黑色素瘤

黑色素瘤也称为恶性黑色素瘤，是一种由称为黑色素细胞的含色素细胞发展而来的癌症。[1]黑色素瘤通常发生在皮肤中，但很少出现在嘴，肠或眼睛中。[1] [2]在女性中，它们最常见于腿部，而在男性中，它们最常见于背部。[2]有时它们会从痣中生长，并发生变化，例如大小增加，边缘不规则，颜色变化，发痒或皮肤破裂。[1]

黑色素瘤的主要原因是皮肤色素含量低的人暴露于紫外线（UV）。[2] [7]紫外线可以来自太阳，也可以来自其他来源，例如晒黑设备。[2]大约25％来自痣。[2]那些痣很多，有受感染的家庭成员的病史以及免疫功能差的人处于更大的危险中。[1]许多罕见的遗传缺陷，如干性色素干燥也增加了风险。[8]诊断是通过活检和分析任何有潜在癌变迹象的皮肤病变。[1]

使用防晒霜并避免紫外线会预防黑色素瘤。[2]通常通过手术切除治疗。[1]在那些癌症稍大的患者中，附近的淋巴结可以进行扩散检查。[1]如果没有发生蔓延，大多数人都会治愈。[1]对于黑色素瘤已扩散的患者，免疫疗法，生物疗法，放射疗法或化学疗法可提高生存率。[1] [9]经治疗，在美国，局部疾病患者的五年生存率为99％，淋巴结扩散时为65％，远处扩散者为25％。[4]它回来或散布的可能性取决于黑色素瘤的厚度，细胞分裂的速度以及上层皮肤是否破裂[2]。

黑色素瘤是最危险的皮肤癌类型。[2]在全球范围内，2012年，它新发生在232,000人中。[2] 2015年，有310万人患有活动性疾病，导致59,800人死亡。[5] [6]澳大利亚和新西兰是世界上黑色素瘤发病率最高的国家。[2]北欧和北美的比率也很高，而在亚洲，非洲和拉丁美洲的比率则较低。[2]黑色素瘤在男性中比女性更普遍。[8]自1960年代以来，黑色素瘤在白人最多的地区变得更加普遍。[2] [8]


黑色素瘤约2.5厘米（1英寸）x 1.5厘米（0.6英寸）

内容
1 体征和症状
2 原因
2.1 紫外线辐射
2.2 遗传学
3 病理生理学
3.1 基因突变
4 诊断
4.1 丑小鸭
4.2 活检
4.3 分类
4.4 实验室
4.5 分期
5 预防
5.1 避免紫外线辐射
5.2 防晒霜
5.3 药物
6 治疗
6.1 手术
6.2 追加治疗
6.3 化疗
6.4 靶向治疗
6.5 免疫疗法
6.6 恶性天牛
6.7 辐射
7 预后
8 流行病学
8.1 澳大利亚
8.2 美国
9 历史
9.1 术语
10 研究
10.1 靶向治疗
10.2 BRAF抑制剂
10.3 伊匹木单抗
10.4 监视方法
10.5 溶瘤病毒疗法
11 参考

体征和症状
黑色素瘤的早期迹象是现有痣的形状或颜色改变，或者对于结节性黑色素瘤，是皮肤上任何地方出现新的肿块。 在以后的阶段，痣可能会痒，溃疡或出血。 黑色素瘤的早期体征由助记符“ ABCDEF”概括：[10] [11]

不对称
边框（不规则，带有边角）
颜色（杂色）
直径（大于6毫米（0.24英寸），大约是橡皮的大小）
随着时间的推移而发展
有趣的样子
此分类不适用于结节性黑色素瘤，其具有自己的分类：[12]

高于皮肤表面
触感坚定
生长
转移性黑色素瘤可能引起非特异性副肿瘤症状，包括食欲不振，恶心，呕吐和疲劳。早期黑色素瘤可能发生转移，但相对较少：不到早期诊断出的黑色素瘤就有五分之一转移。脑转移在转移性黑色素瘤患者中尤为常见。[13]它也可以扩散到肝脏，骨骼，腹部或远处的淋巴结。

原因
黑色素瘤通常是由于暴露于太阳紫外线引起的DNA损伤而引起的。遗传学也起作用。[14] [15]黑色素瘤也可能发生在很少阳光照射的皮肤区域（即嘴，脚底，手掌，生殖器区域）。[16]增生性痣综合征（也称为家族性非典型多发性黑痣）（FAMMM）的人患黑色素瘤的风险增加。[17]

痣超过五十只表明发生黑色素瘤的风险增加。由于人体抵抗癌细胞的能力减弱，免疫系统薄弱使癌症更容易发生。[14]

紫外线辐射
日光浴床发出的紫外线会增加黑色素瘤的风险。[18]国际癌症研究机构发现，晒黑床对人类“具有致癌性”，并且在三十岁之前开始使用晒黑设备的人患黑色素瘤的可能性增加了75％。[19]

那些在平面上工作的人似乎也有增加的危险，据信这是由于更多地暴露在紫外线下。[20]

来自太阳的紫外线UVB光（波长在315-280 nm之间）被皮肤细胞DNA吸收，其结果是一种直接的DNA损伤，称为环丁烷嘧啶二聚体（CPD）。胸腺嘧啶胸腺嘧啶，胞嘧啶-胞嘧啶或胞嘧啶胸腺嘧啶二聚体是通过DNA链中两个相邻的嘧啶碱基的连接而形成的。与紫外线类似，来自太阳或晒黑床的紫外线（更长波长在400-315 nm之间）也可以被皮肤DNA直接吸收（效率比紫外线吸收低100到1000倍）。[21]

暴露于紫外线（UVA和UVB）是黑色素瘤发展的主要因素之一。[22]偶尔的极端阳光照射（导致“晒伤”）与黑色素瘤有因果关系。[23]黑色素瘤最常见于男性的背部和女性的腿部（间歇性阳光照射区域）。该风险似乎受到社会经济状况的强烈影响，而不是室内与室外职业的影响；与非技术工人相比，它在专业和行政工人中更为常见。[24] [25]其他因素是肿瘤抑制基因的突变或全部丧失。使用日光浴浴床（具有深穿透性的UVA射线）与包括黑色素瘤在内的皮肤癌的发展有关。[26]

