2：骨折愈合

2.1简介

肌肉骨骼损伤是全世界残疾和功能障碍的主要原因之一。仅在美国，人口老龄化的骨折护理负担预计将超过250亿美元[1-3]。实现骨折愈合对患者康复，恢复活动和受伤后的生活质量至关重要。虽然大多数骨折会平稳愈合，但一小部分骨折会显示出愈合受损[4]。当骨折无法愈合时，它们会给患者和医疗保健系统带来沉重的负担[5-7]。 Brinker和O'Connor [5]表明，骨折不愈合比许多慢性疾病更加繁重，包括慢性阻塞性肺病和充血性心力衰竭。

骨折愈合是一种复杂的，高度协调的再生过程，可以恢复骨骼的完整性。损伤后的反应涉及细胞因子，生长因子，祖细胞和邻近组织之间紧密协调的时间和空间相互作用。骨折愈合的复杂性包含多种途径和相互依赖的过程;关键步骤的中断可能会延迟或终止治疗。

不愈合的潜在因素往往是多因素的。伤害模式，患者因素，甚至干预措施都对成功修复有重大影响。彻底了解正常的愈合情况
 
过程以及出错的地方对治疗骨不连的诊断和治疗方法至关重要。

本章的目的是提供理解骨折愈合的概念框架及其在骨不连管理中的调节因素。第一部分讨论了骨折愈合的生理学 - 它的生物学，力学和评估。第二部分侧重于治疗 - 患者相关因素，合并症，损伤模式，外科手术和生物增强的调节剂 - 可能促进或损害骨折愈合。

2.2骨折愈合的生理学

尽管其复杂性，但骨折愈合是由基本原理驱动的。骨折都需要可行的祖细胞池，骨传导支架（细胞外基质），信号分子及其受体，血管供应和适当的机械环境来治愈。一个或多个这些领域的失败会损害成功的治愈[8-12]。实现骨折愈合的能力取决于骨折部位的力学和生物学之间的相互依赖性。机械环境决定了对骨骼损伤的生物反应，并且必须有足够的稳定性来促进骨愈合。随着愈合的进行，细胞外基质穿过骨折部位，这为骨折提供了进一步的机械支撑。

2.2.1骨折愈合的生物学

愈合反应取决于四种主要组织类型之间的时间和空间相互作用：皮质骨，骨髓，骨膜和周围软组织。骨化，即正常发育和骨骼损伤中骨组织形成的过程，是骨折愈合的关键过程。软骨内骨化利用软骨支架形成骨，而膜内骨化形成骨而没有软骨支架。

骨折愈合有两种主要途径：直接愈合和间接愈合。直接或初级愈合允许直接重塑板层骨。它仅涉及骨骼形成中的膜内骨化。间接或继发愈合依赖于形成软骨愈伤组织支架，骨骼通过该支架形成并重塑成其成熟的层状结构。通过直接或间接方式治愈骨折是否早期由其生物和物理环境决定[13,14]。初始稳定性影响损伤后的炎症反应，因此可影响修复方式。刚性稳定性遵循直接愈合途径，而相对稳定性导致间接愈合。此外，与大多数生物现象一样，骨折愈合代表了同时发生不同程度的直接和间接愈合的光谱，这取决于解剖位置和机械环境。

2.2.1.1直接骨折愈合

直接或初级愈合使骨折骨再生在没有软骨支架的骨折上。 为此，必须存在若干条件。 首先，皮质骨必须在解剖学上减少并附着。 其次，碎片必须严格固定，允许最小的碎片间应变（<5％）[15-19]。 间隙必须小，小于1毫米[17]。 由于这些病症通常不会自然发生，因此直接愈合主要通过手术固定来实现[9]。 这些固定方法包括压迫固定，拉力螺钉固定（图2.1）和多平面外固定。 不符合上述条件会影响愈合过程。 在粉碎或大的裂缝间隙中实现刚性稳定性阻止了跨越骨折部位的愈伤组织形成。 通过广泛解剖和过度软组织剥离不能尊重骨折部位周围的生物学，同样不利于愈合（图2.2）。


图2.1具有绝对稳定性的初级愈合。 该患者是一名26岁的女性，她被机动车撞击并且持续发生III级右侧远端胫骨骨折。 伤害X光片。 b，c骨折部位的初期冲洗和清创，跨越外固定，拉力螺钉固定。 d，e拉力螺钉固定，中和板的最终固定。 f，g 3个月的随访，显示胫骨的进行性愈合，没有愈伤组织形成和愈伤组织愈合腓骨。 h，1年随访显示胫骨和腓骨完全愈合


图2.2绝对稳定性导致的愈合受损。该患者是一名41岁男性，患者右胫骨远端骨折，最初在外部设施采用开放复位内固定治疗。 a，b术后6个月的X线片显示持续性骨折线，几乎没有愈合和硬件失败的证据，与骨不连相一致。 c，d去除硬件和髓内钉修复骨不连。 e，f术后6个月X线片，骨折愈合

在没有间隙的情况下发生接触愈合，其中皮质直接相关。 “切割锥”在骨折部位纵向铺设新的骨。破骨细胞形成锥形尖端，吸收受损骨骼，并形成新的Haversian管（图2.3）[8]。新的血管，从骨内膜和骨膜循环分支，穿透管并传递成骨细胞前体。成骨细胞形成切锥单元的末端，铺设新骨，最终成熟为其层状结构（图2.4）[8,9,13]。周围的骨膜和软组织的贡献有限。


