卵巢癌的皮肤转移

摘要
卵巢癌的皮肤转移并不常见，但由于存活率提高，其发生率可能会增加。皮肤转移可分为脐转移和非SJN皮肤转移，脐转移被称为约瑟姐妹结节（SJNs），与腹膜转移有关，非脐转移则通常在手术疤痕内和浅表淋巴结病附近发展。由于大多数皮肤转移是在特定条件下发展的，因此，对于早期诊断皮肤病灶，必须认识到先前的转移性疾病和先前的治疗方法。卵巢癌皮肤转移的预后差异很大，因为它们在病变部位和出现时间上是异质的。初诊时患有SJN的患者和手术疤痕复发且无伴发转移的患者，通过手术和化学疗法的结合可以延长生存期。在皮肤复发为晚期表现的患者中，应使用外照射和放射免疫调节剂治疗症状。免疫检查点封锁可增强抗肿瘤免疫力，并在多种类型的肿瘤（包括晚期化学耐药性卵巢癌）中诱导持久的临床反应。随着放射疗法的使用，可增强全身性抗肿瘤免疫反应，免疫检查点封锁可能是远距离转移包括皮肤转移的有前途的治疗策略。

关键词：卵巢癌，皮肤转移，放射治疗，免疫检查点阻断

1.简介
卵巢癌是最致命的妇科恶性肿瘤，因为大多数患者都会发生癌症转移。在诊断时，原发性肿瘤的转移性扩散通常已经形成，或者在疾病过程中发生。卵巢癌通过恶性细胞从肿瘤表面剥落而直接扩散到腹膜腔，并且还通过淋巴道转移到骨盆和主动脉旁淋巴结，很少转移到腹股沟和锁骨上结节。另外，卵巢癌通过血行途径转移到远处。远处转移的最常见部位是胸膜，肝，肺和淋巴结[1]。

卵巢癌的皮肤转移并不常见。癌症的皮肤转移通常是较晚的表现，但是在卵巢癌中，它们通常是第一个迹象[2]。卵巢癌中的皮肤转移包括几种模式，其转移部位和出现时间不同。由于大多数卵巢癌对化疗敏感，因此在初始治疗之前发生皮肤转移的患者，几乎所有该类型的皮肤转移都发生在脐部，对由铂和紫杉烷组成的一线化疗产生了反应。因此，尽管已有研究表明卵巢癌伴皮肤转移的患者的预后并不差[3,4,5,6,7,8,9,10]。卵巢癌的有效化学疗法和分子靶向疗法的发展延长了患者的生存期，并使稀有远处的转移灶得以植入，生长并成为临床上明显的疾病[11]。

卵巢癌中皮肤转移的表现差异很大。因此，对皮肤转移的全面了解对于及时诊断，优化临床管理和治疗计划以及准确预测预后至关重要。在这篇综述中，讨论了卵巢癌（包括输卵管癌和原发性腹膜癌）的皮肤转移的可能机制，诊断和治疗。

2.流行病学
卵巢癌患者发生皮肤转移的比例为0.9％至5.8％[1,2,7,12]。近年来，由于生存率的提高，皮肤转移的发生率可能会增加。卵巢癌是发生皮肤转移的女性的3.3％至4％的原发性肿瘤[13,14]。排除黑色素瘤，白血病和淋巴瘤后，发生皮肤转移的最常见原发性肿瘤是女性的乳腺癌和卵巢癌[14,15]。在乳腺癌中，大多数皮肤受累是通过直接扩展潜在的原发性肿瘤块而形成的。相反，卵巢癌的皮肤转移是通过肿瘤转移发展的。排除黑色素瘤，血液系统恶性肿瘤，直接肿瘤扩展和局部复发，卵巢癌占女性皮肤转移的10％[16]。

3.模式
根据病变部位，皮肤转移可分为转移性脐带瘤，即约瑟夫结节（SJN）和非SJN皮肤转移（图1）（表S1-S4）[17,18,19 ，20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44 ，45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58]。皮肤转移可以根据出现的时间进一步划分：初步诊断和皮肤复发时的皮肤转移。


