颚骨坏死

颚骨坏死（ONJ）是一种严重的骨病（骨坏死），会影响颌骨（上颌骨和下颌骨）。 在过去的160年中，已经描述了各种形式的ONJ，并且在文献中提出了许多原因。

自2003年以来，某些癌症治疗方案所需的与双膦酸盐治疗有关的颚骨坏死已被确定为病理实体（与双膦酸盐有关的颚骨坏死）。[1] 患者为预防或治疗骨质疏松症而服用较低剂量的双膦酸盐可能产生的风险尚不确定。[2]

已经探索了治疗方案； 但是，严重的ONJ病例仍需要手术切除患骨。[3] 需要彻底的病史和先前存在的系统性问题以及可能的牙齿感染部位的评估，以帮助预防这种情况，特别是如果考虑使用双膦酸盐治疗[2]。


一名患有慢性静脉功能不全的患者的左上颚颚骨坏死

内容
1 体征和症状
2 原因
2.1 有毒物质
2.2 双膦酸盐
3 病理生理学
3.1 组织病理学改变
3.2 持续性缺血对骨细胞的影响
4 诊断
4.1 分类
5 治疗
6 历史
7 参考

体征和症状
ONJ的明确症状是下颌或上颌骨通过无法治愈的牙龈病变暴露。[4] 疼痛或周围软组织发炎，继发感染或引流可能会或可能不会出现。 在侵入性牙科手术（例如拔除）之后，病变的发展最为频繁，并且众所周知，病变是自发发生的。 数周或数月可能没有任何症状，直到出现裸露的骨病变为止。[5] 下颌骨病变比上颌骨更常见。

疼痛和神经病[6]
红斑和化脓
口臭
放射后上颌骨坏死是在下颌（下颌）而不是上颌（上颌）中发现的更多，这是因为下颌中有更多的血管。[7]

其症状与MRONJ的症状非常相似。患者非常痛苦，该区域可能会肿胀，可能会看到骨头并且可能发生骨折。患者也可能口干，难以保持口腔清洁。骨坏死的患者也可能易受细菌和真菌感染。

形成骨组织的成骨细胞由于辐射而被破坏，这意味着破骨细胞的活性增加。

由于骨头没有血液供应，因此无法用抗生素治疗这种情况，从而使抗生素难以达到潜在的感染。

这种情况使进食和饮水变得非常困难，而手术管理中去除坏死骨可改善血液循环并减少微生物。

原因
有毒物质
其他因素（例如毒物）可能会对骨细胞产生不利影响。慢性或急性感染均可通过诱导血小板活化和聚集来影响血流，从而导致局部过度凝集（高凝）状态，从而可能导致血栓形成，而凝块是骨骼梗死和缺血的已知原因。外源性雌激素，也称为荷尔蒙破坏剂，与血栓形成（血栓形成）和骨愈合受损的趋势增加有关。[8]

铅和镉等重金属与骨质疏松症有关。镉和铅促进纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）的合成，纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）是纤维蛋白溶解的主要抑制剂（机体分解血块的机制），被证明是纤维蛋白溶解不足的原因。[9]持续的血凝块可导致骨髓充血（血流过多），骨组织血流受损和局部缺血，从而导致缺氧（缺氧），骨细胞损伤并最终导致细胞死亡（细胞凋亡）。一个重要的事实是，二十世纪人类骨骼中镉的平均浓度已增加到工业化前水平的约10倍。[10]

双膦酸盐
主条目：与双膦酸盐有关的颚骨坏死
2002年，口腔外科医师自发向FDA报告了前三例双膦酸盐相关的颌骨坏死病例，其毒性被描述为化疗的潜在晚期毒性。[11]在2003年和2004年，三名口腔外科医师在加利福尼亚，佛罗里达和纽约的转诊实践中独立地向FDA报告了104名患有双膦酸盐相关性颌骨坏死的癌症患者的信息。[12] [13] [14]这些病例系列以同行评审的形式发表-两项发表在《口腔颌面外科杂志》上，另一篇发表在《临床肿瘤学》杂志上。随后，许多人患有这种ADR的情况已报告给制造商和FDA。到2006年12月，已经向FDA报告了3607例具有这种ADR的患者，并且已经向静脉注射双膦酸盐的制造商报告了2227例。


