神经遗传学

神经遗传学研究遗传学在神经系统发育和功能中的作用。 它认为神经特征是表型（即个体遗传组成的表现，无论是否可测量），并且主要是基于以下观察：个体的神经系统，甚至属于同一物种的神经系统可能 不一样 顾名思义，它从神经科学和遗传学的研究中汲取了很多方面，尤其着重于生物体携带的遗传密码如何影响其表达的特性。 此基因序列中的突变可能对个体的生活质量产生广泛的影响。 神经疾病，行为和人格都在神经遗传学的背景下进行研究。 神经遗传学领域出现于1900年代中期至后期，紧随现有技术的发展而迅速发展。 当前，神经遗传学是利用前沿技术进行许多研究的中心。


人核图

内容
1 历史
2 神经系统疾病
3 基因测序
4 研究方法
4.1 统计分析
4.2 重组DNA
4.3 动物研究
4.4 人体研究
5 行为神经遗传学
5.1 跨物种基因保守
5.2 侵略
6 发展
7 当前研究
8 参考

历史
神经遗传学领域的出现源于分子生物学，遗传学的发展以及对理解基因，行为，大脑以及神经系统疾病和疾病之间联系的渴望。 通过对西摩·本泽（Seymour Benzer）的研究，该领域开始扩展，有人认为这是神经遗传学之父。[1]


1974年，西摩·本泽（Seymour Benzer）在他位于加州理工学院的诊室里，身着果蝇大模型
他在果蝇中的开创性工作有助于阐明昼夜节律与基因之间的联系，从而进一步研究了其他行为特征。他还开始进行果蝇神经退行性疾病的研究，以试图发现抑制人类神经系统疾病的方法。他使用的许多技术和他得出的结论将推动该领域的发展。[2]

早期分析依靠诸如谱系的LOD（赔率对数）得分和其他观察方法（如受影响的同胞对）等过程来进行统计解释，这些过程着眼于表型和IBD（后裔身份）配置。迄今为止，许多早期研究的疾病包括阿尔茨海默氏病，亨廷顿氏病和肌萎缩性侧索硬化症（ALS）仍是当今许多研究的重点。[3]到1980年代后期，遗传学方面的新进展，例如重组DNA技术和反向遗传学，使得DNA多态性得以更广泛地用于测试DNA与基因缺陷之间的联系。此过程有时称为链接分析。[4] [5]到1990年代，不断发展的技术使基因分析变得更加可行和可用。在这十年中，鉴定与神经系统疾病有关的特定角色的基因有了明显的增长。已有进展，但不仅限于：脆性X综合征，阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，癫痫病和ALS。[6]

神经系统疾病
尽管已经准确指出了简单疾病和障碍的遗传基础，但更复杂的神经系统疾病背后的遗传学仍然是正在进行的研究的来源。全基因组关联研究（GWAS）等新发展为作者带来了巨大的新资源。有了这些新信息，就可以更容易地辨别出人群中的遗传变异性以及可能与疾病有关的疾病。[7]神经退行性疾病是神经系统疾病的更常见子集，例如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病。目前，尚无可行的疗法可逆转神经退行性疾病的发展。然而，神经遗传学正在成为一个可能引起因果联系的领域。连锁的发现可能会导致治疗药物，从而逆转大脑退化。[8]

基因测序
进一步研究神经遗传学的最引人注目的结果之一就是对与神经系统疾病相关联的基因位点的更多了解。下表是根据美国的患病率确定在某些神经系统疾病中起作用的特定基因位置的样本。[9] [10] [11] [12]

对数对数（LOD）是一种统计技术，用于估计性状之间基因连锁的可能性。 LOD通常与谱系（一个家庭的遗传组成图）结合使用，以便得出更准确的估计值。这项技术的主要优势在于它能够提供大小样本的可靠结果，这在实验室研究中具有显著优势。[13] [14]