图2.3切割锥。 直接骨愈合和重塑中的“切割锥”的低功率显微照片。 多核破骨细胞（右）形成锥体的前缘，随后成骨细胞（左）形成新骨。 来自Einhorn [8]


图2.4稳定性骨折的愈合。小鼠模型中稳定的胫骨骨折的逐渐愈合表明在连续X射线照片（第4天至第21天）或组织学染色上没有愈伤组织形成。在新骨形成（绿色）的情况下，对于软骨形成的标记物（红色），软骨形成的标记物具有最小的染色。 （SO / FG Safranin O / Fast Green染色剂）。来自Thompson等人。 [13]

在相似的刚性条件下，小间隙小于0.8-1 mm时会发生间隙愈合。与接触性愈合不同，血肿最初填补了这一空白。在最初的1-2周内，它很快被编织骨取代。然后用层状修复骨代替编织骨，尽管这个插入的骨垂直于长骨轴取向。虽然比软骨更强，但由于其正交取向，该骨桥在与正常骨的界面处在生物力学上较弱。在6-8周时，修复骨经历二次重塑。来自邻近皮质的切割锥体横穿并替换修复的骨骼以重建小管系统，重建纵向层状结构，并最终恢复骨骼完整性。没有形成软骨愈伤组织[9,20]。

2.2.1.2间接骨折愈合

间接骨折愈合通过软骨愈伤组织支架再生骨（图2.5）[13]。它仍然需要相对稳定的环境，但它不需要刚性稳定性或解剖学减少。相反，微动作在一定程度上刺激了愈合反应。间接愈合是大多数非手术治疗骨折的主要机制。它也通过允许相对稳定性的干预来实现。这些包括长骨骨折的髓内钉（图2.6），外固定（图2.7），桥接（图2.8），夹板，支撑或铸造。


图2.5不稳定骨折的愈合。 与稳定性骨折相反，小鼠模型中稳定的胫骨骨折的逐渐愈合表明在连续X射线照片上和组织学染色上有丰富的愈伤组织形成。 Safranin O / Fast Green染色显示丰富的IIa型胶原蛋白表达（红色），与强大的软骨形成一致。 来自Thompson等人。 [13]


图2.6使用髓内装置进行二次愈合。 患者是一名23岁的男子，他被高速机动车撞击，并伴有右侧胫骨和腓骨干骨折伴有相关的室间综合征。 a，b初始伤害X光片。 c，d胫骨髓内钉治疗后即刻术后X线片。 e，f 2个月的随访，证明愈伤组织形成。 g，h 9个月的随访，伴有胫骨骨折的进行性愈伤组织形成和骨桥接。 腓骨骨折末端有一些愈伤组织，但骨折部位没有骨桥接。 i，j 3年随访，胫骨骨折完全愈合，腓骨骨折不愈合


图2.7使用外固定器进行二次愈合。 患者是一名51岁的男子，他被一辆车撞倒并持续Schatzker VI左侧胫骨平台骨折。 a，b初始伤害X光片。 c，d跨越外固定的最终治疗。 e，f 10周随访，间隔切除外固定器和铸造应用。 在骨折部位有骨桥和逐渐愈合


图2.8桥接固定的二次愈合。病人是一名62岁的男子，他参与了摩托车撞车事故。他持续I级开放左胫骨骨折。 a，b初始伤害X光片。 c，d初始管理包括外部固定，然后跨越骨折进行桥接。 e，在桥接后17个月的随访，显示骨折部位的骨愈合

已经描述了间接愈合的三个基本阶段[21]：炎症，修复和重塑。创伤引发急性炎症阶段，并且通过释放介质，细胞因子和生长因子，募集负责启动修复的祖细胞。在修复阶段，祖细胞放下软骨和骨痂，促进新血管生成，并用编织骨代替愈伤组织。重塑阶段用成熟的层状骨结构取代编织骨。

炎症相损伤破坏骨骼结构，血管，骨膜和邻近的软组织。对损伤的反应引发炎症期，其特征在于细胞因子和化学引诱物的释放，它们一起引发愈合并募集祖细胞。

受伤后，血肿占据骨折部位。骨折血肿有两个关键功能。它为祖细胞，肉芽组织和最终愈伤组织的后续占据提供了物理支架。此外，血肿本身包含直接参与愈合过程的祖细胞，细胞因子和生长因子[22,23]。最近的研究已经确定了骨折血肿中更高水平的因子和信号分子。这些包括巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF），转化生长因子-β（TGF-β）和白细胞介素（IL），所有这些都在刺激骨折愈合中起重要作用（表2.1）[24-27]。

最初的炎症反应在受伤后立即发生并持续数天。该反应的特征是巨噬细胞，血小板，多形核白细胞和淋巴细胞浸润到骨折部位。这些分泌促炎细胞因子包括白细胞介素（IL-1，IL-6），血小板衍生生长因子（PDGF）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。这些因子募集其他炎症细胞，促进血管生成，募集祖细胞干细胞，并诱导其分化。

修复阶段修复阶段的特征在于细胞外基质在骨折部位的沉积。它涉及严格调节的事件序列，最终通过桥接骨骼稳定骨折部位。在炎症阶段之后，该阶段开始于间充质干细胞的募集。这些祖细胞分化为成骨细胞和软骨细胞系，其产生软软骨愈伤组织作为骨愈合的支架。血管向内生长促使骨折愈伤组织成熟;软愈伤组织经历矿化，再吸收，并最终被硬愈伤组织取代。最终结果在骨折部位提供稳定的骨桥。
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间充质干细胞的招募

