1型神经纤维瘤患儿的眼眶/眶周丛状神经纤维瘤：多学科护理建议

概要
患有神经纤维瘤病1型（NF1）的儿童和成人，常见的常染色体显性病症，表现出多种眼科疾病。涉及眼睑，眼眶，眶周和面部结构（称为OPPN）的丛状神经纤维瘤可导致儿童的显著视力丧失。同样重要的是，OPPN可导致继发于突眼，上睑下垂和面部缺陷的外观发生显著改变，导致社会尴尬和自尊心下降。

尽管NF1是一种相对常见的疾病，需要进行常规眼科检查，但没有关于OPPN患儿临床护理的正式建议。虽然已经报道了医学和外科手术干预，但OPPN何时需要治疗以及哪种治疗产生最佳结果尚未达成一致的标准。由于多学科的专家团队（眼科塑料，儿科眼科，神经眼科，医学遗传学和神经肿瘤学）直接管理决策，缺乏统一的结果测量表明视觉和/或美学后遗症使基于证据的设计复杂化研究和可行的临床试验。

2013年9月，召集了一个多学科工作组，由来自三级医疗中心的儿科医生组成，他们在照顾患有OPPN的儿童方面经验丰富，旨在解决OPPN儿童缺乏临床护理指南的问题。该共识声明为眼科监测提供了建议，并概述了治疗适应症，即将进行的生物治疗，同时还讨论了在这种复杂情况下进行临床试验的挑战。

介绍
神经纤维瘤病1型（NF1）是一种相对常见的致癌病症，发生在大约1：3,500个分娩中.1，2 NF1具有常染色体显性遗传模式，大约50％的新病例由于散发性突变。患有NF1的儿童表现出多种眼科病症，包括传入视觉通路的低级神经胶质瘤（称为视神经通路胶质瘤），青光眼，脉络膜结节，Lisch结节和涉及眼睑，眼眶，眶周和面部结构的丛状神经纤维瘤（PN）。 1,3,4除Lisch结节和脉络膜结节外，所有这些表现均可导致儿童视力丧失，通常在视觉成熟期间.2单独使用睑外翻不应引起视力丧失，尽管它与青光眼。虽然大多数NF1相关视力丧失的病例继发于视神经胶质瘤，但眼眶和面部的PN经常导致继发于剥夺性或屈光参差性弱视以及青光眼的视力丧失。 5-8同样重要的是继发于突眼，眼睑下垂和面部缺陷的外貌改变，导致社会尴尬和自尊心下降。

描述NF-1中神经纤维瘤的术语可能令人困惑。离散神经纤维瘤起源于小神经或神经末梢，包括从皮肤表面突出的真皮神经纤维瘤，或皮下神经纤维瘤，其表现为皮肤表面下方的坚硬结节;这些肿瘤往往很小，通常出现在生命的第二个十年，随着患者年龄的增长而变得更加频繁。它们没有恶变的风险，很少引起神经缺陷。相反，PN是复杂的神经鞘瘤，其遵循多个神经分支。大多数PN在儿童早期被诊断出来，在此期间可能表现出快速增长。 PNs由于其外观和倾向导致功能和神经缺陷而导致严重的发病率，并且存在恶性转化的风险.2涉及眼睑，眼眶，眶周和面部结构的PN已经使用包括眶颞PN在内的各种名称进行描述。 ，7，9眶背神经纤维瘤病，10,11眶后神经纤维瘤病，5,12-14眼眶神经纤维瘤，15和眶上神经纤维瘤病.8，这些区域的16个PN最适合标记为眶周眶PN（OPPN），以涵盖所有位置他们发生了。为了在医学文献中提供清晰度和一致性，作者建议医学和研究界采用术语OPPN。