图1
（A）脐转移，约瑟夫姐妹结节（SJN）的CT扫描。 （B）非SJN转移的PET / CT扫描。 （C）手术疤痕中皮肤复发的18F-氟脱氧葡萄糖（FDG）-PET图像。在腹部手术疤痕中可见FDG的摄取。

3.1.约瑟夫·诺德莱斯姐妹
文献中已经报道了许多患有SJN的卵巢癌病例（表S1和S3）。 SJN是指脐带转移癌，以约瑟夫姐妹的名字命名，约瑟夫姐妹经常在美国明尼苏达州罗彻斯特市圣玛丽医院为威廉·梅奥医生提供协助[59]。尽管SJN被认为是恶性过程的晚期表现，并且代表疾病的晚期阶段，但是在卵巢癌中，大多数SJN在初始诊断时就已被认可。 SJN复发在其他部位同时发生转移的患者和无伴随转移的患者中均发生。

3.2.非SJN转移
非SJN皮肤转移通常在复发性环境中发展。非SJN皮肤复发涉及许多部位：腹壁是最常见的部位（表S3）[1,2,44]。腹股沟，外生殖器和胸壁也参与皮肤转移。最初诊断时发现的非SJN转移很少见。文献中已经报道了几种情况，包括发生在远离肿瘤的部位的皮肤转移（表S2）。

4.可能的机制
要了解皮肤转移的机制，必须了解先前的状况，肿瘤细胞的扩散方式以及影响肿瘤生长的因素[60]。卵巢癌的皮肤转移通常发生在脐部，手术疤痕（包括腹腔镜端口部位）以及转移性浅表淋巴结附近（表S1-S3）。

4.1.前提条件
4.1.1.腹腔内转移
腹腔转移是发生SJN的最重要危险因素。约瑟夫姐妹是第一个观察到牢固的脐结节常与腹腔内癌有关的人[59]。文献综述显示，23名SJN患者中有21名（91％）在就诊时经历了腹膜扩散（表S1）。此外，即使腹膜播散对化学疗法有完全反应，SJN仍可发展而不会伴随复发。

4.1.2.手术和化学疗法
手术后皮肤转移可在手术切口部位发展。同样，已经报道了许多腹腔镜手术后端口部位复发的病例[61,62,63,64,65]。接受腹腔镜手术治疗恶性疾病的患者估计的局限性复发发生率约为1％–2％[66]。在显微镜下缺乏破坏性浸润的交界性卵巢肿瘤可在腹腔镜手术后转移至端口部位（表S4）。

手术后的辅助化疗降低了手术切口疤痕复发的风险。手术后发生的非SJN皮肤复发通常发生在未接受辅助化疗的患者或患有化学难治性肿瘤的患者中（表S3）。

在接受腹腔镜手术的妇科癌症患者中，没有接受过化疗的转移性卵巢癌患者不会出现原位复发[67]。在接受开放式腹腔镜检查的晚期卵巢癌患者中，这是通过小切口（小腹腔镜切开术）分离腹壁不同层的方法，其中有17％的患者发生了原位转移。然而，在包括化疗在内的主要治疗过程中，所有的端口位转移都消失了，没有一个患者在其中一个端口位出现第二次复发[65]。

4.1.3.浅表淋巴结病
皮肤转移可在转移性浅表淋巴结附近发展。在卵巢癌中，腹股沟淋巴结转移后小腹和腹股沟皮肤转移发生，腋窝淋巴结转移后胸壁皮肤转移通常发生（表S3）。此外，SJN可能在浅表淋巴结广泛受累的患者中发展，例如腋窝和腹股沟淋巴结。

4.2.传播方式
肿瘤转移的第一步是肿瘤细胞的扩散。在SJN中，连续扩散和淋巴流似乎很重要。在非SJN转移中，直接植入，结节外延伸和血行转移起着关键作用。

4.2.1.连续点差
腹膜内转移的连续扩散似乎是SJN发生的最常见机制，因为绝大多数转移到腹壁最薄部分的脐带的患者都有腹膜扩散（表S1）。因此，SJNs似乎是通过从潜在的腹膜内转移性肿瘤直接浸润而形成的。

