卵巢功能早衰

卵巢早衰（POF）是40岁之前卵巢功能的丧失。[2] 用于诊断的三联征通常是闭经，促性腺激素过多和雌激素过多。 如果它具有遗传原因，则可以称为性腺发育不全。[3]

1942年，富勒·奥尔布赖特（Fuller Albright）首次使用了“原发性卵巢功能不全”这一术语。[1] 约有5至10％的原发性卵巢功能不全的妇女在诊断后未经医疗干预而受孕。[4]



内容
1 体征和症状
1.1 情绪健康
2 原因
2.1 DNA修复缺陷
3 诊断
4 治疗
4.1 生育力
4.2 激素替代
5 流行病学
6 历史
7 参考

体征和症状
平均来说，卵巢会为女性提供卵子，直到51岁，即自然绝经的平均年龄。[5]

POF与自然绝经不同，因为卵巢功能障碍，卵子丢失或年轻时摘除卵巢不是正常的生理现象。

不孕症是这种情况的结果，也是由此引起的讨论最多的问题，但是该问题还对健康产生了其他影响，并且正在进行研究。例如，由于雌激素不足，骨质疏松症（骨密度降低）几乎影响了所有患有POF的女性。心脏病，桥本甲状腺炎形式的甲状腺功能减退症，艾迪生氏病和其他自身免疫性疾病的风险也会增加。

从激素上来说，POF的定义是异常低水平的雌激素和高水平的FSH，这表明卵巢不再通过产生雌激素和发育可育卵来响应循环中的FSH。卵巢可能会萎缩。

发病年龄可早至11岁[6]，甚至从出生就可以存在，但差异很大。如果女孩从未开始月经，则称为原发性卵巢衰竭。选择40岁作为POF诊断的临界点。这个年龄是任意选择的，因为所有女性的卵巢功能都会随着时间下降。但是，需要选择一个年龄来区分通常的更年期和异常的更年期状态。卵巢早衰具有使其与正常更年期区别开的成分。

到40岁时，大约有百分之一的女性患有POF。[7]患有POF的女性通常会遇到更年期的症状，其症状要比老年更年期的女性更严重。

情绪健康
女性在被诊断为原发性卵巢功能不全后的两个小时内最常用来形容她们的感觉的是“毁灭，震惊，混乱”。[8]这些是描述情绪创伤的词语。 [1]患者将面临诊断的严重震惊，不育症的相关耻辱感，因梦的死亡而感到悲伤，因生活计划的破坏而感到焦虑和沮丧，困惑围绕病因，雌激素缺乏症的症状，担心相关的潜在医学后遗症（例如降低的骨密度和心血管风险）以及所有这些因素造成的不确定的未来，需要基于证据的中西医结合治疗方案原发性卵巢功能不全的女性。[9]目前社区中尚不存在这样的计划，但已经形成了一个实践社区来解决这一不足。[9]原发性女性卵巢功能不全的人得到的社会支持比控制妇女低，因此，建立一个值得信赖的实践社区有望改善她们的健康。[10] [11] [12] [13]重要的是要使妇女与原发性卵巢癌联系起来缺乏适当的合作医疗团队，因为该病显然与不育的耻辱有关的自杀有关。[12]已知患有不育症的妇女自杀率会增加。[14]

原因
POF的病因通常是特发性的。 POF的某些病例归因于自身免疫性疾病，其他则归因于遗传性疾病，例如特纳氏综合症和脆性X综合征。一项印度研究表明，POF的发生率与抑制素α基因的某些变异之间存在很强的相关性。[15]在许多情况下，无法确定原因。癌症的化学疗法和放射疗法有时会导致卵巢衰竭。在自然绝经中，卵巢通常会继续产生低水平的激素，但是在化学疗法或辐射诱导的POF中，卵巢通常会停止所有功能，并且激素水平类似于已去除卵巢的女性。子宫切除术的妇女更年期比平均早了，可能是由于流向卵巢的血液减少。家族史和卵巢较早或其他盆腔手术也可能是POF的危险因素。

卵巢早衰有两种基本类型。情况1）的滤泡很少甚至没有，而情况2）的滤泡数量很多。在第一种情况下，原因包括遗传性疾病，自身免疫损害，化学疗法，盆腔区域放射，手术，子宫内膜异位和感染。在大多数情况下，原因是未知的。在第二种情况下，一个常见的原因是自身免疫性卵巢疾病，它损害成熟的滤泡，但使原始滤泡完整。[16]同样，在某些女性中，FSH可能与FSH受体位点结合，但没有活性。通过用乙炔雌二醇（EE）或GnRH-a降低内源性FSH水平，受体位点是游离的，外源重组FSH的治疗可激活受体，并可以正常滤泡生长和排卵。[17] [18] （由于血清抗苗勒林素（AMH）水平与残留的原始滤泡数目相关，一些研究人员认为，通过测量血清AMH水平可以区分上述两种表型。[19]）

遗传病
自身免疫性疾病
生殖道结核
抽烟
放射和/或化疗
子宫切除术后卵巢衰竭
长时间的GnRH（促性腺激素释放激素）治疗
酶缺陷
耐腐蚀
诱导不孕的多次排卵
遗传关联包括：
类型          OMIM        基因                轨迹
POF1        311360        FMR1        Xq26-q28
POF2A        300511        DIAPH2        Xq13.3-q21.1
POF2B        300604        POF1B        Xq13.3-q21.1
POF3        608996        FOXL2        3q23
POF4        300510        BMP15        Xp11.2
POF5        611548        NOBOX        7q35
POF6        612310        FIGLA        2p12
POF7        612964        NR5A1        9q33