从1988年到2007年，报告的颚骨坏死病例上升
国际骨髓瘤基金会基于网络的调查包括1203名受访者，904例骨髓瘤患者和299例乳腺癌患者，估计在36个月后，唑来膦酸盐治疗的211名患者中有10％被诊断为颚骨坏死，帕米膦酸盐治疗的413名患者中有4％被诊断为颌骨坏死。[15]在德国进行的一项基于人群的研究确定了300多例下颌骨坏死的病例，其中97％的癌症患者（大剂量静脉注射双膦酸盐治疗）发生，而780,000例骨质疏松患者的3例发生率为0.00038％。大剂量静脉注射和口服双膦酸盐治疗的事件发生时间为23-39个月和42-46个月。[16] Mavrokokki等人进行的一项基于人群的前瞻性研究估计，静脉注射双膦酸盐的颚骨坏死发生率为1.15％，口服双膦酸盐的发生率为0.04％。大多数病例（73％）是通过拔除而沉淀的。相比之下，制造商赞助的安全研究表明，双膦酸盐相关的颚骨坏死发生率要低得多。

尽管大多数ONJ病例都发生在接受高剂量静脉注射双膦酸盐治疗的癌症患者中，但据报道口服双膦酸盐使用者使用骨质疏松症或Pagets病的病例接近800例。就严重程度而言，口服双膦酸盐类药物使用者中大多数ONJ病例处于1-2期，并倾向于通过保守措施（如口服洗必泰冲洗）来解决。

由于双膦酸盐类药物在骨组织中的长期埋入，即使停止服药数年，BRONJ的风险仍然很高。[17] [18]

已经表明这种治疗形式可防止由于骨转换减少而导致的骨矿物质密度（BMD）的损失。但是，骨骼健康不仅限于BMD。还有许多其他因素需要考虑。

在健康的骨组织中，骨吸收与骨并置之间存在稳态。患病或受损的骨骼通过破骨细胞介导的过程吸收，而成骨细胞形成新的骨骼来替代它，从而保持健康的骨骼密度。此过程通常称为重塑。

但是，骨质疏松症基本上是由于缺乏反应性充血导致的新骨形成与骨吸收相结合的结果，与各种原因和促成因素有关，而双膦酸盐根本无法解决这些因素。

2011年，提出了既减少骨转换又结合了先前理论的传染因素的提议。它引用了受影响的巨噬细胞功能受损是ONJ发展的主要因素。[19]

在对直到2006年与双膦酸盐相关的ONJ病例进行的系统回顾中，得出的结论是，下颌骨比上颌骨受到更普遍的影响（比率为2：1），并且60％的病例在进行牙科手术之前。根据Woo，Hellstein和Kalmar的说法，骨转换的过度抑制可能是这种形式ONJ发生的主要机制，尽管可能有共病因素（如本文其他地方所述）。建议在这些患者中开始双膦酸盐治疗之前，应消除所有可能的颌骨感染部位，以减少后续牙槽骨手术的必要性。口服双膦酸盐类药物（如阿仑膦酸钠（福沙美沙星））患骨质疏松症的骨坏死风险程度尚不确定，需要仔细监测。[20]服用地塞米松和其他糖皮质激素的患者患病风险增加。[21]

基质金属蛋白酶2可能是双膦酸盐相关的颚骨坏死的候选基因，因为它是唯一已知与骨骼异常和心房颤动有关的基因，而这两者都是双膦酸盐的副作用。[22]