确定风险的可能重要因素包括日照强度和持续时间，日晒发生的年龄以及皮肤色素沉着的程度。在来自北欧移民的定居国家中，黑素瘤发生率往往最高，这些国家有大量的直射阳光，使定居者的皮肤不适应阳光，尤其是澳大利亚。儿童时期的接触比成年时期的接触更为重要。在澳大利亚的移民研究中可以看到这一点。[27]

有多次严重的晒伤会增加未来的晒伤由于累积性损伤而发展成黑色素瘤的可能性。[14]日光浴床和晒黑床是紫外线辐射的主要来源，紫外线辐射会增加黑色素瘤的风险，居住在赤道附近会增加紫外线辐射的暴露。[14]

遗传学
许多罕见突变通常在家庭中发生，极大地增加了黑色素瘤的易感性。几种基因会增加风险。一些稀有基因引起黑色素瘤的风险相对较高。一些更常见的基因，例如引起红发的称为MC1R的基因，具有相对较低的升高风险。基因测试可用于搜索突变。

一类突变影响基因CDKN2A。该基因的另一个阅读框突变导致p53失稳，p53是一种参与细胞凋亡的转录因子，在人类癌症中占50％。同一基因的另一个突变导致CDK4的非功能性抑制剂的出现，CDK4是细胞周期蛋白依赖性激酶，可促进细胞分裂。导致皮肤干燥性色素变性（XP）的皮肤状况突变也会增加黑色素瘤易感性。这些突变分散在整个基因组中，降低了细胞修复DNA的能力。 CDKN2A和XP突变都具有很高的渗透性（载体表达表型的机会很高）。

家族性黑色素瘤（FAMMM）在遗传上是异质的，[15]并且家族性黑色素瘤的基因座出现在染色体臂1p，9p和12q上。多种遗传事件与黑色素瘤的发病机理（疾病发展）有关。[28]多肿瘤抑制基因1（CDKN2A / MTS1）基因编码p16INK4a –一种细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶（CDKs）的低分子量蛋白抑制剂–已定位于人类9号染色体的p21区。[29] FAMMM的典型特征是除黑色素瘤家族史外，还具有50个或更多的痣。[16]它主要通过常染色体途径传播，并且主要与CDKN2A突变有关。[16]患有CDKN2A突变相关FAMMM的人发生胰腺癌的风险增加38倍。[30]

其他突变的风险较低，但在人群中更为常见。具有MC1R基因突变的人患黑色素瘤的可能性是具有两个野生型（通常不受影响的）拷贝的人的两倍至四倍。 MC1R突变很常见。所有红头发的人都有一个变异的副本。 MDM2 SNP309基因的突变与年轻女性的患病风险增加相关。[31]

金发和红发人群，多发性非典型痣或发育不良性痣以及出生时患有先天性巨黑素细胞痣的人的患病风险增加。[32]

黑色素瘤的家族病史大大增加了一个人的患病风险，因为在容易产生黑色素瘤的家族中发现了几个基因的突变。[33] 有一个黑色素瘤病史的人患第二个原发肿瘤的风险增加。[34]

皮肤白皙是皮肤中黑色素减少的结果，这意味着对紫外线的防护也较少。[14] 家族史可能表明黑色素瘤的遗传易感性。[14]

病理生理学


黑色素瘤最有可能发展的地方


黑色素瘤细胞运动的分子基础：富含肌动蛋白的足小体（黄色），以及细胞核（蓝色），肌动蛋白（红色）和肌动蛋白调节剂（绿色）。
黑色素瘤的最早阶段始于黑色素细胞开始失控生长。黑色素细胞位于皮肤的外层（表皮）和下一层（真皮）之间。这种疾病的早期阶段被称为放射状生长期，此时肿瘤的厚度小于1毫米。由于癌细胞尚未到达皮肤深处的血管，因此这种早期黑素瘤极不可能扩散到身体的其他部位。如果在此阶段检测到黑色素瘤，则通常可以通过手术将其完全切除。

当肿瘤细胞开始朝着不同的方向移动时–垂直向上进入表皮和乳头状真皮–细胞行为发生了巨大变化。[35]

进化的下一步是侵入性放射状生长阶段，其中单个细胞开始获得侵入性潜能。从这一点上说，黑色素瘤能够扩散。布雷斯洛的病变深度通常小于1毫米（0.04英寸），而克拉克水平通常为2。

垂直生长阶段（VGP）是侵袭性黑色素瘤。肿瘤能够生长到周围组织中，并可以通过血液或淋巴管在身体周围扩散。肿瘤的厚度通常大于1毫米（0.04英寸），并且肿瘤累及真皮的较深部分。

宿主在VGP期间引发针对肿瘤的免疫反应，[36]通过肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的存在和活性来判断。这些细胞有时会完全破坏原发性肿瘤。这称为回归，这是发展的最新阶段。在某些情况下，原发性肿瘤被完全破坏，仅发现转移性肿瘤。大约40％的人类黑素瘤包含影响B-Raf蛋白结构的活化突变，从而导致通过Raf到MAP激酶途径的组成型信号传导。[37]

通常，癌症是由DNA损伤引起的。[38] UVA光主要引起胸腺嘧啶二聚体。[39] UVA还会产生活性氧，这些会造成其他DNA损伤，主要是单链断裂，氧化的嘧啶和氧化的嘌呤8-氧代鸟嘌呤（诱变的DNA变化），其频率为UVA的1 / 10、1 / 10和1/3。诱导的胸腺嘧啶二聚体。

如果未修复，CPD光产物可能会因DNA复制或修复过程中不正确的跨病变合成而导致突变。由于过去CPD合成不准确而导致的最常见突变是胞嘧啶向胸腺嘧啶（C> T）或CC> TT过渡突变。这些通常称为UV指纹突变，因为它们是由UV引起的最具体的突变，经常在暴露于阳光下的皮肤中发现，但很少在内部器官中发现。[40] UV光产物的DNA修复错误或合成过程不正确，也可能导致缺失，插入和染色体易位。