OPPN的眼科和临床特征尚未在相对较少的病例报告或病例系列中常规描述。在评估所有PN位置治疗的临床试验中，OPPN占这些受试者的一小部分，并且通常不报告眼科结果测量。手术病例系列，主要是成人，也没有关注眼科特征或结果.12,14,17-20虽然这些病例系列中描述的手术技术很重要，但没有明确的治疗指征或正式定义“治疗成功”，很难确定是否以及何时进行干预，以及干预是否实际上是有益的。物理外观和视觉结果的改善（即避免或减少弱视）是医学和/或外科治疗的最常见适应症，但尚未得到很好的研究，也没有被纳入临床试验。

在本综述中，作者将描述生物学机制，提供OPPN的正式定义，描述PN增长的自然历史，讨论治疗选择，并总结OPPN管理的共识建议。

丛状神经纤维瘤的生物学
NF1由染色体17q11.2上的NF1肿瘤抑制基因突变引起--350kb，60个外显子.2,21基因产物神经纤维瘤蛋白（2818个氨基酸）含有与Ras GTP酶活化蛋白（GAP）具有显著同源性的结构域）因此调节Ras活动。缺乏功能性神经纤维瘤导致Ras信号传导和肿瘤发生失调.2丛状神经纤维瘤由肿瘤性雪旺氏细胞，成纤维细胞，神经周围细胞和肥大细胞组成.23 Neoplastic Sc​​hwann细胞缺乏NF1基因表达，神经纤维蛋白原的丢失与血清水平升高有关。激活的Ras.24,25激活的Ras导致一系列信号事件的启动，例如激活Raf和促分裂原活化蛋白激酶（MAPK），导致细胞增殖增加.26,27此外，激活mTOR通路已经鉴定出良性和恶性NF1肿瘤，28-30和肿瘤微环境有助于PN的发病机制。 Schwann细胞已被证明可以分泌试剂盒配体，它可以募集肥大细胞并导致异常生长.31-33其他合作事件，如生长因子和生长因子受体（包括EGFR，PDGFR和VEGF）的表达增加可能有助于PN发展和进展34-37许多PN的潜在治疗靶点与癌症共享，如Ras，cKIT，血管生成和mTOR。

定义
大多数OPPN跟踪三叉神经的分布。 PN偶尔会涉及其他面部和头部结构。 OPPN可以按其当前的解剖位置进行分类：

孤立的上眼睑 - 经常呈现“S”形状（见图1），并且可以导致轻度眼睑下垂，而不会遮挡视轴。未来进入眶/眶的可能性很小。


图1
小的丛状神经纤维瘤局限于左上眼睑，导致轻度上睑下垂。

眼睑和眼眶周围区域 - 延伸穿过三叉神经的V1和V2分布。 有时，眼睑下垂可能是严重的，导致剥夺性或屈光性弱视（见图2）。 未来可能会进入眶。


图2
左上下眼睑丛状神经纤维瘤引起上睑下垂和随后的剥夺性弱视。

有/无眼睑受累的眶 - 侵入侧向眶并可侵入海绵窦，视为浸润性（见图3a和3b）。


图3
a. 浸润性眼眶和眶周丛状神经纤维瘤导致屈光参差性和剥夺性弱视。

b. MRI为浸润性眼眶/眶周丛状神经纤维瘤和蝶窦不典型增生。箭头表示前颞叶的向前突出和眼眶内容物的位移。

如上分类的OPPN的频率在解剖学位置上大致相等（即，每个位置三分之一）.7

相关结构调查结果
包括眼眶后外侧壁的蝶骨的缺失或明显减少，称为蝶骨翼发育不良，是一种先天性异常，通常与OPPN同侧发生（见图3b）。蝶窦翼发育不良可以允许前颞叶突出进入眶，引起眼外肌和视神经的压迫。这也可能导致与OPPN相关的突眼，搏动性突眼和斜视。

诊断
出现眼眶周围不对称或单侧眼球突出，伴有或不伴有高眼压的婴儿或幼儿，应进行OPPN评估。虽然大多数OPPN是先天性的，但它们在出生后可能不会立即显现出来。尽管尚未正式研究，OPPN的初步鉴定通常在5岁之前发生.7 OPPN的可触及质量可以是坚硬的或软的;有时，结节簇类似于被描述为“袋子的蠕虫”。可能出现并发的眼睑水肿。在被诊断患有NF1的儿童中，不应对可疑的OPPN进行活组织检查。如果尚未确定NF1的诊断，建议在考虑活检之前与医生专家一起就NF1儿童的护理进行正式咨询。