病理生理学
组织病理学改变
ONJ患者的骨骼坏死或骨髓缓慢绞窄或营养不良。慢性血液流动不良的骨头会发展成纤维骨髓，因为纤维可以更容易地生活在营养缺乏的地区，油腻，死掉的脂肪骨髓（湿腐烂），非常干燥，有时是革质的骨髓（干腐烂）或完全空心的骨髓空间（骨质渗透），也是ONJ的典型特征。血流损害发生在骨梗塞后，在松质骨组织的较小血管内形成血块。

在局部缺血的情况下，口服松质骨的骨髓和小梁的许多病理变化已被记录。在显微镜下观察到“表观脂肪变性和/或坏死，通常合并有来自破坏的脂肪细胞的脂肪堆积（油囊肿）和骨髓纤维化（网状脂肪变性）”。即使“大多数骨小梁乍看起来都是可行的，成熟的或其他正常的，也存在这些变化。但是仔细检查可以发现骨细胞的局灶性丧失和可变的微裂纹（沿自然分裂平面分裂）。显微特征与缺血性相似或长骨无菌性骨坏死，皮质类固醇诱发的骨坏死和沉箱（深海潜水员）疾病的骨髓炎”。[23]

在股骨头的松质部分中，发现具有完好无损的骨细胞的骨小梁并不少见，这些骨细胞似乎是“活着的”，但不再合成胶原。这似乎与肺泡松质骨中的发现一致。[24]

骨坏死可影响任何骨骼，但最常涉及臀部，膝盖和下巴。疼痛通常可能很严重，特别是如果涉及牙齿和/或三叉神经的分支，但至少在早期阶段，许多患者不会感到疼痛。当声称严重的面部疼痛是由骨坏死引起的时，有时会使用术语NICO来诱导神经痛引起的空化性骨坏死，但这是有争议的，并且尚未完全理解。[25]

ONJ，即使是轻度或轻度的形式，都会创造一个有利于细菌生长的骨髓环境。由于许多人的牙齿和牙龈感染程度较轻，这可能是导致骨髓血流问题恶化的主要机制之一。任何局部感染/发炎都会导致所涉区域的压力增加和凝血。没有其他骨骼具有这种机制作为骨坏死的主要危险因素。从ONJ病变中培养出了各种各样的细菌。通常，它们是与牙周炎或牙齿失活中发现的微生物相同的微生物。然而，根据活检组织的特殊染色，很少发现大量细菌元素。因此，尽管ONJ并非主要感染，但许多病例的继发性细菌感染水平很低，并且慢性非化脓性骨髓炎可能与ONJ相关。受累骨中的真菌感染似乎不是问题，但尚未研究病毒感染。一些病毒，例如天花病毒（在野外不再存在）可以产生骨坏死。

持续性缺血对骨细胞的影响
皮质骨被周围的软组织很好地血管化，因此不易受到缺血性损伤。松质骨的网状结构和充满骨髓组织的空间更容易受到骨梗塞的损害，从而导致缺氧（医学）和细胞过早凋亡。[14] [15] [26] [27]据估计，松质骨的骨细胞平均寿命为15年[28]，皮质骨的平均寿命为25年[29]。人破骨细胞的平均寿命约为2至6周，成骨细胞的平均寿命约为3个月。[30]在健康的骨骼中，这些细胞不断被骨髓间充质干细胞（MSC）分化所替代。[31]然而，在非创伤性股骨头坏死和酒精引起的股骨头坏死中，间充质干细胞向骨细胞的分化能力均已降低[32] [33]，成骨细胞功能的改变在ON中起一定作用。股骨头的。[34]如果将这些结果外推至ONJ，则骨髓间充质干细胞（MSC）分化潜能的改变与成骨细胞活性的改变以及现有骨细胞的过早死亡将解释在缺血损伤的松质骨组织中进行修复失败的尝试。 ONJ。