4.2.2.直接植入
直接植入存活的脱落肿瘤细胞是最有可能的机制，通过这种机制，在手术切口和腹腔镜检查端口部位会发生皮肤转移，在此过程中，已切除的侵袭性和非侵袭性肿瘤组织均已通过。具有腹膜内转移的晚期疾病和腹水的存在是直接植入的危险因素。即使在肿瘤组织尚未通过的套管针部位，也可能发生端口部位转移。已经提出了几种发展端口部位转移的机制：伤口污染和植入；气腹膜的多重作用；吹入气体的效果，即“烟囱效应”；肿瘤细胞的雾化；和手术技术[66]。腹水大的腹腔穿刺者可通过直接植入发生皮肤转移。

4.2.3.淋巴结扩散和结外延伸
在浅表淋巴结病附近发展的皮肤转移似乎是由转移性淋巴结的肿瘤细胞结节外扩展引起的。卵巢癌有三种主要的淋巴结扩散途径：到达主动脉旁淋巴结，闭孔和盆腔淋巴结，再到外和腹股沟淋巴结[68]。腹股沟淋巴结转移发生在通过逆行淋巴流进行盆腔淋巴结转移的患者和没有其他淋巴结转移的患者中。腹股沟淋巴结中的肿瘤细胞可以通过淋巴结囊延伸到淋巴结附近的周围皮下脂肪组织，并在腹股沟，小腹和外生殖器中形成皮肤病变。从卵巢癌到腋窝淋巴结的转移途径尚不清楚。但是，发生腋窝淋巴结转移的卵巢癌患者有腹膜内转移。因此，肿瘤细胞可能通过上腹部的皮下淋巴途径转移到腋窝淋巴结。

或者，SJNs可能是通过淋巴道扩散引起的。在没有腹膜扩散且腹股沟淋巴结转移的情况下发展为SJN的患者中，SJN可能是由于肿瘤淋巴液流的改变而引起的，从而导致淋巴通路的阻塞，使淋巴液流转移至皮肤淋巴管[69]。

4.2.4.血源性传播
癌细胞可以通过血源途径扩散到皮肤。然而，在卵巢癌中通过血源性扩散的远处转移极为罕见，而在晚期和早期疾病中均发现循环肿瘤细胞，分别为73％和10％[70]。 SJN可能通过血行扩散而发展。脐动脉闭塞和脐尿管可为肿瘤扩散提供途径[7]。据报道头皮转移[49]。

4.3.影响肿瘤生长的因素
肿瘤转移到皮肤的第二步是该部位肿瘤细胞的增殖，这涉及伤口愈合，炎症和脂肪组织的存在。

4.3.1.伤口愈合和炎症
手术后，肿瘤细胞在皮肤组织的定殖和增殖利用伤口愈合机制。对于伤口愈合至关重要的许多分子机制和信号传导途径都与癌细胞的增殖有关[71]。通常，与癌症相关的炎症被描述为无法解决的疾病：伤口愈合过程中的炎症反应被肿瘤细胞劫持，以促进肿瘤生长[72]。巨噬细胞是促进肿瘤发炎的关键驱动力[73]，并在通过各种机制促进转移性侵袭，增殖和肿瘤细胞存活中起关键作用[74]。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是肿瘤环境的关键调节剂[75]。 TAM产生肿瘤细胞的生长和生存因子（表皮生长因子（EGF），成纤维细胞生长因子（FGF），白介素（IL）-6和IL-8）和血管生成因子（EGF，FGF，血管内皮生长因子（VEGF） ），血小板衍生生长因子（PDGF）和抑制T细胞依赖性抗肿瘤免疫力[76]。