所有具有新发现的OPPN的儿童，无论是否确诊或排除了NF1的诊断，都应进行大脑和眼眶的MR成像，以确认PN的诊断并更好地确定其范围。即使怀疑OPPN被隔离到眼睑，仍然应该进行MRI，因为OPPN的整个部分可能在外部检查时不能完全可视化。

临床特征
发生率
NF1儿童OPPN的发生率可能低于10％。 Oystreck及其同事描述了在28年内检查的55名患者.8 Avery等报告了10年期间来自两个机构的21名儿童，尽管他们排除了患有并发青光眼和/或视神经胶质瘤的儿童.7参加了PN的儿童临床治疗试验中，9％被归类为头部PN.38。Needle及其同事在手术系列中近43％的病例包括头部，颈部或面部.39基于作者多个大型NF1诊所的综合临床经验，OPPN可能发生在不到10％的NF1儿童中。

陈述时的年龄
大多数OPPN是在生命的最初几年内确定的。限制在眼睑的小OPPN可能会被忽视直到儿童时期 - 特别是如果上睑下垂是轻微的或未被识别的。

体征和症状
眼睑下垂是OPPN最常见和最显著的征象，发病率接近100％，其次是眼球突出，眼睑水肿和斜视.16虽然未在所有研究中报道，但Chaudry及其同事的报告记录了超过50％的眼球突出症。 OPPN患者.16

对于出现眼睑和/或青光眼的婴幼儿应考虑OPPN。在初步诊断OPPN期间发现的青光眼的确切频率尚未得到充分研究。一项横断面研究包括患有继发于NF1的OPPN的儿童和成人，报告其中近25％患有青光眼.8儿童的症状将导致最初发现OPPN的情况并不常见，因为大多数情况都是可见的。暴露性角膜病的眼痛和斜视的复视等症状确实发生在显示出显著生长的OPPN中。

自然历史
PN的体积MRI分析的引入使研究人员能够密切监测PN体积随时间的微小变化，并更好地了解它们的自然历史.40这种方法需要对整个PN进行轴向和冠状STIR序列成像而不需要切片之间的差距，已经用于几个自然历史试验以及针对PN.41-47的多个治疗试验中。最近由神经纤维瘤病的反应评估发布了临床试验中反应测量和PN成像指南。 Schwannomatosis（REiNS），肿瘤测量工作组.48

幼儿（年龄≤8岁）似乎具有最快的PN增长率，49,50，并且在青春期期间PN增长率似乎没有加速.51在成人中，PN通常生长最低。虽然患者的PN增长率不同，但PN患者在患者长时间内的生长相对稳定.49一项研究中描述了PN体积的自发缓慢减少（每年肿瘤体积减少3.4％），52 并且大部分归因于测量误差。这些研究支持了针对儿童早期PN的治疗干预的需要。手术是治疗PN的一种选择，但仅在一小部分患者中完全去除OPPN是可行的。已经描述了手术后持续的PN增长，特别是头颈部肿瘤患者39和年轻患者[39,53]

OPPN的管理
对OPPN患儿进行适当的眼科评估是什么？
在整个视力发育期间（即8岁之前），应至少每6个月进行一次全面的眼科检查，在此期间可能会出现弱视。患有OPPN的儿童易患视力丧失的机制很复杂。由上睑下垂或轴长增加引起的屈光参差引起的屈光性弱视发生在高达43％的患有OPPN的儿童中.8，显著上睑下垂的剥夺性弱视发生在大约三分之一到一半的患者中。 7,8弱视仅仅由于斜视仅发生在10-20％.7,8近四分之一的患者可能表现出升高的眼压，但是比较儿童和成人发病率的严格纵向分析还没有完成.8眼球突出症据报道，大约50％的患者发生暴露性角膜病变，但据报道，手术治疗的发生频率低得多（即5％）。7尽管压迫性视神经病变的频率未知，但它被认为是另一种机制。 OPPN设置中的视觉妥协。 OPPN快速增长的儿童的检查频率应由提供者自行决定增加，以监测弱视，青光眼，斜视或视神经疾病。虽然在8岁之后提供眼科监测仍然很重要，但检查的频率应该基于患者的临床过程。