MSCs的募集是骨折愈合的重要组成部分。 MSCs遍布全身，包括骨膜，骨髓，骨小梁，肌肉和全身循环[28]。传统上认为骨膜和骨髓来源的MSCs是早期骨折修复中祖细胞的主要来源[29]。然而，目前的数据表明其他MSCs来源，即来自肌肉和体循环，也可能有助于祖细胞群[28,30]。

新出现的证据也支持了基质细胞衍生因子（SDF-1）在骨骼修复中的作用。 SDF-1是一种有效的化学引诱物，在伤口部位表达，从循环和局部来源募集MSC。 Kitaori证实SDF-1表达在骨折部位的骨膜中上调，并募集参与愈合过程的MSC。此外，阻断SDF-1的功能显著减少骨形成，表明SDF-1在骨折愈合中起关键作用[35]。

软软骨愈伤组织的形成

此时，骨折血肿已转变为肉芽组织，含有炎性细胞因子和生长因子，刺激MSC分化，增殖和细胞外基质的产生。软骨愈伤组织的形成标志着实现骨折愈合的最初尝试。结果是钙化的软骨桥，其既提供稳定性又产生用于进一步重塑的模板。

软骨愈伤组织形成由生长因子，软骨细胞，成纤维细胞和穿过骨折部位的机械刺激驱动。 TGF-β和IGF-1在软骨形成和软骨内骨形成的这个阶段起主要作用，刺激MSC的募集，增殖和分化。 BMP还促进软骨形成。骨折后数天，来自MSCs的软骨细胞增殖并合成胶原蛋白。从骨膜和骨折端开始，通过用软骨基质相邻替代肉芽组织来进行软骨形成[29]。成纤维细胞在软骨生成有限的区域产生纤维组织。跨越骨折的微动可刺激愈伤组织形成，并且愈伤组织形成的增加为骨折提供更多的机械稳定性。当达到足够的愈伤组织和稳定性时，在骨折后约2周，软骨细胞发生肥大分化。扩散停止。胶原蛋白合成被下调。肥厚的软骨细胞将含有钙，蛋白酶和磷酸酶的囊泡储库释放到周围的基质中。随着胶原基质降解，释放的磷酸根离子与钙结合以促进软骨钙化。这些钙和磷酸盐沉积物成为羟基磷灰石晶体形成的穴[8]。

同时，膜内骨化发生在低应变区域，骨膜下方，并且直接邻近骨折皮质。在损伤后24小时内，来自骨髓的MSC分化成成骨细胞表型。增殖和分化在第7-10天达到峰值。在没有软骨支架的这些区域中形成编织骨。

血运重建和血管生成

骨折愈合始于相对缺氧的环境;血管，骨膜和软组织受损会损害局部血液供应[22]。早期的软骨愈伤组织可以在这种缺氧环境中形成。然而，随着愈合的进行，随后的愈伤组织重塑和骨形成需要足够的氧输送。不这样做会导致愈合延迟。因此血运重建对于进行性愈合和骨形成至关重要[9,11,12,36-38]。

两种主要的分子途径调节该过程：血管生成素依赖性途径和VEGF依赖性途径。血管生成素促进现有血管形成较大的血管和侧支血管。 VEGF促进内皮细胞分化，增殖和新血管生成，并介导主要的血管形成途径[11,24]。
来自早期骨折愈合的炎性细胞因子，特别是TNF-α，诱导血管生成素的表达，允许早期血管从现有的骨膜血管向内生长[9,33]。然而，主要血管形成过程由VEGF驱动。软骨愈伤组织钙化后，成骨细胞和成骨细胞
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容纳在愈伤组织中的肥大软骨细胞表达高水平的VEGF，刺激新血管生成进入无血管软骨基质[36,38,39]。同时，基质金属蛋白酶（MMPs）降解钙化软骨，促进新血管向内生长[40]。

硬愈伤组织形成

随着新血管生成的开始，下一个事件的特征在于从软愈伤组织到硬愈伤组织的转变：钙化软骨的去除及其用编织骨基质的替代。该过程由MMP，BMP，破骨细胞，软骨细胞和成骨细胞介导[36,40,41]。
破骨细胞历来被认为是软愈伤组织再吸收的关键细胞类型。然而，最近的证据表明，再吸收是非特异性的，并且由多种细胞系介导，包括破骨细胞和软骨细胞，以及MMP表达[40,41]。这一点得到了破骨细胞功能受损并不一定会损害愈合的研究结果的支持。在破骨细胞缺陷的骨硬化症小鼠模型中，与对照小鼠相比，愈伤组织重塑或愈合率没有差异[42]。

去除软骨愈伤组织，随后用编织骨替换。成熟的成骨细胞分泌类固醇，I型胶原蛋白，骨钙蛋白和硫酸软骨素的组合。胶原纤维随机取向，产生一种称为编织骨的不规则结构[41]。

重塑阶段虽然编织骨比纤维组织和软愈伤组织提供更多的生物力学稳定性，但其不规则和无序结构在机械上不如天然皮质骨。需要进一步改造以恢复结构完整性。骨折愈合的最后阶段将不规则的编织骨转化为结构化的板层骨。该过程包括分解代谢和合成代谢机制，由成骨细胞和破骨细胞之间的协调关系调节。虽然早期阶段发生在数天到数周之间，但最后阶段在受伤后持续数月至数年[9]。