对25个黑色素瘤的整个基因组进行了测序。[41]每个黑素瘤基因组平均发现约80,000个突变碱基（主要是C> T跃迁）和约100个结构重排。这远高于几代人之间的突变（父母与子女）。[42] [43]在25个黑色素瘤中，约6,000个蛋白质编码基因具有错义，无义或剪接位点突变。还对100多个黑色素瘤的转录组进行了测序和分析。人类蛋白质编码基因中几乎有70％在黑色素瘤中表达。这些基因中的大多数也都在其他正常和癌症组织中表达，与其他形式的癌症相比，约有200个基因在黑素瘤中显示出更特异性的表达方式。黑色素瘤特异性基因的例子是酪氨酸酶，MLANA和PMEL。[44] [45]

紫外线会损坏细胞的DNA，通常是胸腺嘧啶二聚体，如果不进行修复，则会在细胞的基因中产生突变。这种强大的诱变因子使皮肤黑色素瘤成为突变数最多的肿瘤类型。[46]当细胞分裂时，这些突变会传播到新一代细胞中。如果突变发生在原癌基因或肿瘤抑制基因中，则携带突变的细胞中有丝分裂的速率可能变得不受控制，从而导致肿瘤的形成。来自患者的数据表明，黑色素瘤细胞核中激活转录因子的异常水平与黑色素瘤细胞的转移活性增加有关； [47] [48] [49]小鼠对皮肤癌的研究倾向于证实激活转录因子的作用因子2在癌症进展中的作用。[50] [51]

癌症干细胞也可能参与其中。[52]

基因突变
诸如癌症基因组图谱之类的大规模研究已表征了复发性体细胞改变，可能驱动皮肤黑色素瘤的发生和发展。[53]

最常见的突变发生在BRAF的第600个密码子中（占病例的50％）。 BRAF通常参与细胞生长，这种特定的突变使蛋白质具有组成型活性，并独立于正常的生理调节，从而促进了肿瘤的生长。[54] RAS基因（NRAS，HRAS和KRAS）也经常发生突变（占TCGA病例的30％），第61个或第12个密码子的突变会触发致癌活性。功能丧失的突变通常会影响肿瘤抑制基因，例如NF1，TP53和CDKN2A。由于BRAF，RAS和NF1突变发生在不同的患者亚群中，因此它们之间具有明显的排斥性。因此，对突变状态的评估可以改善患者的分层并为特定抑制剂的靶向治疗提供依据。

在某些情况下（3-7％），BRAF和NRAS的突变版本会进行拷贝数扩增。[53]

诊断


ABCD规则图：在从上到下的左侧：黑色素瘤显示（A）不对称，（B）不平坦，参差不齐或有缺口的边界，（C）不同深浅的棕色，黑色或棕褐色的着色和（ D）尺寸已改变的直径。 右侧的正常痣没有异常特征（没有不对称，边界均匀，颜色均匀，直径没有变化）。


通过活检和恶性肿瘤的相对发生率（包括右侧的“黑色素瘤”）对皮肤色素性病变的各种鉴别诊断。
观察有问题的区域是怀疑黑色素瘤的最常见方法。[55]颜色或形状不规则的痣通常被视为候选。要检测黑素瘤（并提高生存率），建议学会识别它们（请参阅“ ABCDE”助记符），定期检查痣的变化（形状，大小，颜色，瘙痒或出血），并在有症状时咨询合格的医生。候选人出现。[56] [57]

然而，许多黑色素瘤表现为直径小于6毫米的病变。当所有黑色素瘤首次出现为小点时，它们都是恶性的。医师通常检查所有痣，包括直径小于6毫米的痣。脂溢性角化病可能符合部分或全部ABCD标准，并可能导致误报。医生通常可以通过检查或皮肤镜检查将脂溢性角化病与黑色素瘤区分开。

有些人主张用进化代替扩大。当然，改变和发展的痣将是一个问题。另外，一些从业者更喜欢海拔。升高可以帮助识别黑色素瘤，但是缺乏升高并不意味着病变不是黑色素瘤。在美国，大多数黑色素瘤在升高之前就已被发现。到时间升高可见时，它们可能已经发展到更危险的侵入阶段。

亲自检查可疑皮肤病变要比肉眼检查可疑皮肤病变的图像更为准确。[58]当由受过训练的专家使用时，相比单独使用裸眼，皮肤镜检查更有助于识别恶性病变。[59]


H＆E染色在皮肤活检中发现黑色素瘤–这种情况可能代表浅表性黑色素瘤扩散。


淋巴结几乎完全被转移性黑色素瘤替代。 棕色颜料是黑色素的局部沉积。


皮肤镜

丑小鸭
一种方法是“丑小鸭标志”。[60]建立了常见病变特征的相关性。偏离共同特征的病变被标记为“丑小鸭”，并且需要进一步的专业检查。 “小红帽”标志[60]提示，皮肤白皙，头发浅色的人可能难以诊断冠层黑色素瘤。检查此类个体时需要格外小心，因为他们可能患有多发性黑色素瘤和严重的增生痣。必须使用皮肤镜检查“丑小鸭”，因为这些个体中的许多黑色素瘤类似于非黑色素瘤或被认为是“披着羊皮的狼”。[61]这些皮肤白皙的人通常患有浅色或黑色素瘤黑色素瘤，其不表现出易于观察的颜色变化和变化。它们的边界通常不清晰，如果没有皮肤镜，会使视觉识别变得复杂。

皮肤黝黑的黑素瘤和黑素瘤非常难以检测，因为它们无法显示ABCD规则中的许多特征，不能打破“丑小鸭”征兆，也很难与痤疮疤痕，昆虫叮咬，皮肤纤维瘤相区别。或小扁豆。

活检
在进行视觉检查和皮肤镜检查[61]或体内诊断工具（例如共聚焦显微镜）后，医生可以对可疑痣进行活检。通常需要在局部麻醉下进行皮肤活检，以帮助做出或确认诊断并确定严重程度。椭圆形切除活检可切除肿瘤，然后进行组织学分析和Breslow评分。可疑的黑色素瘤通常禁止切开活检，例如打孔活检，因为可能存在取样误差[62]或局部植入引起肿瘤厚度估计错误的可能性。[63] [64]然而，担心这种活检可能增加转移性疾病的风险似乎没有根据。[65] [66]