斜视的方法
OPPN相关的眼球未对准或斜视的患病率很高，几个大型病例系列儿童和成人OPPN的报告率为26-75％，而较常见的OPPN形式为约3-5％。学龄期儿童的斜视.5,8,44-56斜视可能是由于肿瘤浸润或眼眶组织和眼外肌压迫导致的全球机械限制，轴向长度增加引起的球形位移和眼眶周围的球形移位蝶窦发育不良10,55此外，在严重视力丧失的情况下，也可能出现感觉性斜视。在对49名OPPN患者的眼球运动进行详细检查时，Oystreck等人。 55发现眼睛未对准的机制是多方面的，并且没有特定因素具有高度预测性。正如预期的那样，更严重的眼部错位与较差的视力有关; 37％的斜视患者在患眼中的视力低于20/200，而没有斜视的患者为0％。

在儿童视力发育期间斜视的发作有可能损害双眼视力并使儿童处于斜视性弱视的风险中。虽然数据有限，但斜视性弱视的发生频率低于屈光性弱视;据报道，斜视引起的视力丧失占OPPNs视力丧失的10-22％[5,7,8]。这些儿童的斜视管理很复杂，没有研究支持早期和晚期手术治疗斜视。相反，提供者应该专注于斜视性弱视的非手术治疗，包括纠正任何诱发的屈光不正，使用修补或阿托品惩罚的常规闭塞治疗，以及考虑用于较小角度眼睛未对准的棱镜。如果斜视的严重程度排除了弱视治疗的有效性，则可以在疾病过程的早期阶段考虑手术矫正。一旦OPPN的生长阶段出现并且整体疾病过程更加稳定，保守的管理方法将提倡后期手术.18,57

成像评估
所有患有疑似OPPN的儿童都应进行大脑和眼眶的MRI扫描。应通过眼眶，面部和海绵窦获取有和没有造影剂的高分辨率MRI序列。对于所有患有NF1的儿童，应尽可能避免CT扫描的辐射照射。

没有研究提供有关随访MRI频率的信息;因此临床进展应该是主要指征。涉及眼眶和/或朝向浸润海绵窦的OPPN应经常成像（即，至少每3-6个月），直到可以确认临床稳定性和缺乏进一步生长。如果孩子经历进行性OPPN增长或表现出与弱视无关的持续视力丧失，则可能需要以更高频率重复成像。

OPPN的治疗适应症
新诊断的OPPN最好通过密切观察进行连续眼科和MRI评估，因为许多OPPN不会进展或引起明显症状。确定要治疗的OPPN和确定开始治疗的最佳时间具有挑战性。在开始治疗之前的考虑因素包括：患者的年龄和视觉成熟的程度，肿瘤的生长速率，并发视神经胶质瘤的存在，症状的存在或功能缺陷（即视力丧失，斜视，突眼，上睑下垂，弱视或青光眼）和OPPN浸润到其他结构（即海绵窦）的程度。

在没有显著肿瘤生长的情况下，初始干预应针对特定症状的管理。对于肿瘤增长，减压手术或考虑参加临床试验的适应症包括视力下降，可能很快侵入关键结构（例如海绵窦）的进行性肿瘤，或可能导致新的或恶化的功能缺陷，并且可能是进行性的毁容。如果OPPN的增加超过通常在年龄相似的患者中发现的增加率，则应考虑恶性转化[49]，同时转诊给在照顾继发于NF1的PN患者方面经验丰富的肿瘤患者。 NF1继发于NF1的大多数恶性转化发生在成人中，58并且很少发生在头颈部.59,60对眼眶区域的放射治疗是恶性转化的已知危险因素.59