FOXL2中的突变会导致支气管上睑下垂倒Epi上皮综合症（BPES）。卵巢早衰是该综合征的BPES I型变体的一部分，但不是BPES II型变体的一部分。[20]

DNA修复缺陷
BRCA1蛋白在通过同源重组的DNA双链断裂修复中起着至关重要的作用。具有生殖系BRCA1突变的女性往往更年期提前，这一点已在更年轻的时候出现了最终的月经来证明。[21] BRCA1突变与隐匿性原发性卵巢功能不全有关。[22]由于BRCA1缺陷而导致的DNA双链断裂修复功能受损，会导致小鼠和人类卵巢早衰[23]。

除了BRCA1，MCM8-MCM9蛋白复合物在DNA双链断裂的重组修复中也起着关键作用。[24]在人类中，MCM8突变可引起卵巢早衰以及染色体不稳定。[25] MCM9和MCM8突变也与卵巢衰竭和染色体不稳定有关。[26] [27] MCM8-MCM9复合物可能是减数分裂I的粗线期阶段出现的DNA双链断裂的同源重组修复所必需的。在MCM8或MCM9突变纯合子的女性中，无法恢复断裂显然导致卵母细胞死亡和小。或缺少卵巢。[25] [26]

诊断
单独的血清滤泡刺激素（FSH）测量可用于诊断疾病。间隔一个月进行两次FSH测量是一种常见的做法。由于卵巢功能障碍和相应的低雌激素水平，垂体前叶分泌高水平的FSH和LH。 POF患者的典型FSH超过40 mlU / ml（绝经后范围）。

治疗
生育能力
患有POF的女性中有5％至10％可能怀孕。目前，尚未正式发现任何能有效提高POF妇女生育能力的生育力治疗方法，使用供体卵体外受精（IVF）和收养是将POF妇女实现育儿的一种普遍方法。一些患有POF的妇女选择不生育孩子。 （有关近期随机临床试验和治疗方法的摘要，请参见卵巢储备受损）。

目前，纽约生育力研究人员正在研究在患有POF的女性中使用一种称为脱氢表雄酮（DHEA）的轻度激素来增加自然妊娠率。[28]关于DHEA的研究发表的公开结果表明，DHEA可能会增加POF女性的自然受孕，降低自然流产率并提高IVF成功率。[29]

此外，在过去五年中，希腊研究团队成功地使用脱氢表雄酮（DHEA）来治疗患有POF的女性，其中大多数患者因捐赠卵子或代孕而被转诊，但是脱氢表雄酮（DHEA）管理，有些通过IVF，IUI，IUTPI或自然受孕成功怀孕。 DHEA治疗后出生了许多婴儿。[30]

可以对处于卵巢早衰风险中的青春期前女孩进行卵巢组织冷冻保存，这种方法与儿童类似的手术方法一样可行且安全。[31]

2013年，日本的Kawamura和他在斯坦福大学的合作者发表了一篇论文，展示了一种通过分割卵巢，然后用Akt刺激物和自体移植体外治疗卵巢碎片来治疗POI患者不育症的新方法。他们成功地促进了滤泡的生长，回收了成熟的卵母细胞，并进行了体外受精。胚胎移植后，一个健康的婴儿已分娩。[32]这种IVA（体外激活）方法已成功应用于中国郑州大学的一个小组中，有两个案例。[33]截至2018年夏季，日本，中国，西班牙，波兰和丹麦的成功案例超过12个。

激素替代
大多数人都会出现雌激素缺乏症的症状，包括血管舒缩潮红和阴道干燥，这两种症状都对激素替代疗法有反应。补充雌激素有几种禁忌症，包括35岁以上的吸烟者，高血压不受控制，糖尿病不受控制或血栓栓塞事件的历史。

40岁以下的原发性卵巢功能不全的女性可通过生理置换激素受益。[1]大多数权威人士建议，这种激素替代应持续到50岁（绝经的正常年龄）。推荐的领先激素替代方案包括每天通过皮肤贴剂或阴道环施用雌二醇。这种方法通过避免口服雌激素治疗对肝脏的首过效应，从而降低了肺栓塞和深静脉血栓形成的风险。[1]为了避免子宫内膜癌的发展，服用雌二醇替代品的年轻女性还需要定期服用孕激素。大多数证据支持在每个日历月的第1至12天每天使用醋酸甲羟孕酮。[1]这将导致定期和可预测的月经周期。采取这种治疗方案的妇女保持月经日历很重要。如果下一次预期的月经来潮很晚，则必须进行妊娠检查。这是积极的，女人应该停止服用激素替代品。确诊为原发性卵巢功能不全的妇女中，约有5-10％在诊断后未经医学干预即怀孕。[1]

通常推荐使用透皮雌二醇贴剂，这有几个优点。每天服用药丸时，它可以通过稳定输注而不是推注来替代。它还避免了肝脏的首过效应。[34]

流行病学
据估计，POF影响了1％的女性人口。[35]

历史
富勒·奥尔布赖特等。 1942年首次报道了一种以更年期的促滤泡激素（FSH）水平，雌激素水平低闭经为特征的年轻女性综合征。 他们称该病为“原发性卵巢功能不全”，以区分该病与继发性卵巢功能不全，这是垂体无法分泌FSH。[36] 清初著作《傅青主女科》中的第28章描述了过早绝经的原因和适当的治疗方法。 截止”）。[37]

参考
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