对于高危患者，全身照相通常涉及尽可能多的身体表面的照相记录。 据报道，该技术能够进行早期检测，并提供了一种具有成本效益的方法（使用任何数码相机），但是由于其无法检测宏观变化，因此其有效性受到质疑。[55] 该诊断方法应与皮肤镜成像结合使用（而不是替代），并且两种方法的结合似乎可以提供极高的检测率。

分类


肛门黑素瘤
黑色素瘤分为以下几种类型：[67]

恶性雀斑样痣
恶性黑色素瘤
浅表黑色素瘤
急性唇黑色素瘤
粘膜黑色素瘤
结节性黑色素瘤
息肉样黑素瘤
增生性黑色素瘤
另见：[68]

黑色素瘤样小痣样细胞
黑色素瘤具有斯皮茨痣的特征
葡萄膜黑色素瘤
阴道黑色素瘤
实验室
乳酸脱氢酶（LDH）测试通常用于筛查转移灶，尽管许多转移灶（甚至终末期）患者的LDH均正常。 LDH异常高通常表明该病转移到肝脏。

诊断为黑色素瘤的患者通常会进行胸部X光检查和LDH检查，在某些情况下还会进行CT，MRI，PET和/或PET / CT扫描。尽管存在争议，但也可以在患者中进行前哨淋巴结活检和淋巴结检查，以评估扩散到淋巴结的情况。 S-100蛋白标志物的存在为黑色素瘤的诊断提供了支持。

HMB-45是一种单克隆抗体，可与黑素细胞瘤（例如黑素瘤）中存在的抗原发生反应。它在解剖病理学中用作此类肿瘤的标志物。产生针对黑素瘤提取物的抗体。它对黑素细胞肿瘤有积极反应，但对其他肿瘤则无反应，从而证明了特异性和敏感性。该抗体还与结膜痣细胞（而不是真皮内痣）和胎儿黑素细胞（而非正常成年黑素细胞）产生阳性反应。

HMB-45对几乎所有非黑色素瘤人类恶性肿瘤均无反应，只有罕见的肿瘤表现出黑色素生成的迹象（例如色素性神经鞘瘤，透明细胞肉瘤）或与结节性硬化症相关的肿瘤（血管平滑肌脂肪瘤和淋巴管肌瘤）除外。

分期
TNM提供了有关癌症分期的更多信息。

同样重要的是“克拉克水平”和“布雷斯洛的深度”，指的是肿瘤浸润的微观深度。[69]

黑色素瘤分期[70]和5年生存率：


黑色素瘤的T期
0阶段
原位黑色素瘤（克拉克I级），生存率99.9％。
第一阶段/第二阶段
侵袭性黑色素瘤，生存率89–95％。
T1a
原发肿瘤厚度小于1.0毫米，无溃疡，有丝分裂<1 / mm2。
T1b
原发肿瘤厚度小于1.0毫米，有溃疡或有丝分裂≥1 / mm2。
T2a
1.01-2.0 mm原发肿瘤厚度，无溃疡。


黑色素瘤患者的F18-FDG PET / CT显示多个病变，最有可能转移
第二阶段
高危黑色素瘤，生存率45–79％
T2b
1.01-2.0 mm原发肿瘤厚度，有溃疡
T3a
2.01–4.0 mm原发肿瘤厚度，无溃疡
T3b
2.01–4.0 mm原发肿瘤厚度，伴溃疡
T4a
大于4.0毫米的原发肿瘤厚度，无溃疡
T4b
大于4.0毫米的原发肿瘤厚度，有溃疡
第三阶段
区域转移，生存率24–70％
N1
单阳性淋巴
N2
2至3个阳性淋巴结或局部皮肤/转运中转移
N2
2至3个阳性淋巴结或局部皮肤/转运中转移
N3
四个阳性淋巴结或一个淋巴结及局部皮肤/转运中转移
第四阶段
远处转移，生存率7-19％
M1a
远处皮肤转移，LDH正常
M1b
肺转移，LDH正常
M1c
其他远处转移或LDH升高的任何远处转移
根据AJCC从最初的黑色素瘤诊断到正确治疗的五年生存期。

预防
避免紫外线辐射
通过采取防晒措施并穿上防晒衣（长袖衬衫，长裤和宽边帽），可以最大程度地减少紫外线辐射源（太阳和日光浴床）的暴露[71]，可以提供保护。

曾经有人认为使用人造光晒黑有助于预防皮肤癌，但实际上可能导致黑素瘤发病率增加。[72]

在美甲沙龙中用来干燥指甲油的紫外线指甲灯是可以避免的另一种常见且广泛的紫外线辐射源。[73] [74]尽管通过使用紫外线指甲灯患皮肤癌的风险较低，但仍建议在使用紫外线指甲灯之前戴无指手套和/或在手上涂抹SPF 30或更高的防晒霜。[73] [74]

人体利用紫外线产生维生素D，因此需要平衡获得足够的阳光以维持健康的维生素D水平并减少黑色素瘤的风险。人体一天需要大约半小时的阳光才能产生维生素D，这与皮肤白皙的人晒日光浴所花费的时间几乎相同。可以间歇性地暴露在阳光下，而不是一次全部暴露。[75]

防晒霜
防晒霜似乎对预防黑色素瘤有效。[2] [76]过去，建议在暴露区域使用防晒系数（SPF）为50或更高的防晒霜。由于较旧的防晒霜可以更有效地阻止具有较高SPF的UVA。[77]当前，即使在较低的SPF下，新型的防晒成分（阿伏苯宗，氧化锌和二氧化钛）也能有效地阻止UVA和UVB。防晒霜还可以预防另一种皮肤癌鳞状细胞癌。[78]

有人担心防晒霜可能会产生虚假的防止阳光伤害的安全感。[79]

药物治疗
2005年的一项审查发现，初步证据表明他汀类药物和贝特类药物治疗可降低黑色素瘤的风险。[80]但是，2006年的审查并没有提供任何好处。[81]