血管生成是现有血管中新血管的生长，对癌症的进展和伤口的愈合至关重要，并受到炎症的刺激。血管生成是一种适应性方法，癌细胞可以通过这种方法在生长时增加其急需的氧气和营养物质的供应，同时生成新的管道进行远距离传播[77,78]。急性伤口中的中性粒细胞，巨噬细胞和内皮细胞分泌VEGF并促进血管生成[71]。在血管生成开始后，也称为“血管生成转换”，肿瘤可以更容易地扩大尺寸[71]。 VEGF还抑制树突状细胞的功能成熟[79]，并直接触发调节性T细胞（Treg）增殖[80]，这两种机制均允许肿瘤细胞逃脱宿主免疫系统。此外，Tregs被肿瘤积极招募并抑制适应性和先天性免疫应答[81]。

4.3.2.脂肪组织
皮下脂肪组织会影响肿瘤的生长，特别是在直接植入和结外扩展的情况下[82]。在脂肪组织中，癌细胞与脂肪细胞相互作用，并且脂肪细胞去分化为前脂肪细胞，或者被重新编程为癌症相关的脂肪细胞（CAA）。 CAA分泌可刺激肿瘤细胞粘附，迁移和侵袭的脂肪因子。 CAA通过脂解作用释放脂肪酸，然后将其转移到癌细胞中并用于产生能量。肿瘤微环境中脂肪细胞中脂质的丰富可用性支持肿瘤进展和不受控制的生长。通常与淋巴水肿相关的先前存在的炎症（例如淋巴管炎）可能会促进脂肪组织中的肿瘤生长。在这种环境下，脂肪细胞和炎性细胞处于活化状态，并分泌脂肪因子和细胞因子，已知这些因子会促进肿瘤的发展[82]。皮肤中的慢性炎症可能会改变血管生成和/或淋巴管生成[83]，从而影响皮肤转移的发展。

5.风险因素
5.1.肿瘤因素
卵巢癌皮肤转移的重要肿瘤因素是肿瘤组织学。卵巢癌是一组异质性疾病，它们不仅表现不同，而且发展也不同[84]。一些组织型倾向于发生皮肤转移，而另一些则没有。

高度浆液性癌与SJNs和手术切口复发相关，因为这种类型的癌经常发展为腹膜内转移。高度浆液性癌是最常见的组织型，占卵巢癌的70％[85]。人们认为它起源于输卵管上皮，并在肿瘤细胞从输卵管上脱落后扩散到整个腹膜腔。同样，高度浆液性癌在浅表淋巴结肿大后发展为皮肤复发。高级组织学和浆液组织学是淋巴结受累的危险因素[86]。低度浆液性癌也发展为皮肤转移。低度浆液性癌由膀胱上皮腺癌的膀胱腺瘤发展而来，证据表明上皮内含腺体起源于输卵管[87]。与高度浆液性癌相比，低度浆液性癌的特点是诊断年龄小，相对化学耐药性和生存期延长[88]。据报道，皮肤晚期复发，特别是手术疤痕复发[4]。

子宫内膜样癌发展为皮肤转移。子宫内膜样癌与子宫内膜异位症密切相关，通常起源于子宫内膜异位症的卵巢囊肿。子宫内膜样癌易于发展为腹膜内转移，因此与SJNs有关。透明细胞癌与子宫内膜样癌一样与子宫内膜异位性囊肿相关，甚至在患有早期疾病的患者中也会发生皮肤转移。透明细胞癌以其化学难治性为特征，因此即使进行辅助化疗，它也会发展为手术疤痕复发[2]。值得注意的是，粘液性卵巢癌是另一类化学难治性卵巢癌，其皮肤转移尚未见报道，而在结肠癌中，SJN常常由粘液性类型发展[89]。

侵略性组织型，例如未分化癌和神经内分泌癌，发展成远处转移，尤其是通过血源性扩散。交界性肿瘤也发生皮肤转移，但仅在端口转移处发展。较早的研究表明，肿瘤的侵袭性与端口部位转移有关[90,91]。然而，交界性肿瘤可转移至皮下组织。危险因素包括卵巢肿瘤萎缩，腹水和腹膜植入物（表S4）。