细胞过早死亡的速度取决于细胞类型以及缺氧的程度和持续时间。骨髓中的造血细胞对缺氧敏感，是减少或去除血液供应后第一个死亡的细胞。在缺氧条件下，它们通常会在12小时内死亡。实验证据表明，由骨细胞，破骨细胞和成骨细胞组成的骨细胞在12-48小时内死亡，而骨髓脂肪细胞在120小时内死亡。[16]骨骼的死亡不会改变其射线照相的不透明度，也不会改变其矿物质密度。坏死骨不吸收。因此，它显得相对不透明。

修复缺血性骨缺损的尝试通常分为两个阶段。首先，当死骨头紧靠活骨髓时，毛细血管和未分化的间充质细胞会长进死骨髓腔，而巨噬细胞会降解死细胞和脂肪碎片。第二，间充质细胞分化为成骨细胞或成纤维细胞。在有利的条件下，死去的海绵小梁表面会形成新的骨层。如果充分增厚，这些层可能会降低骨骼的辐射密度。因此，先前的骨坏死的影像学证据可能是修复引起的斑状硬化。在不利的条件下，可以从组织学上观察到在缺血条件下反复修复的尝试，其特征是沿水泥线广泛分层或微裂纹以及形成过多的水泥线。[35]由于持续和反复的缺血事件而导致的修复机制的最终失败表现为在功能负荷下死骨中发生的小梁骨折。后来出现裂缝和裂痕，导致所涉区域的结构坍塌（骨蚀）。[16]

颚骨坏死是根据严重程度，病变数量和病变大小进行分类的。严重程度更高的骨坏死被赋予更高的等级，无症状的ONJ被指定为1级，严重的ONJ被指定为4级。

治疗
治疗应针对所涉及的原因和疾病过程的严重程度进行调整。对于口服骨质疏松症，重点应放在通过健康的肠胃功能，良好的肝脏代谢有毒物质（例如外源雌激素，内源乙醛和重金属），饮食均衡，健康的生活方式，相关因素评估等方面，以良好的营养吸收和代谢废物的清除。潜在的凝血病，以及牙周疾病和其他口腔和牙齿感染的治疗。

对于与双膦酸盐无关的晚期口腔缺血性骨质疏松症和/或ONJ，临床证据表明，通常通过刮除和脱皮术，通过手术切除受损的骨髓，可以消除74％的下颌患者的问题（和疼痛）参与。[3]可能需要重复手术，通常比第一次手术要小。几乎三分之一的颌骨患者将需要在颌骨的一个或多个其他部位进行手术，因为这种疾病经常会出现多个病变，即同一或相似骨骼中的多个部位，并且它们之间的骨髓正常。在髋部，随着时间的流逝，至少有一半的患者会在对侧髋部感染该疾病。这种模式也发生在下颚。最近，已经发现一些骨坏死患者仅对抗凝疗法有反应。诊断越早，预后越好。正在进行其他非手术治疗方法的研究，这些方法可以单独使用或与手术结合进一步改善预后并降低ONJ的发病率。在对慢性缺血性骨疾病（如口腔骨质疏松症和ONJ）进行进一步研究时，有必要更加重视最小化或纠正已知原因。

在双膦酸盐相关性ONJ患者中，对手术治疗的反应通常较差。[36]保守性清创坏死性骨，控制疼痛，控制感染，使用抗菌口腔冲洗液和停用双膦酸盐优于积极的外科手术措施，以治疗这种形式的ONJ。[37]尽管尚未建立有效的治疗双膦酸盐相关性骨损伤的方法，[38]并且直到更好地了解这种形式的ONJ才有可能发生这种情况，但已有临床报告表明完全戒断6个月或更长时间后会有所改善双膦酸盐疗法的研究。[39]