重塑的特征在于编织骨吸收，然后是层状骨形成。破骨细胞是多核极化细胞，附着在矿化表面上。在附着位点，破骨细胞形成皱褶边界，有效地增加溶酶体酶和氢离子分泌的表面积。酶降解有机胶原蛋白成分，而酸性环境使骨基质脱矿质。破骨细胞留下的腐蚀性凹坑被称为“Howship空隙”。在再吸收后，成骨细胞在这些空隙内形成新骨。这个过程沿着硬质愈伤组织的长度逐层进行，用层状骨代替编织骨[43,44]。

重塑的激活和调节取决于成骨细胞和破骨细胞之间的紧密耦合。成骨细胞通过产生刺激破骨细胞生成和破骨细胞功能的因子来启动重塑。成骨细胞分泌的主要细胞因子是M-CSF，受体激活的NF-κβ配体（RANKL）和骨保护素（OPG）。 M-CSF和RANKL对破骨细胞形成至关重要。成骨细胞在其细胞膜上表达RANKL，而单核破骨细胞祖细胞表达互补受体RANK。接触后，RANKL与RANK相互作用以诱导破骨细胞祖细胞的融合，从而产生成熟的多核破骨细胞。或者，成骨细胞也可以分泌OPG，其通过结合RANK充当诱饵并因此破坏RANKL-RANK相互作用。通过调节RANKL和OPG表达，成骨细胞可以紧密调节破骨细胞活化。成骨细胞表达并分泌M-CSF，其诱导破骨细胞前体增殖和分化。另外，M-CSF上调破骨细胞前体上RANK的表达[43-45]。

骨骺骨折愈合骨折愈合的基本原理主要基于骨干模型。相比之下，现有的干骺端愈合文献是有限的。骨骺骨在解剖学和生物学活动方面不同于骨干骨。骨膜周围的骨膜较厚。干骺端的血液供应更丰富[12]。此外，干骺端骨有较大的活动骨表面积，因此骨转换率较高[46]。

骨干愈合取决于生物力学和生物学之间的相互关系。在愈合过程的早期，机械环境决定了生物反应，是否通过直接或间接手段进行愈合。在稳定的情况下，愈合直接进行成骨。在不稳定的条件下，愈合开始于软骨形成。对于干骺端愈合也是如此。在刚性稳定的条件下，新形成的骨以最小的软骨组织桥接骨折间隙，类似于直接愈合。在更灵活的条件下，骨骼与软骨组织岛相互交叉形成跨越间隙，类似的二次愈合。有趣的是，这两种情况都不会产生大量的外部愈伤组织[47]。虽然祖细胞需要在骨干愈合中被募集，但干骺端容纳了大量前体细胞，不需要大的骨膜反应和MSC募集[48]。
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2.2.2骨折愈合的生物力学

力学与生物学之间的关系在骨骼生理学中得到很好的证实。沃尔夫定律规定骨骼在结构上适应其载荷条件。同样，生物力学在骨骼修复中起着核心作用。受伤后，机械环境会影响生物治疗反应。此响应反过来试图恢复骨架完整性。因此，了解生物力学因素如何影响愈合是骨折治疗的基础。现有的文献已经确定了影响骨折愈合的三个力学参数：骨折间应变，间隙尺寸和静水压力。这些参数影响愈合的程度以及它们的应用时间将在本节中讨论。

2.2.2.1 碎片间应变

Perren的应变理论提出“在超过给定组织元素破裂伸长率的应变条件下不能产生组织”[16]。因此，骨骼只能在低应变环境中形成，而纤维组织可以在高应变环境中形成。在稳定骨折中，低应变环境允许穿过骨折间隙的原发性骨生成。然而，在不稳定骨折中，高应变会妨碍直接骨形成。相反，前体组织必须首先桥接间隙，为最终发生的骨生成提供足够的机械稳定性。软骨内骨形成就是这种情况。软骨愈伤组织首先跨越间隙并提供整个骨折的临时稳定性。当达到足够的稳定性时，软骨愈伤组织可以经历钙化，并且编织骨可以代替软骨基质。如果应变仍然太高，则产生更多的愈伤组织，增加其直径并有效地增加其强度。如果应变仍然保持太高，则可能不会发生骨桥接，并且可能发生纤维性骨不连。

应变和组织分化之间的关系与组织形态学和有限元分析相关[15,49,50]。在间接愈合的模型中，膜内骨形成发生在骨膜上并且直接邻近皮质，其特征在于低应变。在高应变区域，骨折末端之间形成软骨愈伤组织。通过早期加载或延迟稳定来增加机械应力和应变会损害骨桥的骨桥和延迟愈合[51,52]。这些延迟稳定动物模型的组织学分析显示，与早期稳定的骨折相比，骨折部位的软骨和纤维组织比例更高（图2.9）[53]。同样，Augat在绵羊模型中证明，较高的间隙大小和较高的菌株导致较低的骨形成量和更高比例的结缔组织和纤维软骨形成在整个骨折中[图2.10] [49]。


图2.9愈合受损的组织学表现。 与稳定骨折相比，非稳定性骨折（e）表现出软骨形成增加（d）。 来自Miclau等人。 [53]


图2.10骨折间隙大小和应变对组织分化的影响。组织分化作为骨折间隙大小和应变的函数。随着间隙和应变的增加，骨折部位和愈伤组织内的结缔组织和纤维软骨的比例增加。相反，低应变和间隙具有更高的骨形成量。来自Augat等人。 [49]