5.2.治疗因素
手术方法影响癌症手术后发生皮肤转移的可能性。腹腔镜检查后的可能性比开腹手术后更高[92]。同样，在较小的部位比在较大的套管针部位的可能性更高[67]。一项研究报告说，直径5-10 mm套管针部位的复发率差异具有统计学意义[67]。这些观察结果的解释是肿瘤细胞密度，即每单位体积的肿瘤细胞数量，似乎是直接植入的重要因素。

腹腔镜手术后卵巢癌的端口位转移是一种众所周知的现象。然而，在最近接受治疗的患者中，其发生率很低，仅为1％–2％[66,93]。尽管即使在患有早期疾病的患者中，腹腔镜转移也是腹腔镜检查的潜在并发症[64]，但它们通常发生在已知转移性疾病的患者中，并且在同步晚期腹腔或盆腔转移以及癌变进展中被发现[93]。腹水的存在以及铂类化学疗法开始和细胞减灭术之间的间隔较长也是危险因素[62]。皮肤闭合类型是皮下转移的另一危险因素。在进行腹腔镜检查的患者中，套管针部位的复发发生率在统计学上较高，其中在手术结束时仅闭合皮肤的患者比进行腹腔镜检查的所有层均闭合的患者高。即，腹膜，直肌鞘和皮肤[62]。机器人手术后的端口转移率与腹腔镜手术的发生率相似[94]。腹膜内化疗可能是皮肤转移的危险因素。据报道，腹膜内给药部位周围发生皮肤转移[7,10]。

抗VEGF抗体（例如贝伐单抗）可能会影响皮肤复发的发展。据报道，贝伐单抗作为腹腔内/静脉化疗后作为初始治疗的贝伐单抗作为二级治疗的卵巢癌患者发生包括皮肤组织转移在内的腹膜外转移的风险特别高[95]。尽管靶向VEGF途径的血管生成抑制剂可能会限制肿瘤的生长和转移能力[96]，但它们同时引发肿瘤的适应和进展，从而增加局部浸润和远处转移的发生[97]。获得性抗药性在靶向VEGF的疗法中很常见，而抗血管生成疗法适度疗效的基础机制可能涉及巨噬细胞向肿瘤微环境的主动募集，它们负责产生抗VEGF疗法的耐药性[98]。 ]。

5.3.患者因素
肥胖与癌症的发展有关，可能与皮肤转移的发生有关[99]。肥胖与癌症的不良预后密切相关，大概是由于诱发了慢性炎症[99]。大多数肥胖的个体具有发炎的脂肪组织，类似于慢性受伤的组织，具有免疫细胞浸润和重塑[100]。代谢综合征，包括血脂异常和胰岛素抵抗，发生在脂肪炎症的环境中，并促进肿瘤生长[100]。

年龄可能在皮肤转移的发生中起作用。随着年龄的增长，先天免疫系统变得失调，其特征是持续的炎症反应，涉及多种免疫和非免疫细胞类型[101]。与年龄相关的免疫功能受损似乎在远处转移的发生中起关键作用。在老年人中，抗癌免疫力可能会受到损害，因为随着年龄的增长，（1）中性粒细胞和巨噬细胞吞噬吞噬酶病原体的能力降低，并且（2）细胞毒性T细胞的功能也受到损害[102]。老年的特征是幼稚T细胞的数量少，潜在的肿瘤特异性记忆T细胞的衰竭和抑制细胞的数量更多[103]。年龄较大的个体也更容易受到促进肿瘤生长的炎性疾病的影响[104]。

6.诊断
皮肤转移的临床表现和症状相差很大，因此皮肤转移的诊断通常很困难。迅速认识到皮肤转移的重要性可能是新发或复发恶性肿瘤的第一个临床体征。了解临床表现和流行病学的范围对于及时发现皮肤转移灶至关重要，可以通过及时适当的治疗延长生存期。