对于成人，在药物治疗之前可能会考虑采用积极/更确定的手术方法，因为此时的OPPN不太可能持续增长。平衡目前的功能与手术干预对未来功能的风险始终至关重要。

虽然视力结果和外观的改善是开始治疗的最常见适应症，但是两者都没有得到很好的研究或包括在临床试验中，使得基于证据的治疗建议变得不可能。在所有情况下，管理决策应包括来自多学科团队的意见，包括神经肿瘤学，眼科学/神经眼科学，眼科塑料，颅面外科和遗传学。

OPPN的外科治疗
“所有结果（神经纤维瘤病手术）都受到肿瘤的本质，其弥散位置，该区域或器官的所有成分的广泛参与及其复发倾向的影响” -  J. Conley博士。

手术干预的时机
手术干预的最佳时机尚不确定，因为肿瘤生长的速度和程度是不可预测的。在最初的切除和修复后，附件和眼眶畸形通常会继续发展。这些不是真正的复发，而是剩余的眼眶周围和眼眶肿瘤的进展。儿童期和青春期的进展更快，但仍可能在以后的生活中发生。快速增长的OPPN可以指示恶性外周神经鞘瘤的可能性，其中可以指示外科手术和药物治疗。家庭对手术非常积极，但必须注意长期肿瘤管理需要多个手术的可能性。

手术管理问题：多个程序真的值得付出努力吗？
在费城儿童医院NF1诊所进行的一项为期20年的研究中，131名患者接受了302项头颈部肿瘤手术。进展的总体自由度为56％，但与从四肢切除的肿瘤相比，头部，颈部和面部肿瘤的复发概率是复发的三倍.39本研究得出的结论是年龄小于10岁且患有病变的患者。 OPPN复发如此常见，头部，颈部和面部不太可能从手术中获得长期益处。建议开发有效的药物治疗。

这些建议存在许多问题。虽然药物疗法是一个主要目标，理想情况下是理想的治疗方法，但20年后，作者仍在寻找有效的OPPN治疗方法。此外，避免手术并未考虑这些年轻患者的功能或心理社会外观问题。然而，缺乏支持手术修复的功能性或心理社会益处的数据 - 特别是在OPPN复发的情况下 - 使其无法普遍推荐。

功能问题
保护弱视是最常见的功能问题。这个问题可能是由于眼睑（<8岁）或眼眶或眼睑肿瘤或斜视的压力引起的屈光参差引起的。来自眼球突出的角膜暴露问题和睑错位的溢泪也是其他常见的功能性问题。

外观问题
眶周软组织并发症包括：眼睑下垂，眼睑轮廓和眼睑不对称，眼角异常和皮肤变化。 OPPN重量的面部下降也会产生面颊和口腔连合畸形。眼眶PN会产生突眼，导致外观发生显著变化。

手术干预的适应症和时机
手术干预的时间和程度都是有争议的主题。由于关于弱视的功能性关注以及眶周软组织和骨性眶的扩张效应，可能需要在10岁之前进行早期手术。早期手术对于试图最大化儿童的美容效果以及最大限度地减少OPPN生长畸形的心理社会问题也很重要，因为它不仅影响儿童，而且影响整个家庭。

目前的建议：软组织
可以及早治疗任何相关的先天性鼻泪管问题。鼻泪管系统的插管可以在更广泛的眼眶手术期间提供保护以免意外损伤。由于担心可能的面神经损伤，早期侵入OPPN的脸颊有点争议。球囊扩张可以为皮肤畸形的大面积提供组织替代。使用面部假肢的检查是一种选择，但应该避免，因为它具有影响炎热天气日常生活质量或其他功能的其他限制，例如游泳等.62

目前的建议：骨头
对于伴有搏动性眼球突出的进行性突眼可能需要蝶窦骨缺损修复。具有钛网的颅骨骨移植物可用于覆盖蝶骨缺损并最小化骨吸收。这应该根据具体情况加以考虑，并且在与视力相关时是一个更为关键的问题.63