2.2.2.2断裂间隙

虽然应变理论解释了骨折愈合中的一些临床观察，但进一步的研究表明，应变不是组织分化的唯一决定因素。骨折间隙与应变一样重要，甚至更重要。奥加特等人。和Claes等人。检查增加间隙大小（1,2和6毫米）和不同菌株（7对31％）对骨愈合和机械强度的影响。 Augat在绵羊模型中证明，较高的间隙尺寸和较高的应变导致较低的骨形成量和更高比例的结缔组织和纤维软骨在整个骨折中形成（图2.10）[49]。增加间隙与较少的骨形成相关。仅在> 2mm的间隙中观察到骨未能弥合骨折间隙的情况。无论是碎片间的应变，6毫米的间隙都没有愈合。应变起了更微妙的作用。虽然应变组之间的机械性能没有差异，但经历较高应变（31％）的那些具有较高的软骨和纤维组织含量，以及较低的骨含量[49,50]。另外，静水压力和局部应力在组织分化中起作用。

2.2.2.3骨折愈合时间

骨折愈合涉及复杂的时间和空间事件序列。引入机械刺激的时间似乎影响骨骼修复的结果。最初的机械环境是组织分化和愈合结果的早期决定因素[14]。绵羊模型中的即刻和早期完全负重已被证明可延迟愈合，与延迟负重相比，表现出较低的骨量[51]。其他人同样表明，早期或立即机械负荷导致骨形成减少和机械性能较差[52,54]。这些相同的研究还表明，延迟负荷导致更高比例的骨形成和改善的生物力学性质。 Miclau等。结果显示，与立即稳定的患者相比，小鼠延迟稳定24小时导致软骨愈伤组织形成更高，骨量更低[53]。总之，这些研究结果表明，机械负荷的时机会影响骨折愈合。当过早发生负荷或超过可耐受量时，它可以破坏早期愈合并产生有害影响。然而，随着愈伤组织在骨折部位提供一些固有的稳定性，负载更好地耐受并且可以刺激进一步的愈伤组织形成和骨愈合。

2.2.3骨折愈合评估

对骨折愈合的准确评估通常是一项艰巨的任务，但仍然是临床实践和研究的基础。骨不连可能是严重残疾的根源，其早期诊断和治疗对于提高患者的生活质量和恢复功能至关重要[55]。美国食品和药物管理局（FDA）提供的不愈合定义至少需要至少九个月的时间才能完成，并且在最后三个月内没有愈合的迹象。然而，没有标准化的评估骨折愈合的方法，临床医生和研究人员仍然存在相当大的差异[56,57]。然而，成像技术的进步，关于骨折愈合的生物学和生物力学的改进知识以及新的评分系统正在提高作者评估骨折愈合的能力。

2.2.3.1临床标准

体格检查和临床评估仍然是骨折愈合评估的基石。尽管临床医生评估僵硬度的能力不可靠[59]，但已显示负重状态与骨折组织硬度相关[58]。无疼痛的负重是最常见的认可因素，在所有已发表的研究中，超过一半用于评估愈合[57]。骨折部位的疼痛和触诊的触痛也是评估愈合的重要标志。相反，缺乏负重被认为是治愈受损最重要的临床标准。

2.2.3.2放射学评分

髋关节放射学联合评分（RUSH）和胫骨放射学联合评分（RUST）的开发是为了提供骨折愈合的标准化，可靠的放射学测量[60-63]。这些评分系统根据AP和侧视图上的皮质桥接和骨折线可见性评估愈合情况（表2.2;图2.11和2.12）。 RUST和RUSH都具有较高的观察者一致性，组内相关系数分别为0.86和0.85。与主观评估相比，这些评分提高了临床医生评估骨折愈合的影像学进展的可靠性和一致性[62-65]。

RUST和RUSH分数基于AP和侧向投影的影像学表现。每个皮质根据愈伤组织的存在和骨折线的可见性进行评分


图2.11髋关节（RUSH）骨折愈合评估的放射学联合评分，左侧股骨转子间骨折患者的RUSH分配。 a，b即刻术后X线片，RUSH = 4. c，d 6周随访X线片，RUSH = 8，在前后视图和侧视图上显示愈伤组织，尽管骨折线仍然可见


图2.12胫骨（RUST）骨折愈合评估的放射学联合评分。 3个月时远端胫骨干骨折患者的RUST分配。 a 4周时，内侧，外侧和前侧皮质愈合愈合，但骨折线可见。 RUST评分= 8.b在10周时，在前内侧和内侧皮质处存在桥接愈伤组织并且没有骨折线。断裂线仍然可以在后面和侧面看到。 RUST得分= 10

骨科社区缺乏共识限制了建立一致标准以确定联合的能力。大多数实践使用临床和放射学标准的组合来评估骨折愈合。此外，骨代谢和细胞因子的几种血清学标志物，包括TGF-β，已被确定为追踪愈合进展的候选生物标志物[8,66]。还在开发用于测量愈合骨中的机械性质的工具。随着作者对骨折愈合的理解不断发展，作者评估愈合过程的能力也在不断提高。

2.3骨折愈合的调制

2.3.1合并症

2.3.1.1老化

衰老对骨骼健康，建模和修复有深远的影响。骨量随着年龄的增长而下降，部分原因是荷尔蒙的变化，有限的身体活动和生物反应的改变。此外，老年患者合并症的患病率较高，并且服用更多药物，其中一些可能直接影响骨愈合。