皮肤转移是内部癌症的首发征兆，最常见于肺癌，肾癌和卵巢癌[105]。在皮肤科会诊中发现的一系列皮肤转移患者中，有60％的肺癌患者，53％的肾癌患者和40％的卵巢癌患者未诊断出潜在的癌症[13]。 5％的患者发生皮肤受累并伴有内部恶性肿瘤，但在诊断时很少见（1.3％），甚至更不代表主要症状（0.8％）[106]。

6.1.约瑟夫·诺德勒姐妹
SJN的存在可能是未诊断的潜在恶性肿瘤的第一个迹象，或者是已知恶性肿瘤患者复发的迹象。 SJNs主要在妇科和胃肠道癌症患者中发展：在一项评估407例SJNs患者的研究中，最常见的起源是胃（23％），卵巢（17％），结肠和直肠（15％），胰腺（9％）和子宫（6％）[107]。在女性中，卵巢癌是SJN的最常见来源：患有SJN的女性中42％至47.7％患有卵巢癌[17,108]。在一项研究中，在112例脐肿瘤中，有48例（43％）是恶性的，有64例（57％）是良性的[109]。另一项研究表明，在脐恶性肿瘤中，有88％起源于脐以外，而12％是原发性皮肤肿瘤[17]。鉴别诊断包括赘生性疾病，例如Paget病，血管瘤或鳞状细胞癌和基底细胞癌，以及非恶性疾病，例如脐疝，子宫内膜异位症（Villar结节），肥厚性瘢痕，化脓性肉芽肿，霉菌病，银屑病，和湿疹[110]。

患有SJN的患者通常会出现脐带症状，包括脐带肿块，脐带出血和瘙痒。有时，他们只有脐带症状，而没有典型的卵巢癌症状。 SJN的表现可以变化，范围从结实而圆形的结节到柔软且不规则的结节。它的外观常常令人误解，因为病变上方的皮肤可以是正常的或仅是红斑的[111]。 SJN可能是疼痛和溃疡性肿块。据报道，皮损的颜色也多种多样：白色，蓝紫色和棕红色[112]。在确定恶性肿瘤之前，SJN可能迅速生长或存在数月[111]。肿瘤大小从2×2 cm2到10×10 cm2 [59]。

6.2.非SJN转移
当缺乏典型的癌症相关症状时，很难诊断出原发性癌症之前就发生的非SJN皮肤转移。但是，这种类型的皮肤转移在卵巢癌中极为罕见（表S2）。由于绝大多数非SJN皮肤转移是在复发环境中发展的，因此获得有关卵巢癌病史的信息对于充分评估皮肤病变至关重要。非SJN皮肤复发通常发生在手术疤痕内，包括套管针切口和引流管部位。因此，必须获得有关先前手术和化学疗法的信息，尤其是药物给药途径。但是，大多数非SJN皮肤复发是在对已存在的转移性疾病进行抢救治疗期间发生的，或与其他伴随的转移（通常为多发性转移）一起发生。鉴别诊断包括囊肿，脂肪瘤，纤维瘤，阑尾肿瘤，皮肤结节病，非黑素瘤皮肤癌，脂溢性角化病，炎性或感染性过程以及血管肿瘤[34,113]。腹部，腹股沟和大腿上广泛的皮肤转移可诊断为淋巴管炎，蜂窝组织炎和带状疱疹[3,44,47]。

非SJN皮肤转移有几种临床表现：孤立的皮肤结节，多个皮肤结节，瘢痕斑和炎性转移。大多数皮肤转移瘤是无特异性的无痛真皮或皮下结节，表皮完整。它们可能表现为多个小丘疹，有时数以百计，表现为大肿瘤，硬化斑块或血管瘤样结节[13]。炎症转移的症状通常始于点蚀性水肿，以及类似于淋巴管炎和蜂窝组织炎的红斑皮肤[3]。在极少数情况下，一个巨大的花椰菜型肿瘤会在四个月的时间内生长[4]。