数量性状基因座（QTL）作图是另一种统计方法，用于确定负责给定性状的一组基因的染色体位置。通过为重组自交系中的目标基因鉴定特定的遗传标记，可以通过复杂的统计分析确定这些基因之间的相互作用量以及它们与观察到的表型的关系。在神经遗传学实验室中，通过薄切片评估大脑的形态来观察模型生物的表型。[15] QTL映射也可以在人类中进行，尽管使用核磁共振成像（MRI）而非大脑切片来检查大脑形态。人类对QTL分析提出了更大的挑战，因为遗传种群不能像近交重组种群那样受到严格控制，这可能会导致统计错误。[16]

重组DNA
重组DNA是许多领域的重要研究方法，包括神经遗传学。 它用于改变生物体的基因组，通常使生物体过表达或表达不足，或表达其突变形式。 这些实验的结果可以提供有关该基因在生物体内的作用及其对生存和适应性的重要性的信息。 然后借助选择标记具有抗性的有毒药物筛选宿主。 重组DNA的使用是反向遗传学的一个例子，研究人员在其中创建了突变基因型并分析了产生的表型。 在正向遗传学中，首先鉴定具有特定表型的生物，然后分析其基因型。[17] [18]

动物研究


果蝇


斑马鱼
模式生物是许多研究领域的重要工具，包括神经遗传学领域。通过研究具有简单神经系统和较小基因组的生物，科学家可以更好地了解其生物过程，并将其应用于更复杂的生物，例如人类。由于它们的低维护性和高定位的基因组，小鼠果蝇[19]和秀丽隐杆线虫[20]非常常见。斑马鱼[21]和草原田鼠[22]也变得更加普遍，尤其是在神经遗传学的社会和行为范围内。

除了研究遗传突变如何影响大脑的实际结构外，神经遗传学研究人员还研究了这些突变如何影响认知和行为。一种检查方法是有目的地改造具有某些特定基因突变的模型生物。然后，对这些动物进行经典的调节以执行某些类型的任务，例如拉动操纵杆以获取奖励。然后将他们的学习速度，所学行为的保留以及其他因素与健康生物的结果进行比较，以确定突变对这些较高过程的影响（如果有）。这项研究的结果可以帮助鉴定可能与涉及认知和学习缺陷的疾病有关的基因。[23]

人类研究
许多研究机构会寻找患有某些疾病或病症的志愿者参加研究。模拟生物虽然很重要，但不能完全模拟人体的复杂性，这使志愿者成为研究进展的关键部分。除了收集有关病史和症状程度的一些基本信息外，还从参与者那里采集样本，包括血液，脑脊液和/或肌肉组织。然后对这些组织样本进行基因测序，并将基因组添加到当前的数据库集合中。这些数据库的增长最终将使研究人员能够更好地了解这些疾病的遗传细微差别，并使治疗方法更加接近现实。该领域当前关注的领域广泛，涵盖了昼夜节律的维持，[24]神经变性疾病的进展，周期性疾病的持续存在以及线粒体衰变对代谢的影响。[25]

行为神经遗传学
主条目：行为遗传学
分子生物学技术的进步以及全物种的基因组计划使人们能够绘制出一个人的整个基因组图。遗传因素还是环境因素是造成个人性格的主要原因，长期以来一直是争论的话题。[26] [27]由于神经遗传学领域的进步，研究人员已开始解决这一问题，开始绘制基因图谱并将其与不同的人格特征相关联。[26]几乎没有证据表明单个基因的存在表明一个人将表现出一种行为方式胜过另一种行为方式。相反，拥有一个特定的基因可能会使另一个人倾向于表现出这种行为。越来越明显的是，除了其他神经调节因子（例如神经递质水平）外，大多数受遗传影响的行为还归因于许多基因中的许多变异。由于许多行为特征已在不同世代之间得以保存，因此研究人员能够利用诸如老鼠和大鼠等动物受试者，还利用果蝇，蠕虫和斑马鱼等动物，[19] [20]来确定特定的基因。与行为相关并试图将其与人类基因相匹配。[28]