治疗

人胸部广泛的恶性黑色素瘤
临床诊断的确认是通过皮肤活检完成的。通常在此之后再切除疤痕或肿瘤。根据阶段，可以进行前哨淋巴结活检。围绕前哨淋巴结活检的试验证据存在争议； [82]截至2015年尚无明确获益的证据。[83]晚期恶性黑色素瘤的治疗是通过多学科方法进行的。

手术
切除活组织检查可切除肿瘤，但通常需要进一步手术以降低复发风险。标准的方法是进行完整的手术切除，并留有足够的手术余量，并评估是否存在可检测到的转移性疾病以及短期和长期随访。通常，这是通过宽阔的局部切除术（WLE）进行的，其边缘有1-2厘米（0.4-0.8英寸）。使用较窄的手术切缘治疗原位黑色素瘤和扁桃状恶性肿瘤，通常为0.2-0.5厘米（0.1-0.2英寸）。许多外科医生认为0.5厘米（0.2英寸）的标准标准用于原位黑色素瘤切除的护理标准[84]，但是0.2厘米（0.1英寸）的切缘对于切缘控制性手术（莫氏手术或双刀片）可能是可接受的保证金控制技术）。广泛切除旨在降低原始病变部位的肿瘤复发率。这是黑色素瘤治疗失败的常见模式。在过去的几十年中，大量的研究旨在阐明适当的切除范围，并趋向于减少积极的治疗。[85] 2009年对一项随机对照试验进行的荟萃分析发现，有利于广泛切除原发性皮肤黑色素瘤的生存率差异很小，但这些结果在统计学上并不显著。[86]

据报道，莫氏手术治愈率低至77％[87]，原位黑色素瘤治愈率高达98.0％。[88] CCPDMA和“双手术刀”外周切缘控制手术在治疗这种“上皮内”黑色素瘤方面的效果与Mohs手术相当。

扩散的黑素瘤通常先扩散到肿瘤区域的淋巴结，然后再扩散到其他地方。尝试通过手术切除淋巴结（淋巴结清扫术）来提高生存率与许多并发症相关，但没有整体生存获益。最近，已经开发了前哨淋巴结活检技术，以减少淋巴结手术的并发症，同时可以评估淋巴结受累的肿瘤。[89]

前哨淋巴结活检是治疗皮肤黑色素瘤的一种广泛方法。[90] [91]

既不进行前哨淋巴结活检也不进行其他诊断性检查，以评估早期的薄型黑色素瘤，包括原位黑色素瘤，T1a黑色素瘤或≤0.5mm的T1b黑色素瘤。[92]患有这些疾病的人不太可能将癌症扩散到淋巴结或其他任何地方，并且5年生存率为97％。[92]基于这些考虑，前哨淋巴结活检被认为对他们来说是不必要的医疗保健。[92]此外，基线血液检查和影像学检查不应仅基于识别这种黑色素瘤来进行，因为存在更准确的癌症检测方法且这些检测方法的假阳性率较高。[92]为了潜在地纠正假阳性，基因表达谱分析可以用作歧义和小病变的辅助测试。[93] [94]

通常进行前哨淋巴结活检，尤其是对于T1b / T2 +肿瘤，粘膜肿瘤，眼黑色素瘤和四肢肿瘤。执行称为淋巴闪烁照相术的过程，其中在肿瘤部位注射放射性示踪剂以定位前哨淋巴结。使用蓝色示踪剂染料可提供更高的精度，并进行手术以对结节进行活检。常规的苏木精和曙红（H＆E）和免疫过氧化物酶染色将足以排除淋巴结受累。通常在结节上进行聚合酶链反应（PCR）测试，通常是为了测试是否进入临床试验而进行的，现在证明，许多前哨淋巴结阴性的患者实际上其结节中有少量阳性细胞。或者，可以进行细针穿刺活检，并经常用于检查肿块。

如果淋巴结呈阳性，则取决于淋巴结扩散的程度，通常会进行根治性淋巴结清扫术。如果疾病完全切除，将考虑对患者进行辅助治疗。切除性皮肤活检是首选治疗方法。在这里，可疑病变完全被周围皮肤和组织的椭圆形（但最小，通常为1或2毫米）完全去除。[95]为避免局部淋巴引流中断，初次活检的首选手术切缘应较窄（1毫米）。活检应包括皮肤的表皮层，真皮层和皮下层。这使组织病理学家能够通过显微镜检查确定黑色素瘤的厚度。这由Breslow的厚度（以毫米为单位）描述。但是，对于大的病变（例如疑似恶性扁桃）或手术困难区域（面部，脚趾，手指，眼睑）的病变，在代表性区域进行小拳打活检将提供足够的信息，并且不会破坏最终的分期或深度确定。在任何情况下，最初的活检都不应包括最终的手术切缘（0.5 cm，1.0 cm或2 cm），因为误诊会导致手术中过多的疤痕和发病。较大的初始切除会破坏局部淋巴引流，并可能影响进一步的以淋巴管造影术为导向的淋巴结清扫术。出于后勤和个人原因，患者在任何时候都拒绝进行更具侵入性的切除活检时，可以随时使用小型打孔活检。小打孔活组织检查具有微创性，并且可以快速治愈，通常无明显疤痕。

加治疗
高危黑色素瘤可能需要辅助治疗，尽管不同国家对此有不同的态度。在美国，大多数身体健康的患者将开始长达一年的大剂量干扰素治疗，这具有严重的副作用，但可能会稍微改善患者的预后。[96]但是，英国皮肤科医生协会关于黑色素瘤的指南指出，不建议将干扰素作为黑色素瘤的标准辅助治疗。[97] 2013年的一项荟萃分析表明，添加干扰素α可提高AJCC TNM II-III期皮肤黑色素瘤患者的无病生存率和总体生存率[98]。 2011年的一项荟萃分析显示，干扰素可以延长黑色素瘤复发的时间，但5年生存率仅增加3％。令人不快的副作用也大大降低了生活质量。[99]

在欧洲，通常不会在临床试验范围之外使用干扰素。[100] [101]

可以通过X射线，CT扫描，MRI，PET和PET / CT，超声，LDH测试和光声检测来检测转移性黑色素瘤。[102]