6.3.诊断测试
尽管皮肤镜检查被广泛用于诊断皮肤病变，但皮肤镜检查在继发性皮肤恶性肿瘤中的发现还没有得到很好的描述。在对20例经活检证实的皮肤转移病例进行的研究中，最常见的皮肤镜检查结果是血管模式，例如蛇纹石和乔木血管，这提示血管生成在其发病机理中发挥了作用[113]。为了准确诊断皮肤病变，必须进行病理学评估，尤其是对于不愈合的溃疡，持续性硬结性红斑和无法解释的皮肤结节，例如旧疤痕中的新结节和新疤痕中的结节。细针穿刺活检是一种安全，快速，可靠且廉价的方法，可用于病变的鉴别诊断[114]。同样，切开活检提供了一种方便的方法来获取组织样本以进行疾病的组织学确认[112]。对于无症状，原发性肿瘤未知的皮肤癌患者，需要进行影像学研究，例如计算机断层扫描（CT）扫描和正电子发射断层扫描（PET）/ CT，以及使用胃镜和结肠镜进行胃肠道评估识别主要站点。相反，在已经患有复发性疾病或患有持续性疾病的患者中发生的皮肤转移可能无法进行病理学评估，因为皮肤转移的诊断不会改变其治疗方法。在这些患者中，影像学研究（例如CT扫描和/或MRI成像）是有用的方法。在临床过程中增大的皮肤病变和PET / CT上异常摄取18F-氟脱氧葡萄糖的新皮肤病变可被诊断为皮肤转移[2]。

7.预后因素
发生皮肤转移的卵巢癌患者的预后并非普遍较差，并且受许多因素影响。皮肤转移的部位是重要的预后因素。最初诊断为SJN的患者可能会延长生存期，尽管几乎所有SJN都与腹膜内转移有关。在卵巢癌中，转移性疾病对包括化疗在内的初始治疗有反应。与SJNs相关的卵巢癌最常见的组织型是浆液性或子宫内膜样肿瘤，两者均对化疗敏感。除SJN复发外，手术疤痕内的皮肤复发可能会延长患者的切除手术生存期，因为它们通常发展为孤立的病灶而没有共存的转移灶。此外，浆液性或子宫内膜样癌患者对初始治疗（包括化疗）完全反应后，SJNs通常会发展为孤立的复发性病变。

伴随转移的存在预后较差，特别是在复发情况下。在其他部位复发后发生的皮肤转移，例如淋巴结转移和/或腹膜转移，通常与其他并存转移一起发生。几乎所有具有这些皮肤复发的患者都已经接受了许多化疗周期，并且变得对化疗耐药，因此治疗选择有限。

即使腹腔镜检查后立即发生转移性病变，交界性肿瘤的皮肤复发预后也良好（表S4）。文献报道了8例，所有患者均在有或没有化疗的情况下进行了病灶切除。然而，边缘性肿瘤患者可能会发生侵袭性复发[58]。

复发时间，即初始诊断和皮肤复发之间的时间间隔，可能会影响皮肤复发后的生存[7]。在接受化疗作为初始治疗的患者中，复发性肿瘤的化学敏感性取决于复发时间。间隔时间长的患者通常患有化学敏感性肿瘤。晚期复发，即在初始治疗后五年或更长时间发展的复发，在卵巢癌中很少见；但是，它们在皮肤复发中可能并不罕见。通常，卵巢癌的晚期复发的特点是早期，无浆液性组织学以及在最初诊断时没有症状[115]。但是，在皮肤转移中，晚期复发通常发生在浆液性组织学晚期癌中。此外，低度肿瘤和不存在BRCA突变似乎与晚期复发有关[4,116]。

患者的总体状况也是重要的预后因素。对于性能状况较差的年龄≥80岁的最年长女性，通常可能不会进行癌症治疗。

8.治疗
最初诊断为SJN的患者应接受目前的晚期卵巢癌标准治疗-细胞减少性手术（包括SJN切除和辅助铂/紫杉类化学疗法）的联合治疗，伴或不伴贝伐单抗。如果根据影像学研究发现可能出现最佳减瘤，则应进行原发性细胞减灭术。当存在广泛的腹腔转移和腹水时，应考虑新辅助化疗。在作者先前的研究中，三名患者接受了紫杉醇/卡铂化疗，生存期超过22个月[2]。对提供治疗和生存数据的研究的回顾表明，接受铂和/或紫杉烷化学疗法治疗的SJN患者在就诊时的中位生存期为26个月，与25个月的SJN患者的25个月生存期相比具有优势接受初级减重手术的IV期疾病[2,117]。

