损，并且在出生后的第一年生殖细胞数量会迅速下降，理论上可以降低以后发生 GCT 的风险。这与 PAIS 患者形成对比，PAIS 患者仍保留一定程度的 AR 功能，因此更有可能具有存活的生殖细胞，这随后使他们在成年后患 GCT 的风险增加。从历史上看，曼努埃尔等人。据报道，在 25 岁以下的含 Y 型 DSD 患者中，GCT 累积风险为 3.6%，到 50 岁时增加到 33%。最近，迪恩斯等人。在他们的评论中发现，CAIS 患者在成年期发生性腺恶性肿瘤的风险增加了 15%（范围 0-22%）。库尔斯等人。发现青春期前 CAIS 患者发生 GCT 的估计风险要低得多，为 0.8-2%。

由于成年 CAIS 患者性腺恶性肿瘤的风险增加，目前的建议是在性成熟完成后进行性腺切除术，通常在 15-16 岁左右，因为青春期前发生肿瘤的风险被认为相对较低.由于睾丸产生生理性激素以及随后外周雄激素转化为雌激素，这种方法允许在青春期期间自发性乳房发育和更好的骨矿化。历史上，对 Y 染色体含有 DSD 的患者进行剖腹手术和双侧性腺切除术。随着时间的推移，由于具有放大倍率和通过微创方法容易进入盆腔的相关优势，腹腔镜手术被广泛用于 DSD 患者，这提供了更短的术后恢复和住院时间，并改善了美容。

腹腔镜性腺切除术是在患者通过气管插管全身麻醉的情况下进行的。视频监视器、吹气器和光源位于患者脚下。在这种情况下，使用开放式腹腔镜技术对腹部进行充气，在脐下侧切开半月形切口，并使用止血钳抬高筋膜。然后将 Veress 针放入腹部，并使用盐水滴落试验确认其正确位置。然后通过脐部插入 10 毫米阶梯套管针，并使用 CO2 获得气腹。然后将 0o 腹腔镜引入腹部。用于工作器械的另外两个 5 毫米套管针放置在左右两侧的脐水平。然后将患者置于特伦德伦伯卧位，这样可以更轻松地进行盆腔腹腔镜检查，以确定性腺的位置并检查盆腔器官。当性腺不明显时，识别和跟踪性腺血管可以帮助定位它们。

在腹腔镜检查中，患者的性腺位于双侧闭合内环上方。大体上，双侧睾丸可见囊肿。输精管穿过尿道，骨盆内没有任何苗勒管结构的证据。通过围绕性腺的后腹膜远离其他腹膜后结构解剖一个平面。确定输尿管和髂血管等腹膜后结构的位置和路线很重要，以避免医源性损伤。然后识别内部精索血管，因为它们横向于性腺，并在横切之前使用 Ligasure 装置在四个连续部分进行电灼以减少出血的可能性。然后将睾丸从腹膜中取出，输精管也以类似的方式进行电灼和分割。腹腔镜通过其中一个工作端口插入，以便可以通过中央 10 毫米脐带端口取出性腺。然后扭转腹部 CO2 气腹，使用 2-0 Vicryl 缝合线缝合脐筋膜。使用 5-0 Monocryl 封闭所有端口部位的皮肤并用 Dermabond 覆盖。

两个性腺均无并发症地被切除并送至病理学进行评估。从切开到闭合，腹腔镜性腺切除术的手术时间约为 80 分钟。估计失血量少于 5 mL。患者因社会因素入院观察过夜。她很好地耐受了手术，使用多模式疼痛管理可以很好地控制她的疼痛，并于第二天早上出院回家。她计划在两周内与她的妇科医生进行随访，以开始雌激素替代疗法。

值得注意的是，在腹腔镜检查下，能够看到追溯到尿道的双侧输精管。 Hannema 等人的 44 名 CAIS 患者的病例系列。发现 36% 有附睾或输精管存在。假设残留的旁分泌雄激素活性可能能够诱导 Wolffian 导管产物的发展，即使在完全形式的 AIS 患者中也是如此。

患者的手术病理证实她的两个性腺实际上都是萎缩的睾丸。有趣的是，两个睾丸都表现出 GCNIS 和显著的 Leydig 细胞增生（图 1-2）。肿瘤细胞用 OCT3/4 和 PLAP 染色（图 3-4）。如在该患者中所见，Leydig 细胞增生是 CAIS 患者的常见表现。有人提出，由于垂体前叶缺乏雄激素负反馈，高水平的 LH 是 Leydig 细胞数量增加的原因。 GCNIS 被认为是一种癌前肿瘤，其中高达 50% 会在 5 年内进展为 GCT。在 CAIS 患者中，GCNIS 进展为侵入性 GCT 的风险不太确定。 Kaprova-Pleskacova 等人提出的“缺乏雄激素理论”表明，由于雄激素反应不足，无法促进异常生殖细胞存活，因此 CAIS 患者比 PAIS 患者更不可能进展为 GCT。相反，Kaprova-Pleskacova 等人。还表明，与 Hannema 等人提到的可能导致沃尔夫管发育的相同旁分泌雄激素活性也可以促进 GCNIS 发展为侵入性 GCT。本例患者输精管的存在和 GCNIS 的组织学证据表明存在潜在的残余旁分泌雄激素反应。因此，认为该病例有助于支持 CAIS 患者预防性性腺切除术的潜在益处的论点。

患者的手术病理对于双侧睾丸旁平滑肌瘤（图 5）也很重要，这是一种非常罕见的发生在泌尿生殖道内的平滑肌肿瘤。它们的位置可能在睾丸内或睾丸旁，据信来源于间质的平滑肌细胞、白膜血管的肌肉层、曲细精管以及睾丸旁结构，如精索，附睾、残留物和阴道被膜。平滑肌瘤很少见于 AIS 患者。事实上，文献中只有四个病例报告描述了 AIS 患者在性腺切除术后活检中存在平滑肌瘤。据所知，这是第一个记录在案的 CAIS 患者双侧睾丸旁平滑肌瘤与 GCNIS 并发的病例。

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