化学疗法
自1975年获得FDA批准以来，达卡巴嗪等化学治疗药物一直是转移性黑色素瘤治疗的主要手段，然而，其在生存方面的功效尚未在RCT中得到证实。[103]

在局部晚期皮肤恶性肿瘤和肉瘤患者中，隔离肢体输注（ILI）被发现是实施局部化疗的微创且耐受性良好的方法。[104] [105]

靶向治疗
黑色素瘤细胞具有突变，使其能够在体内无限生存和生长。[103]小分子靶向疗法通过阻断参与肿瘤增殖和存活途径的基因来发挥作用。[103]主要治疗药物为BRAF，C-Kit和NRAS抑制剂。[106]这些抑制剂的作用是抑制由于特定基因突变而参与细胞增殖和肿瘤发展的下游途径。[107]如果人们对特定突变呈阳性，则可以用小分子靶向抑制剂治疗。[103] vemurafenib和dabrafenib等BRAF抑制剂和MEK抑制剂曲美替尼是BRAF阳性黑色素瘤最有效的批准治疗方法。[108] [103]黑色素瘤肿瘤可在治疗过程中产生耐药性，从而使治疗不再有效，但结合使用BRAF和MEK抑制剂可产生快速而持久的黑色素瘤治疗反应。[109]

与传统化疗相比，许多疗法可提高生存率。[103]生物化学疗法（用细胞因子IL-2和IFN-α进行化学疗法）联合BRAF抑制剂可改善BRAF阳性黑色素瘤患者的生存率。[103]单独的生物化学疗法并不能提高整体生存率，并且比化学疗法具有更高的毒性。[103]与单一化学疗法相比，多种化学疗法（多化学疗法）联合使用不能提高生存率。[103]

免疫疗法
免疫疗法旨在通过增强人体自身识别和杀死癌细胞的能力来刺激人体抵抗肿瘤的免疫系统。[110]目前用免疫疗法治疗黑色素瘤的方法包括三大类疗法，包括细胞因子，免疫检查点抑制剂和过继性细胞转移。[110]这些治疗方法最常用于转移性黑色素瘤患者，可显著提高整体生存率。[103]但是，这些治疗通常很昂贵。例如，一种免疫检查点抑制剂治疗，派姆单抗，每3周单次给药的费用为10,000至12,000美元。[111]

用于黑色素瘤的细胞因子疗法包括IFN-α和IL-2。[112] IL-2（Proleukin）是20年来首个被批准用于治疗转移性黑色素瘤的新疗法（1990欧洲，1992美国）。 IL-2可能为一小部分黑色素瘤患者提供这种疾病的完全和长期缓解。[113] Intraesional IL-2用于转运中的转移，具有40％至100％的较高的完全缓解率。[108]同样，IFN-α仅显示出适度的生存益处和高毒性，限制了其作为独立疗法的应用。[103] [112]

免疫检查点抑制剂包括抗CTLA-4单克隆抗体（ipilimumab和tremelimumab），toll样受体（TLR）激动剂，CD40激动剂，抗PD-1（pembrolizumab，pidilizumab和nivolumab）和PD-L1抗体。 110] [112]有证据表明，抗PD-1抗体比抗CTLA4抗体更有效，且全身毒性较小。[103]与单独使用单独的免疫疗法药物进行治疗相比，包括不同疗法组合的治疗方法可改善总体生存率和无进展生存期。[103]

正在进行的研究正在寻找通过过继细胞转移的治疗方法。[114]过继性细胞转移是指预先刺激，修饰的T细胞或树突状细胞的应用，目前用于使移植物抗宿主病的并发症最小化。[112] [115]

恶性雀斑样痣
大多数外科医生仍在进行标准切除。不幸的是，复发率极高（高达50％）。这是由于定义不明确的可见手术切缘以及病变的面部位置（通常迫使外科医生使用狭窄的手术切缘）造成的。使用狭窄的手术切缘，再加上固定组织组织学的标准“面包包扎”技术的局限性，会导致较高的“假阴性”错误率，并经常复发。裕量控制（外围裕量）对于消除错误的负误差很有必要。如果使用面包面包，则与各部分的距离应接近0.1毫米，以确保该方法能完全控制切边。 2014年对文献进行的荟萃分析发现，即使外科手术是使用最广泛的治疗方法，也没有关于随机干预的原位治疗扁桃腺恶性肿瘤或黑色素瘤的随机对照试验。[116]

莫氏手术已经治愈，据报道其治愈率低至77％[87]，另一作者则高达95％。[88] “双手术刀”外围切缘控制的切除方法在切缘控制中近似于Mohs方法，但需要病理学家充分熟悉在薄的外围部分上管理垂直切缘和染色方法的复杂性。[117]

一些黑素细胞痣和原位黑色素瘤（扁豆状恶性肿瘤）已通过实验性治疗得到解决，咪喹莫特（Aldara）局部用乳膏是一种免疫增强剂。一些皮肤科医生将两种方法结合起来：手术切除癌症，然后在术后三个月用Aldara乳膏治疗该区域。尽管一些研究建议局部使用他扎罗汀辅助治疗，但目前的证据不足以推荐他扎罗汀，并提示其会增加局部炎症反应，从而降低患者依从性。[116]

辐射
对于局部或区域晚期黑色素瘤或无法切除的远处转移的患者，手术切除后通常使用放射疗法。千伏X射线束通常用于这些治疗，并具有在皮肤表面附近产生最大辐射剂量的特性。[118]它可能会降低局部复发率，但不会延长生存期。[119]转移性黑色素瘤的放射免疫疗法目前正在研究中。放射疗法可缓解转移性黑色素瘤。[120]

预后


该图显示了黑色素瘤扩散的最常见部位


截至2014年，美国皮肤黑色素瘤诊断的分期5年相对生存率
影响预后的因素包括：

以毫米为单位的肿瘤厚度（布雷斯洛的深度），
与皮肤结构有关的深度（克拉克水平），
黑色素瘤的类型
溃疡的存在
淋巴/会阴浸润的存在，
存在肿瘤浸润淋巴细胞（如果存在，则预后较好），
病变的位置
存在卫星病变，以及
存在区域或远处转移。[121]
某些类型的黑色素瘤的预后较差，但这可以通过其厚度来解释。 与分期时无局部转移的深部黑色素瘤相比，即使是有淋巴结转移的浸润性黑色素瘤预后也更好。 除非局部复发位于局部广泛切除的部位（与分期切除或打孔/刮胡切除相反），否则局部复发倾向于表现与原发灶相似，因为这些复发往往表明淋巴管浸润。