相反，发展为复发性疾病的SJN患者生存率可能不佳；它受到并存的复发性疾病和复发时间的影响。对于SJN复发而无其他伴随转移的患者，手术切除可能是一种治疗选择。长期无病间隔（DFI）后出现腹膜转移并存的患者应提供化学疗法。

对于在手术疤痕内发生孤立性皮肤复发的患者，当没有其他转移灶共存时，手术切除似乎是一种有效的治疗选择。在这些患者中，与其他继发性细胞减少手术类似，必须彻底切除皮肤病变以提高生存率。手术切除可能是边缘性肿瘤端口部位转移的适当治疗方法。外照射治疗可能对局部化疗耐药的病灶有效[118,119]。

对于其他类型的皮肤转移，需要个体化管理。对于非SJN转移患者和长期DFI后复发的患者，应进行全身化疗。然而，大多数皮肤转移患者是皮肤广泛转移患者或其他并存转移患者，因此，在这些患者中，治疗目的是缓解症状并提供更好的生活质量[8]。电凝已成功用于疼痛，出血和感染的局部控制[120]。莫氏化学手术，即使用10％氯化锌化学固定皮肤肿瘤的技术，可能是姑息治疗的一种选择[121]。外部束放射疗法是一种可行的，有效的治疗方案，可将皮肤转移灶的发生率降至最低[118,119]。在以前的报告中，观察到用50 Gy剂量的化学疗法和放射疗法治疗的皮肤转移显著缓解[4]。局部放疗可刺激全身性抗肿瘤免疫反应，并由于干扰素诱导和抗肿瘤T细胞活化而导致未受辐照的远处肿瘤病变消退和排斥（绝对效应）[122]。

免疫刺激剂可能是治疗皮肤转移的一种选择。咪喹莫特，一种免疫应答调节剂，可能对皮肤转移有效[123]。人们认为咪喹莫特通过刺激树突状细胞和巨噬细胞，以及通过通行费样受体激活炎性细胞因子和趋化因子来增强针对肿瘤的免疫反应。另外，它具有抗血管生成的特性，可以刺激固有的细胞凋亡[123]。 Catumaxomab是针对上皮细胞粘附分子和T细胞抗原CD3的三功能双特异性抗体，腹膜内给药可治疗恶性腹水。在患有恶性腹水的卵巢癌患者中，观察到腹膜内抗癌药皮肤损害的临床反应[41]。除了腹水中的T细胞外，腹膜内注射catumaxomab可以激活自然杀伤细胞和巨噬细胞，并促进腹水中CD8 + T细胞的积累[124]。

免疫检查点抑制剂，即针对程序性细胞死亡1，程序性细胞死亡配体1和细胞毒性T淋巴细胞抗原4途径的免疫抑制剂，可以增强抗肿瘤免疫力并诱导多种肿瘤类型的持久临床反应，包括晚期化学耐药性卵巢癌[ 125]。癌症选择某些免疫检查点途径作为免疫抵抗的主要机制，特别是针对针对肿瘤抗原的T细胞。免疫检查点封锁可激活T细胞破坏肿瘤，可能是潜在的治疗方法。

9.总结
皮肤转移被认为是预后不良的迹象。然而，在卵巢癌患者中，皮肤转移的预后并不总是很差。卵巢癌中的皮肤转移通常在特定的先前条件之后发展。应根据皮肤转移的部位以及是否伴有转移选择适当的治疗方法。当不伴有转移灶时，应考虑手术切除以治疗SJNs和手术疤痕复发。随着放射疗法的使用，可增强全身性抗肿瘤免疫反应，免疫检查点封锁可能是远距离转移包括皮肤转移的有前途的治疗策略。

参考
Cutaneous Metastases in Ovarian Cancer
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