动物研究表明随着年龄的增长骨折愈合能力下降[67]。与成年人相比，幼鱼表现出更快的愈合速度和重塑潜力[68]。在小鼠模型中，幼年具有更强的骨膜反应，更高的软骨细胞和成骨细胞分化，以及更快的愈合率[67]。此外，青少年发生了较大的血管生成反应，如较高的VEGF，HIF-1α和MMP表达[69]。相比之下，成人的骨软骨内骨化程度相对延迟，骨膜厚度减少，骨膜软骨潜能减少[46]。此外，骨骼成熟导致再生潜能急剧下降[67]。此外，老年小鼠的血管生成潜能降低[69]。在老年骨质疏松症的小鼠模型中，骨髓来源的MSC具有增加的脂肪形成和降低的成骨分化。尽管存在这些异常，骨折愈合过程仍未改变[70]。

衰老如何影响骨骼成熟后的骨折愈合仍存在争议，迄今为止临床证据有限且尚无定论。 D'Ippolito等人。 [71]证明在成人人类椎骨中具有成骨潜能的MSC数量较少。相比之下，Stenderup等人。 [72]发&#8203;&#8203;现髂嵴骨髓成骨干细胞数量没有与年龄相关的减少。年龄对人体骨折愈合的影响，与代谢性骨病等其他相关变量无关，需要进一步研究。

2.3.1.2代谢性骨病

骨质疏松症骨质疏松症是最常见的代谢性骨病，影响全世界超过2亿人[73]。与正常年龄相关的变化不同，骨质疏松症是一种代谢疾病，其特征是骨量减少，矿物质含量降低，孔隙率增加，微结构受损。在细胞水平上，合成代谢过程和分解代谢过程之间的平衡是错误的，有利于净骨吸收。临床上，弱化的结构倾向于易碎性骨折。几乎一半患有骨质疏松症的女性在其一生中至少会发生一次脆性骨折[73]。

骨质疏松性骨折难以治疗。适当的管理需要了解骨质疏松症如何影响骨骼健康，骨骼质量和愈合。由于大多数临床研究都侧重于医疗管理和骨折预防，因此关于骨质疏松症如何影响人体骨折愈合的数据有限。最近，Nikolaou等人。评估骨质疏松症对髓内钉治疗股骨干骨折患者愈合时间的影响。与年轻队列相比，老年组患有骨质疏松症的放射学证据的患者愈合延迟（分别为19.4周和16.2周），尽管这种差异可能不具有临床意义[74]。

动物研究表明，骨质疏松症会损害骨折愈合。在卵巢切除的大鼠骨质疏松症模型中，Namkung-Matthai等。 [75]证明了修复过程中的早期失败，愈伤组织大小减少了40％，骨矿物质密度和强度降低。沃尔什等人。 [76]证明雌激素缺乏大鼠的愈合延迟和拉伸和弯曲强度降低。莉尔等人。同样表明其骨质疏松绵羊模型的弯曲刚度降低和愈合延迟。然而，愈合结束时的最终强度与健康绵羊没有差别[77]。

骨质疏松症在何种程度上损害骨折愈合仍不清楚。虽然骨质疏松症患者存在愈合潜力，但可能不那么健壮。此外，伴随的合并症如维生素D缺乏或这些患者的其他钙稳态失调也可能损害愈合反应。

2.3.1.3内分泌紊乱

甲状旁腺功能亢进症，甲状腺疾病和性腺功能减退症也被证明会损害骨折愈合[78,79]。对于原因不明的骨不连患者，Brinker等。发现这些代谢和内分泌疾病的患病率很高，这些疾病以前一直未被发现。这些阻碍愈合过程的机制仍未确定。然而，基础异常的医疗管理，结合手术固定，成功治疗了大多数病例[78]。虽然在急性情况下没有表明常规筛查，但在其他适当治疗的骨折中愈合受损需要进一步评估代谢异常。

糖尿病糖尿病通过损伤愈合，保护性感觉和宿主免疫力对骨折管理提出了重大挑战。这些影响是由不称职的微循环介导的，在严重的情况下，它们也可能与外周血管疾病有关。糖尿病患者的骨折愈合延迟已得到充分证实。 Cozen的早期观察显示，一系列糖尿病患者的骨折愈合和不愈合显著延迟[80]。与非糖尿病患者相比，非神经病变糖尿病患者的非移位骨折愈合时间延长了87％[81]。

糖尿病是一种慢性炎症性疾病; I型是针对产生胰岛素的胰岛β细胞的自身免疫性疾病，而II型是与肥胖相关的炎症相关。急性炎症在骨骼祖细胞募集到损伤部位的早期骨折愈合中起关键作用。但是，这些事件受到严格监管;炎性细胞因子水平在损伤后的最初72小时内以及在愈合级联中的特定点处是活跃的。持续的炎症和持续的细胞因子表达，不加控制，可以阻止骨重建和骨折愈合的进展[82,83]。

动物研究的最新证据表明，不受控制的糖尿病可能直接影响愈伤组织形成，软骨细胞存活和破骨细胞活性。
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高血糖上调促炎因子如TNF-α和VEGF的表达[82]。 TNF-α的上调刺激软骨细胞凋亡。另外，糖尿病与软骨愈伤组织的过早再吸收和增加的破骨细胞生成有关。受损的基质合成，软骨细胞功能障碍和过早的再吸收都会减少愈伤组织的形成。这些机制可以解释其在糖尿病骨折愈合中较弱的生物力学强度[83-86]。

血糖控制应该是糖尿病患者骨折治疗的基石。它一再被证明可以减少或预防上述骨愈合问题[87]。这些患者的成功骨折愈合通常需要长时间固定和负重预防措施[80]。软组织管理也是最重要的，特别是在患有周围神经病变的患者中。手术干预同样应该尊重软组织覆盖;积极的解剖和对软组织处理的疏忽可能进一步损害糖尿病患者已经脆弱的血液供应[81,85,88]。