当黑素瘤扩散到淋巴结时，最重要的因素之一是恶性淋巴结的数量。节点内的恶性程度也很重要。仅有微小恶性肿瘤的微小转移预后较宏观转移更为有利。在某些情况下，微转移只能通过特殊的染色来检测，如果恶性只能通过很少采用的称为聚合酶链反应（PCR）的检测方法来检测，则预后较好。临床上明显可见恶性肿瘤（在某些情况下，癌症完全替代了淋巴结）的宏观转移的预后要差得多，并且如果淋巴结肿大或囊外扩张，则预后仍然较差。除了这些变量之外，许多相关基因的表达水平和拷贝数变异可用于支持恶性黑色素瘤预后的评估。[93] [94]

当有远处转移时，通常认为癌症是无法治愈的。五年生存率不到10％。[70]中位生存期为6-12个月。治疗是姑息治疗，重点在于延长寿命和生活质量。在某些情况下，患者可能生存转移性黑色素瘤数月甚至数年（取决于治疗的积极性）。皮肤和肺部转移预后较好。脑，骨和肝转移与预后不良有关。对于原发灶位置未知的转移，生存率更高。[122]

没有足够的确切证据可以充分分期，因此可以预示眼部黑色素瘤和柔软部位的黑色素瘤或粘膜黑色素瘤（例如直肠黑色素瘤）的预后，尽管这些往往易于转移。即使消退可以增加生存率，但当黑素瘤消退时，也不可能知道其原始大小，因此原始肿瘤的状况通常比病理报告所表明的要差。

黑色素瘤预后约200个基因，其中高表达与不良生存相关的不利基因和高表达与较长生存时间相关的有利基因。不利基因的例子是MCM6和TIMELESS；有利基因的一个例子是WIPI1。[44] [45]

流行病学

[123] 2008年，每十万名居民中每年有年龄标准化的皮肤黑色素瘤新病例。[123]


2012年每百万人死于黑色素瘤和其他皮肤癌的人数


2012年，全球黑色素瘤发生在23.2万人中，导致55,000例死亡。[2]澳大利亚和新西兰是世界上黑色素瘤发病率最高的国家。[2]在最近的20年中，这种情况在大部分为白种人的地区变得更加普遍。[2]

近年来，黑素瘤的发病率有所增加，但尚不清楚行为，环境或早期发现的变化程度。[124]

澳大利亚
澳大利亚的黑素瘤发病率很高，而且还在不断上升。 2012年，每10万人口中有7.3-9.8人死于黑色素瘤。在澳大利亚，黑色素瘤是男女中第三大最常见的癌症。实际上，其发病率高于肺癌，尽管后者导致更多的死亡。据估计，在2012年，有超过12,000名澳大利亚人被诊断出患有黑色素瘤：鉴于澳大利亚的人口不多，每年每10万人口中有59.6例新病例被更好地表达；在所有新发癌症病例中，有10例中有1例是黑色素瘤。[125]澳大利亚的黑色素瘤发病率具有重要意义，原因如下：

在1991年至2009年期间，澳大利亚黑色素瘤的发病率增加了30％以上。
截至2008年，澳大利亚黑色素瘤年龄标准化的发病率至少比世界平均水平高12倍。
澳大利亚黑色素瘤的发病率在一定程度上是世界上最高的。
澳大利亚的总体年龄标准化癌症发病率是全球最高的，这仅可归因于黑色素瘤。年龄标准化的总体癌症发病率与新西兰相似，但是澳大利亚与发达世界的所有其他地区（包括北美，西欧和地中海地区）之间在统计学上有显著差异。
美国
在美国，每年约有9000人死于黑色素瘤。[126] 2011年，这一数字影响了每10万人中19.7人，导致每100,000人中2.7人死亡。[126]

2013年：

在美国，有71,943人被诊断出患有皮肤黑色素瘤，其中包括42,430名男性和29,513名女性。
美国有9,394人死于皮肤黑素瘤，其中包括6,239名男性和3,155名女性。[127]
美国癌症协会对2017年美国黑色素瘤发病率的估计为：

大约将诊断出87110例新的黑色素瘤（男性约52170例，女性约34940例）。
预计约有9,730人死于黑色素瘤（约6,380例男性和3,350例女性）。
黑色素瘤在白人中的发病率是非裔美国人的20倍以上。总体而言，白人一生患黑色素瘤的风险约为2.5％（40人中有1人），非裔美国人约为0.1％（1,000中有1人），而西班牙裔则为0.5％（200人中有1人）。

随着年龄的增长，黑色素瘤的风险增加。诊断出该病的平均年龄为63岁。[128]

历史
另见：黑色素瘤的时间表
尽管黑色素瘤不是新疾病，但在古代它发生的证据却很少。然而，一个例子是在1960年代对9个秘鲁木乃伊进行的检查，放射性碳的年代大约为2400年，其中显示出明显的黑色素瘤迹象：皮肤中的黑色素瘤肿块并扩散至骨骼。[129]

据报道，约翰·亨特（John Hunter）于1787年首次对转移性黑色素瘤进行手术。尽管不确切知道它是什么，但他将其描述为“癌性真菌病”。切除的肿瘤保存在英国皇家外科医学院的亨特利博物馆中。直到1968年，显微镜检查标本才发现它是转移性黑色素瘤的一个例子。[130]

法国医生RenéLaennec率先将黑色素瘤描述为一种疾病。他的报告最初是在1804年巴黎教区学院的一次演讲中介绍的，然后在1806年作为公告发布。[131]