测量手术结果
目前，手术治疗仍主要依赖于临床判断。不幸的是，没有数据驱动的建议可以放心使用。大多数研究的随访时间相对有限。此外，在第二个十年后有限的进展可能是一个神话，因为有患者继续进展到成年后期。在测量手术结果时要解决的问题涉及面部异常的多样性，随机化的样本量有限以及在多次干预后研究外观随时间变化的进一步困难。

尽管有这些限制，作者提供了四个类别，可用于评估手术结果（表1）。尽管外观考虑因素在这些类别之间存在重叠，但它们至少可以提供特定的诊断组，用于在与时间安排，随机化，多种干预和程序多样性相关的局限性和问题中测量手术结果。

表格1
评估眼眶/眶周丛状神经纤维瘤手术结果的分类。


OPPN的医疗
PNs的医学治疗令人沮丧，几乎没有疗效证据。标准化疗尚未显示有益，并且与治疗诱发的继发性恶性肿瘤的风险相关。由于大多数化学治疗剂，特别是烷化剂和拓扑异构酶抑制剂的诱变性质，不使用化学疗法。沙利度胺在一项小型临床试验中证明了一些活性

为了减少PN增长或缩小现有PN，一些临床试验使用了靶向药物，包括替比法尼，45吡非尼酮，41,44,65西罗莫司，43,47和聚乙二醇干扰素α-2b.42,46,66。替比法尼试验是双盲并包括安慰剂对照组（29名患者），用安慰剂治疗的进展性PN的中位进展时间（TTP）为10.6个月。与安慰剂组相比，替比法尼没有导致TTP加倍。 45随后的三个开放标签II期试验使用替比法尼试验安慰剂组作为对照;聚乙二醇干扰素α-2b是唯一导致中位TTP增加一倍以上的药物.46在这些试验中，PN剂量减少≥20％仅在聚乙二醇干扰素α-2b中观察到83例患者中的4例。

在c-kit和PDGFR抑制剂伊马替尼的II期试验中，在23名响应可评估的患者中的6名中观察到PN体积减少20％至40％，但是响应的肿瘤都是小的（即，<20ml）。最近，在患有不能手术的大量PN患儿中，MEK抑制剂selumetinib（AZD6244硫酸氢盐）I期试验的初步结果报告了6/11患者的部分反应（肿瘤体积减少≥20％）.68其他II期临床试验受体酪氨酸激酶抑制剂cabozantinib（XL184）和MEK抑制剂PD-0325901正在进行中。

完成和正在进行的I / II期研究表明，使用生物制剂的PN特异性临床试验可以安全地在儿童和年轻人中进行。此外，在几项试验中观察到进行性PN和TTI收缩的TTP延长。因此，有理由希望早期干预具有既定但小而且极少毁容的OPPN的儿童的靶向药物可以防止进展和由此导致的面部缺陷。

OPPN临床试验的当前和未来挑战
设计OPPN儿童治疗试验的挑战包括确定何时开始OPPN的药物治疗，提供足够的儿科药物制剂，以及确定长期施用针对幼儿的靶向药物的安全性。需要标准化的临床试验设计和选择代表临床益处以及生活质量评估的试验终点，以有意义地评估新药对OPPN的功效。 REiNS合作是一项国际计划，由临床（即肿瘤学，遗传学，儿科学，眼科学，神经学，神经外科学，放射学，心理学）和实验室科学家组成，具有NF1专业知识，其目标是在内部达成共识。 NF1社区关于NF.48,69-73表现的未来临床试验的设计和终点

尽管最近的分子靶向试验已经克服了一些限制因素，这些限制已经减缓了OPPN更有效的医学疗法的发展，但仍然存在重大挑战。 MRI体积分析的广泛可用性使得临床试验的解释更具可重复性和客观性。然而，由于OPPN位于关键的解剖位置，即使在没有可测量的大小变化的情况下，也可能发展功能缺陷或治疗改善。目标功能和患者报告的结果测量对于有意义地评估新疗法对OPPN的益处是必不可少的。