2.3.2习惯

2.3.2.1吸烟

众所周知吸烟会损害骨折愈合。在多项临床试验中，吸烟一直与骨不连，假关节和延迟愈合有关。在下肢评估项目（LEAP）中，前者和活跃的吸烟者分别发生不愈合的可能性为32％和37％。吸烟者还需要更长的治疗时间[89,90]。对于中轴锁骨骨折，吸烟是骨不连的最强危险因素[91]。在用双环混合外固定器治疗的远端胫骨骨折中，吸烟延迟愈合10周[92]。此外，吸烟与较高的并发症，再次手术和感染率有关[89,93]。

香烟烟雾中含有数百种化学物质和气体，其中包括尼古丁，一氧化碳和致癌物质。一氧化碳损害氧气输送，为组织创造缺氧环境。尼古丁诱导血管收缩，同样损害向组织的氧输送。最近的研究发现尼古丁对成骨细胞具有双峰剂量依赖性作用。在高浓度下，尼古丁对成骨细胞增殖和分化具有抑制作用，但在较低剂量下，它实际上刺激了成骨细胞活性[94]。虽然被认为是卷烟中的成瘾成分，但尼古丁在骨折愈合受损中的作用已经过重新评估[95,96]。与单独的尼古丁相比，不含尼古丁的烟草提取物降低了治愈股骨骨折的机械强度[96]。吸烟对骨折愈合的负面影响可能是由于香烟烟雾中的其他成分而非尼古丁本身。这些研究表明，尼古丁替代品可能是安全的，并且可以减少吸入的CO和其他可能造成更多生理危害的化学物质的暴露。

2.3.2.2酒精消耗量

酒精中毒和暴饮暴食是创伤性损伤，骨代谢受损和骨折愈合受损的明确风险因素。酒精滥用不仅会导致更高的骨折风险[97]，而且还会延长愈合时间。 Nyquist等人。 [98]表明，患有横向胫骨骨折的酒精滥用者需要比非酒精性患者更长的愈合时间。酒精患者的骨密度较低，骨转换标志异常，与骨形成和成骨细胞功能障碍有关[99,100]。此外，酒精中毒经常与吸烟和营养不良相结合，这可能进一步损害骨骼健康和骨骼修复[101]。

酒精暴露主要影响早期修复和骨形成[102-104]。体外成骨细胞培养物在暴露于乙醇时表现出减少的增殖和类骨质合成。此外，啮齿动物模型已经证明酒精摄入后骨折修复组织的机械性能下降[103]。在乙醇喂养的大鼠中，在X光片上没有矿化的愈伤组织，而在无乙醇的对照中则完全愈合[105]。最近的证据表明炎性细胞因子（包括IL-1和TNF-α）的产生增加了氧化应激，Wnt信号受损可能介导这些影响[104]。

正如急性摄入可导致愈合受损一样，禁欲可导致其效果的逆转[102,103]。 Laitinen等。 [99]发现禁欲两周后骨形成标志物改善至接近对照水平。最近的证据还表明，用N-乙酰半胱氨酸抗氧化治疗可以逆转酒精摄入的负面治疗作用[106]。

2.3.3药物

2.3.3.1非甾体类抗炎药
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炎症在骨折愈合中至关重要。作为炎症级联反应的一部分，环加氧酶（COX）将花生四烯酸转化为前列腺素[107,108]。在下游，前列腺素E2（PGE2）刺激骨代谢，骨形成和维持[108,109]。缺乏PGE2信号反过来导致骨质减少和骨愈合受损[110]。此外，COX-2对于骨折愈合至关重要，通过骨生成介导修复。 COX-2敲除小鼠在软骨内骨化过程中未能形成矿化基质，其中COX-1基因敲除小鼠的愈合没有中断[111]。

非甾体类抗炎药（NSAIDs）通过干扰前列腺素的产生和COX功能发挥其镇痛作用。长期以来，NSAIDs被用作异位骨化的预防，人类研究表明NSAIDs对骨折修复有不良影响。然而，这些临床研究都是III-IV级数据，都是回顾性的，并且产生了相互矛盾的结果[107,108,112,113]。 Giannoudis等。相关的NSAID使用> 4周，髓内钉治疗股骨干骨折的骨折愈合率较高。即使短期使用也证明了延迟愈合[112]。然而，这项研究在很大程度上受到其回顾性和缺乏控制的限制;是否存在真正的因果关系不能从这些结果中推断出来。在动物研究中，NSAID似乎确实对骨骼修复有负面影响[107,108,111,114]。最早的这些研究表明，吲哚美辛治疗不仅降低了骨折愈合过程中大鼠股骨的力学性能，而且还在骨折端之间形成纤维组织而不是愈伤组织[114]。随后的研究还表明，非选择性和COX-2选择性NSAIDs的使用减少了骨形成和皮质桥接，延长了愈合时间，并增加了不愈合的发生率[111,115]。这些影响似乎确实是时间和剂量依赖的[14,107,108,115,116]。阿司匹林的剂量相当于325毫克，同样可以延缓骨折愈合，但较小的剂量与对照组相比没有显示任何影像学或机械学差异[116]。

已明确确定COX-2和前列腺素在骨折愈合中的重要性。虽然动物研究中越来越多的证据支持NSAIDs抑制骨折愈合的作用，但这些效应对人类受试者的转化仍然不那么令人信服。因此，目前临床证据不足以禁止其常规用于急性骨折护理。 NSAIDs仍然是开发多模式，保留治疗伤后和术后疼痛方案的重要特征，进一步的临床工作对于了解其在骨科患者中的作用至关重要。

