Hajdu–Cheney综合征

Hajdu–Cheney综合征，也称为伴有骨质疏松症和颅骨和下颌骨变化，关节骨性发育不良和Cheney综合征[1]，是一种极为罕见的常染色体显性遗传性先天性疾病[2] [3]，其特征为重度和重度 过度的骨吸收导致骨质疏松症和其他各种可能的症状。 2011年发现的NOTCH2基因突变导致HCS。 自从1948年发现该综合征以来，HCS极为罕见，全世界仅报道了70例。


哈吉·切尼

内容
1 体征和症状
2 遗传学
3 发病机理
4 诊断
4.1 类型
5 治疗
6 命名
7 参考

体征和症状
Hajdu–Cheney综合征会导致一个人的结缔组织出现许多问题。患有Hajdu–Cheney综合征的人的一些一般特征包括骨骼柔韧性和畸形，身材矮小，语言和运动技能延迟获得，小头颅头骨，蠕虫骨，小上颌骨，发育不良的额窦，基底印象，关节松弛，球根状手指提示和严重的骨质疏松症。当颅骨缝线之间出现多余的骨头时，就会发生蠕骨。通常不会看到患有Hajdu–Cheney综合征的胎儿在产科超声检查中松开手。他们的耳朵也可能低落，而且眼睛可能比通常称为“超精症”的孩子远。儿童头部的形状和大小可能有些畸形（斜头畸形）。早期牙齿脱落和骨骼畸形，例如蛇形胫骨和腓骨，在受影响的人群中也很常见。

遗传学


Hajdu–Cheney综合征具有常染色体显性遗传方式。
Hajdu–Cheney综合征是一种单基因疾病。该疾病是由一对基因遗传和控制的。常染色体上突变基因的单拷贝导致HCS。 HCS是一种常染色体显性遗传疾病，只需要一个有缺陷基因的父母就可以将该疾病传给后代。

已显示，NOTCH2的最后一个编码外显子内的突变消除了PEST结构域，并逃脱了无意义的介导的mRNA衰变，这是造成Hajdu–Cheney综合征的主要原因。[4] [5] [6] NOTCH2基因在骨骼生成中起非常重要的作用。似乎导致HCS的NOTCH2突变发生在该基因的最后一个编码外显子中（外显子34）。这些突变去除了PEST结构域，其介导了蛋白质的蛋白质组破坏。这些PEST结构域由于氨基酸序列中的提前终止密码子而被去除。观察到所有HCS等位基因在PEST序列完全转移之前均具有过早的蛋白质破坏作用。结果是具有部分完成的PEST序列的成熟的NOTCH2基因。在某些情况下，根本看不到PEST序列。这不会导致蛋白质的蛋白质组破坏。

NOTCH2基因在所有胚胎组织中普遍表达。在小鼠中研究HCS时，NOTCH2的纯合缺失导致死亡。这一观察很重要，因为它解释了HCS表型是如何不仅仅局限于身体的一个系统。还显示出NOTCH2调节RANK-L破骨细胞生成，这是功能性破骨细胞的产生。破骨细胞是破坏骨骼的成分。这就是为什么由于RANK-L过度活化而在HCS患者中观察到骨质流失的原因。

发病
认为引起HCS的机制是成骨细胞和类骨质功能异常。这些是骨骼发育的主要组成部分，每个骨骼的功能低下都会导致表征HCS的骨骼脆弱。

诊断
查明导致HCS的NOTCH2突变的主要方法之一是通过全基因组测序。然后通过溶液内杂交捕获外显子组。基因组的外显子组部分由外显子组成。杂交之后进行平行测序，从而产生约3.5 Gb的序列数据。然后分析这些序列数据。通过HCS患者的序列分析和症状表现，这被证明是最确定的诊断方法。

种类
实验室测试揭示了HCS的多个突变。两种遗传变异会导致散发的HCS症状，分别是HCS-02和HCS-03。这些突变产生的症状反复出现，但从头出现。 HCS-03被确定为通过患病家庭成员传播的变体，并在个体的整个生命周期中均表现出症状。 HCS的所有变体都会导致PEST序列的过早终止，从而损害NOTCH2的正常功能。 NOTCH具有四个不同的受体，它们对相似的配体具有亲和力。它们被分类为单程跨膜受体。

治疗
自2002年左右以来，已经为一些患有这种疾病的患者提供了双膦酸盐（一种骨质疏松药物）药物治疗，以治疗与骨吸收有关的骨骼吸收问题，而骨骼吸收和骨骼畸形是该疾病的特征。品牌名称包括默克制药（Merck Pharmaceuticals）生产的Actonel（艾司膦酸盐/艾伦膦酸盐）。其他药物包括诺华公司生产的帕米膦酸和礼来公司生产的瑞尼酸锶。但是，对于更进展的病例，必须进行手术和植骨。

命名
它以在英国工作的匈牙利－英国放射科医生Nicholas Hajdu（1908–1987）和美国放射科医生William D. Cheney，MD（1899–1985）的名字命名。

参考
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) 102500
Crifasi, P. A.; Patterson, M. C.; Bonde, D.; Michels, V. V. (Jun 1997). "Severe Hajdu-Cheney syndrome with upper airway obstruction". American Journal of Medical Genetics. 70 (3): 261–266. doi:10.1002/(SICI)1096-8628(19970613)70:3<261::AID-AJMG9>3.0.CO;2-Z. PMID 9188663.
Brennan AM, Pauli RM (May 2001). "Hajdu--Cheney syndrome: evolution of phenotype and clinical problems". Am. J. Med. Genet. 100 (4): 292–310. doi:10.1002/1096-8628(20010515)100:4<292::AID-AJMG1308>3.0.CO;2-4. PMID 11343321.
A Simpson, Michael; Irving, Melita D; Asilmaz, Esra; Gray, Mary J; Dafou, Dimitra; Elmslie, Frances V; Mansour, Sahar; Holder, Sue E; Brain, Caroline E (2011). "Mutations in NOTCH2 cause Hajdu-Cheney syndrome, a disorder of severe and progressive bone loss". Nature Genetics. 43 (4): 303–305. doi:10.1038/ng.779. PMID 21378985.
Isidor, Bertrand; Pierre Lindenbaum (2011). "Truncating mutations in the last exon of NOTCH2 cause a rare skeletal disorder with osteoporosis". Nature Genetics. 43 (4): 306–308. doi:10.1038/ng.778. PMID 21378989.
Majewski, J; Schwartzentruber, Jeremy A.; Caqueret, Aurore; Patry, Lysanne; Marcadier, Janet; Fryns, Jean-Pierre; Boycott, Kym M.; Ste-Marie, Louis-Georges; McKiernan, Fergus E. (2011). "Mutations in NOTCH2 in families with Hajdu-Cheney syndrome". Hum Mutat. 32 (10): 1114–7. doi:10.1002/humu.21546. PMID 21681853.