历史
ONJ并非新疾病：大约1850种形式的“化学性骨髓炎”是由环境污染物（例如，早期（非安全性）比赛中使用的铅和白磷（磷状颚骨）以及流行的含汞药物）引起的，砷或铋在文献中已有报道。[40] [41] [42] [43] [44] [45] [46]这种疾病显然不常发生在具有良好牙龈健康的个体中，并且通常首先针对下颌骨。[41]它与局部或广泛的深部疼痛或疼痛相关，通常是多个颌骨部位。牙齿经常看起来健康，没有化脓。即便如此，牙医还是经常在疼痛区域拔出一颗又一颗牙齿，这通常是暂时缓解的，但通常没有实际效果。[42]

如今，越来越多的科学证据表明，松质骨和骨髓中的这种疾病过程是由一系列局部和全身因素介导的骨梗塞引起的。骨梗塞以及对松质骨较深部分的损害是一个隐蔽的过程。它在临床上当然是不可见的，并且常规的成像技术（如X射线照片）对于这种损害是无效的。 “射线照相的一个重要且通常不完全理解的原理是常规X射线检查无法检测到的骨破坏量；许多研究者已经证明了这一点。由于放射线不透，无法通过射线照相术检测出局限于骨松质部分的破坏仅在骨皮质内部或外部受到侵蚀或破坏时才会出现。” [47]实际上，没有影像学发现对骨梗死/坏死有特异性。多种病理可能会模仿骨骼梗塞，包括应力性骨折，感染，炎症以及新陈代谢和肿瘤形成过程。这些限制适用于所有成像方式，包括普通射线照相，放射性核素研究，CT扫描和磁共振成像（MRI）。基于定量超声（QUS）的结合透射的肺泡超声，结合全景牙科X线摄影（正射影像），有助于评估颌骨密度的变化。[48] [49]当从业人员对疾病的过程有了最新的了解，并且良好的记忆检查与详细的临床发现和事件的过程相结合时，在大多数患者中，借助各种影像学方法可以进行早期诊断。

在现代牙科行业中，直到最近才发现与双膦酸盐有关的严重病例才引起大多数牙医的注意。目前，重点主要放在与双膦酸盐有关的病例上，有时通俗地称为“磷颚”，一种类似的较早的职业病。[50] [51]但是，二膦酸盐类药物（例如默克公司和诺华公司）的制药商表示，使用此类药物的患者中的ONJ可能与既往疾病，凝血病，贫血，感染，使用皮质类固醇，酗酒和其他疾病有关已知在没有双膦酸盐治疗的情况下与ONJ相关。暗示是双膦酸盐可能不是ONJ的起因，并且涉及其他先前存在或并发的全身性和/或局部性牙科因素。[52] [53]

由于已经在许多未服用双膦酸盐的患者中诊断出ONJ，因此可以合理地认为双膦酸盐不是ONJ的唯一因素。尽管骨转换的过度抑制似乎在加重疾病进程中起着重要作用，但其他因素也可以而且确实引发了负责ONJ的病理生理机制。在ONJ的非双膦酸盐病例中，疾病过程涉及的主要是骨的松质部分及其骨髓含量。第一阶段是由骨梗塞引发的骨髓水肿，其本身受到多种原因的调节，由于缺氧和缺血性骨质疏松症的特征性矿物质骨密度的逐渐丧失而导致骨髓纤维化。进一步的恶化可能由导致缺氧和骨质疏松松质骨内局部骨坏死的其他骨梗塞引起。继发性事件，例如牙齿感染，使用诸如肾上腺素之类的血管封闭约肌注射局部麻醉剂和创伤可能会进一步增加疾病的并发症，慢性非脓性骨感染性骨髓炎也可能与ONJ相关[54]。 55] [56]

但是，在接受双膦酸盐治疗的患者中，皮骨也经常受累。坏死性骨组织通过口腔软组织自发暴露或常规牙科手术后非愈合性骨暴露（这种形式的ONJ的特征）可能是疾病过程的晚期诊断的结果，该过程已被破骨细胞过度抑制所掩盖活动，使已有的病因进一步加重骨质损害。

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