2.3.3.2双膦酸盐
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双膦酸盐是抗吸收性骨质疏松症治疗的主要支柱。这类药物通过抑制破骨细胞介导的再吸收，改善骨量和矿化来起作用。然而，人们担心双膦酸盐可能会损害骨骼愈合的假设风险。修复过程依赖于破骨细胞介导的硬愈伤组织重塑为编织骨和编织骨成为成熟的板层骨。

临床研究报告结果好坏参半。在对肱骨骨折的回顾性研究中，Solomon报道了在骨折后期使用双膦酸盐的不愈合率较高。然而，本研究的结论应该受到限制，包括罕见的骨折发生率（0.4％）及其回顾性设计[117]。 Rozental等。探讨了双膦酸盐对桡骨远端骨折愈合时间的影响。接受双膦酸盐治疗的患者的愈合时间略长（55天对49天），但这种差异虽然具有统计学意义，但并未被认为具有临床意义[118]。最近，Gong同样研究了双膦酸盐治疗对外科固定后桡骨远端骨折愈合的影响。结合时间或放射学或临床结果没有差异[119]。 Lyles等人在一项随机，双盲，安慰剂对照试验中使用唑来膦酸治疗髋部骨折。没有找到任何延迟愈合的证据。此外，如果在手术固定后90天内给药，唑来膦酸可提高生存率并降低新发临床骨折的发生率[120]。

到目前为止，动物研究已经在很大程度上让人放心，并且没有证明双膦酸盐对骨折愈合的不利影响。相反，用双膦酸盐处理的动物具有增加的愈伤组织形成和矿化。其他人已经证明了愈伤组织重塑和再吸收延迟的一些证据，尽管对愈合没有长期影响[121-124]。

双膦酸盐使用后骨折的短期结果令人鼓舞。 临床和基础科学研究未显示使用双膦酸盐治疗的主要差异。 然而，其长期影响仍不明朗。

此外，与长期使用双膦酸盐相关的非典型股骨骨折的出现引起了安全性问题（图2.13）[125]。 据报道，这些骨折的愈合过程延长[126,127]。 由于这些骨折发生在转子下区域，即承受高应力并易于畸形愈合的区域，因此难以确定这些愈合问题是否是骨折或药物效应的结果。 此外，虽然尚未确定真正的因果关系，但FDA已提议为某些低风险患者提供药物假期，但尚未确定确定合适候选人的具体指导方针[128]。


图2.13与双膦酸盐使用相关的非典型股骨骨折。该患者是一名43岁的女性，有转移性乳腺癌状态，后切除术和激素治疗史。她有使用双膦酸盐的悠久历史。最近的正电子发射断层扫描未显示任何骨转移。在扭伤该腿后，她维持了一种低能量右股骨转子下骨折，与非典型股骨骨折一致。 a对侧腿的成像显示在转子下区域的应力反应，即即将发生的病理性骨折（b）

2.3.3.3甲状旁腺激素类似物

甲状旁腺激素通过肠道吸收，肾脏分泌和骨代谢调节血清钙稳态。在骨骼系统中，PTH结合并刺激成骨细胞形成新骨。连续PTH刺激增加RANKL表达并降低OPG表达，增加破骨细胞形成和分解代谢功能。然而，间歇性PTH暴露优先刺激合成代谢成骨细胞活性[124,129]。

Teriparatide是重组人PTH的生物活性1-34片段，是第一个批准用于骨质疏松症的合成代谢药物[124]，目前正在研究其在骨折治疗中的应用[130]。啮齿动物和猿猴模型的动物研究支持PTH在增强骨折愈合中的作用。在啮齿动物模型中，PTH似乎在软骨形成过程中加速愈合。 PTH处理提高了软骨形成基因表达，细胞募集和分化，而成骨基因表达没有显著增加。此外，PTH刺激早期软骨细胞肥大和软骨愈伤组织的成熟[131,132]。 Andreassen证实了PTH给药后骨折部位强度增加和骨矿物质含量改善，呈剂量依赖性[133,134]。类似地，在猴子中，较高剂量的PTH处理具有较小的愈伤组织大小，这与愈伤组织加速重建为板层骨一致[135]。

早期临床结果虽然有限，但也令人鼓舞。在一项前瞻性随机对照试验中，在远端桡骨骨折后给予安慰剂，20μg特立帕肽或40μg特立帕肽。有趣的是，与安慰剂组（9.1周）和40μg（8.8周组）相比，20μg组（7.4周）的皮质桥接中位时间明显缩短[136]。在使用CT评估骨折愈合的骨盆骨折的前瞻性临床试验中，PTH治疗将愈合时间缩短至7.8周，而对照组为12.6周。此外，与未治疗的患者相比，PTH治疗的患者具有更好的功能评分，具有更低的疼痛评分和更快的“Timed Up and Go”测试[137]。

2.4结论

总之，骨折愈合是一种高度复杂的时间和空间协调过程，可在创伤后恢复骨骼的机械完整性。对急性骨折和骨不连的适当管理需要全面了解治愈愈合的原则。这包括生物因素，机械因素及其相互依赖性。以前的工作集中在优化机械环境以进行愈合，推动植入物设计和功能的新创新。最近，重点已转向优化生物环境。骨折护理的目标是实现联合，以恢复患者的功能和生计。为此，作者对骨折治疗的治疗策略将继续发展，作者对骨折愈合及其对患者重要结果（如健康相关的生活质量和功能）的影响日益增长。

参考：Nonunions Diagnosis, Evaluation and Management