1820年，来自Stourbridge的英国全科医生William Noris提出了关于黑色素瘤的第一份英语报告。[132]在1857年的后来工作中，他指出黑素瘤的发展有家族性倾向（黑素病八例，并有对该病的病理学和治疗学评论）。诺里斯（Norris）也是观察家，他发现大多数患者的肤色苍白，从而暗示了痣和黑色素瘤之间的联系以及黑色素瘤与环境暴露之间的关系的可能性。[133]他还描述了黑色素瘤可能是黑色素瘤，后来观察到黑色素瘤可以扩散到其他内脏器官，从而显示出黑色素瘤的转移特性。

1840年，塞缪尔·库珀（Samuel Cooper）首次正式承认无法治愈的晚期黑色素瘤。他说，治愈的唯一机会取决于疾病的早期清除（即，恶性痣的早期切除）……” [134]

一个半多世纪后，这种情况在很大程度上保持不变。

术语
黑色素瘤一词来自19世纪的新拉丁语[135]，它使用源自古希腊词根的组合形式：melano-（表示黑色素）+ -oma（表示组织块，尤其是肿瘤），而希腊文μλα melas，“黑暗”，[136]和-ωμαoma，“过程”。黑色素瘤一词在广泛的意义上用于指任何良性或恶性但通常为恶性的黑素细胞性肿瘤已有悠久的历史，[137] [138]但如今，仅指恶性类型的狭义含义已变得如此占主导地位，以至于良性肿瘤通常不再称为黑色素瘤，除非另有说明，否则现在通常将黑色素瘤一词用于表示恶性黑色素瘤。诸如“良性黑素细胞性肿瘤”之类的词明确地标明了良性类型，医学上使用的现代组织病理学肿瘤分类并未使用“良性肿瘤”这个词。

研究
不可切除或转移性恶性黑色素瘤的药物治疗研究正在进行中。[139]

靶向疗法
在临床研究中，正在测试过继细胞疗法和基因疗法。[140]

美国国家癌症研究所（NCI）开发的两种实验治疗方法已成功用于转移性黑色素瘤的治疗[35]。

第一种治疗方法是采用从人自身黑素瘤肿瘤中分离出来的TILs免疫细胞（肿瘤浸润淋巴细胞）进行过继细胞治疗（ACT）。[108]这些细胞在实验室中大量生长，经过暂时减少患者体内正常T细胞的治疗后，返回给患者。淋巴结清扫术后的TIL治疗可以在多种情况下产生持久的完全反应。[141] [142]

第二种方法是遗传改变的自体淋巴细胞的过继转移，取决于将编码所谓T细胞受体（TCR）的基因传递到患者的淋巴细胞中。[108]此后，淋巴细胞识别并结合黑色素瘤细胞表面发现的某些分子并将其杀死。[143]

癌症疫苗在2009年的晚期测试中显示出针对黑色素瘤的适度获益。[144] [145]

BRAF抑制剂
大约60％的黑色素瘤在B-Raf基因中包含一个突变。早期的临床试验表明，如果大多数患者的肿瘤含有B-Raf突变，则包括Plexxicon的vemurafenib在内的B-Raf抑制剂可能导致大多数患者的实质性肿瘤消退。[146] 2011年6月，一项大型临床试验证实了这些早期试验的积极发现。[147] [148]

Vemurafenib于2011年8月获得FDA批准用于晚期黑素瘤的治疗。 2013年5月，美国FDA批准了dabrafenib作为BRAF V600E突变阳性晚期黑色素瘤患者的单药治疗。[149]

一些研究人员认为，同时阻断多种途径的联合疗法可以使肿瘤细胞在被破坏之前更难以突变，从而可以提高疗效。 2012年10月的一项研究报道说，将达拉非尼与MEK抑制剂曲美替尼联合使用可获得更好的疗效。与单独的达布拉非尼相比，无进展生存期从9％增加到41％，中位无进展生存期从5.8个月增加到9.4个月。然而，这项联合研究增加了一些副作用。[150] [151]

2014年1月，FDA批准了dabrafenib和曲美替尼的组合治疗BRAF V600E / K突变转移性黑色素瘤患者。[152]

最终对BRAF和MEK抑制剂的耐药性可能是由于正在研究的称为EphA2的细胞表面蛋白引起的。[153]

伊匹单抗
在2010年6月的美国临床肿瘤学会会议上，百时美施贵宝制药公司报告了其药物ipilimumab的临床发现。这项研究发现，与实验性疫苗相比，单克隆ipilimumab治疗的晚期黑色素瘤患者的中位生存期从6.4个月增加到10个月。研究还发现，使用该疫苗的对照组的一年生存率为25％，使用疫苗和ipilimumab组的为44％，单独使用ipilimumab治疗的组为46％。[154]然而，一些人对此研究的关注是因为它使用了非常规对照药，而不是将药物与安慰剂或标准疗法进行比较。[155] [156]批评者指出，尽管伊匹木单抗的性能优于疫苗，但该疫苗之前尚未经过测试，可能会引起毒性，相比之下，该药显得更好。

伊匹木单抗于2011年3月获得FDA的批准，用于治疗已扩散或无法通过手术切除的晚期黑色素瘤患者。[157] [158] [159]

2011年6月，ipilimumab联合达卡巴嗪的临床试验将该免疫系统增强剂与靶向细胞分裂的标准化学疗法药物相结合。结果表明，这些晚期患者的中位生存期增加到11个月，而不是通常的9个月。研究人员也希望提高五年生存率，尽管在某些患者中发现了严重的不良副作用。一个疗程的费用为$ 120,000。该药物的商标为Yervoy。[147] [160]

监视方法
高分辨率超声扫描的进展使得能够监测前哨淋巴结的转移负担。[161]黑色素瘤试验的超声波筛查和监视（SUNMEL）正在评估超声波作为有创外科手术方法的替代方法。[162]

溶瘤病毒疗法
在一些国家，溶瘤病毒疗法被研究并用于治疗黑色素瘤。溶瘤病毒疗法是有前景的病毒疗法分支，其中溶瘤病毒被用于治疗疾病。病毒可以增加新陈代谢，降低抗肿瘤免疫力并破坏脉管系统。[163] Talimogene laherparepvec（T-VEC）（一种源自1型单纯疱疹病毒的溶瘤免疫疗法）在治疗转移性黑色素瘤中显示出了有效的作用，生存期延长了4.4个月。[164] [9]

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