跨物种基因保守
尽管种间差异确实是明显的，但从最基本的角度来看，它们具有许多生存所必需的相似行为特征。这些特征包括交配，攻击性，觅食，社交行为和睡眠方式。这种跨物种行为的保守性使生物学家推测这些特征可能具有相似的（即使不是相同的）遗传原因和途径。对大量生物的基因组进行的研究表明，许多生物具有同源基因，这意味着某些遗传物质在物种之间已经保存下来。如果这些生物具有共同的进化祖先，那么这可能意味着行为的各个方面可以从前几代继承下来，从而为行为的遗传原因（而非环境原因）提供了支持。[27]在同一物种的个体中，人格和行为特征的差异可以用这些基因及其相应蛋白质的不同表达水平来解释。[28]

侵略
也正在研究一个人的基因如何引起不同程度的侵略和侵略控制。


在大多数动物中都可以看到外向的攻击性
在整个动物界中，可以观察到样式，侵略性和侵略程度的变化，从而使科学家们相信，可能有遗传因素保存了这种特殊的行为特征。[29] 对于某些物种，不同程度的侵略确实表现出与更高水平的达尔文适应性直接相关。[30]

发展历程


神经管中的Shh和BMP梯度
关于基因的影响以及大脑和中枢神经系统的形成，已经进行了大量研究。以下Wiki链接可能会有所帮助：

神经发育
神经发生
大脑
神经管
有许多基因和蛋白质有助于中枢神经系统的形成和发展，其中许多可以在上述链接中找到。特别重要的是那些编码BMP，BMP抑制剂和SHH的化合物。当在早期发育中表达时，BMP负责从腹外胚层分化表皮细胞。 BMP的抑制剂，例如NOG和CHRD，可促进外胚层细胞分化为背侧的预期神经组织。如果这些基因中的任何一个调控不当，那么就不会发生正确的形成和分化。 BMP在神经管形成后发生的构图中也起着非常重要的作用。由于神经管细胞对BMP和Shh信号具有分级反应，因此这些通路竞争决定了神经前细胞的命运。 BMP促进前神经细胞背向分化为感觉神经元，Shh促进腹侧分化为运动神经元。还有许多其他有助于确定神经命运和适当发育的基因，包括RELN，SOX9，WNT，Notch和Delta编码基因，HOX以及各种钙粘蛋白编码基因，例如CDH1和CDH2。[31]

最近的一些研究表明，在整个生命周期的不同时期，大脑中基因表达的水平发生了巨大变化。例如，在产前发育期间，大脑中的mRNA量（基因表达的指标）异常高，出生后不久就下降到明显更低的水平。如此高的表达水平是生命周期中唯一的另一点，即生命中期至晚期（50-70岁）。虽然产前期表达的增加可以通过脑组织的快速生长和形成来解释，但晚年表达激增的原因仍然是正在进行的研究的主题。[32]

目前的研究
神经遗传学是一个迅速扩展和发展的领域。当前的研究领域在其重点上非常多样化。一个领域涉及分子过程和某些蛋白质的功能，通常与细胞信号传导和神经递质释放，细胞发育与修复或神经元可塑性结合在一起。行为和认知领域的研究不断扩大，以查明促成遗传因素。由于神经遗传学领域的不断扩大，人们对特定的神经系统疾病和表型有了更深入的了解，与基因突变直接相关。对于严重的疾病，如癫痫病，脑畸形或智力低下，已经有60％的时间发现了单个基因或病因。然而，智力障碍越温和，确定特定遗传原因的机会就越低。例如，自闭症仅在大约15％至20％的时间内与特定的突变基因相关联，而在遗传上，最轻度的弱智形式仅占不到5％的时间。神经遗传学的研究已经产生了一些有希望的结果，因为特定基因位点的突变与有害的表型及其导致的疾病有关。例如，DCX基因位置的移码突变或错义突变会导致神经元迁移缺陷，也称为小脑畸形。另一个例子是ROBO3基因，其中突变改变轴突长度，对神经元连接产生负面影响。 [33]伴有进行性脊柱侧凸的水平凝视麻痹（HGPPS）伴随突变。这些只是神经遗传学领域当前研究成果的几个例子。[34]

另见
Behavioral genetics
Cognitive genomics
Genes, Brain and Behavior
International Behavioural and Neural Genetics Society
Journal of Neurogenetics
Neurogenetics
参考
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