证明功效的另一个主要问题是OPPN具有不可预测的自然历史。包括OPPN在内的PN往往在幼儿中保持相对稳定的增长轨迹，但PN成长在成年之前的某个时间点会减缓，个体的PN增长率差别很大.45单臂研究是否足以确定治疗OPPN的疗效尚不清楚，因为年龄和临床发展过程中患者的治疗时间等因素可能会导致结果混淆。49 作为主要终点的生长轨迹减缓（增加进展时间）因此可能需要进行随机试验。有意义的评价

在针对患有癌症的儿童的临床试验中，FDA已经接受了实质和持续的肿瘤缩小作为疾病控制和治疗功效的替代措施。对于患有癌症的儿童的反应的定义可能难以应用于OPPN，特别是对于在开始治疗之前具有极小至没有客观生长的症状性肿瘤。迄今为止用于PN患者的大多数分子靶向药物的经验是它们很少导致大量肿瘤缩小;它们更有可能导致疾病稳定。某些新药如MEK抑制剂可能不是这种情况。因此，成像反应可能只是结果测量的一部分，可用于FDA批准在有症状和/或进行性OPPN的儿童中使用分子靶向药物。

美国食品和药物管理局批准，这些新型药物需要更多的患者，而不仅仅是那些进入临床试验的患者，这将取决于证明功能测量的改进。对OPPN患儿进行有效的功能结果测量的内容尚不清楚.72 在这些试验中，需要非常仔细地研究视力，美容和整体生活质量的测量方法.70,72,73

还必须考虑的另一个问题是患有症状性OPPN的患者相对年轻，并且需要在年龄范围内批准这些药物，这将最有利于这些患者。由于几乎所有分子靶向药物（包括MEK抑制剂）对正常的身体功能和发育（包括大脑发育）的长期影响未知，因此将长期毒性指标纳入正在进行的研究中至关重要。这可能包括顺序神经认知功能和发育评估，特别是在幼儿中.73为了充分有效地进行这些试验，研究很可能需要多中心并由经验丰富的工作组或已经形成的神经纤维瘤病转化联合会进行。如NF临床试验联合会。

结论
所提出的术语，临床检查频率，以及儿童OPPN的医学和外科治疗适应症是一个很小但必要的第一步（见表2）。定义治疗“疗效”的下一步将更具挑战性，因为这必须满足FDA批准所需的行业和监管标准，同时考虑对患者最有益的方面。此外，多中心临床试验不仅需要包括不可逆视力丧失风险最大的年轻患者，还需要包括那些易于终生降低生活质量和自尊的人。

表2
OPPN工作组眼科监测和管理共识声明摘要表

工作组建议采用统一术语“眼眶 - 眶周丛状神经纤维瘤”或OPPN，用于涉及眼睑，眼眶，眶周和面部结构的丛状神经纤维瘤。

患有OPPN的儿童在8岁之前发生OPPN快速增长的风险最高。建议每6个月进行一次综合眼科评估，直至视力成熟。之后，检查频率应以临床过程为指导。

局限于上眼睑的OPPN患者可能不需要进行神经影像学检查。对于眼眶，眶周或面部受累的患者，应进行高分辨率MRI扫描，有或没有对比的眼眶，面部和海绵窦。

治疗相关的眼科问题，例如上睑下垂，泪腺受累或弱视是支持性的。除斜视手术外，建议早期干预。在肿瘤处于快速生长期时由眼眶或眶周肿瘤受累引起的斜视在斜视手术后具有高复发风险。弱视和屈光不正等相关问题应该积极管理，手术推迟到肿瘤生长稳定，如果临床适当的话。

可以针对以下情况指示剔除手术：

■视力下降

■涉及重要结构的渐进性肿瘤生长

■逐步毁容或功能衰退

在老年患者和成人中，消化更为成功。年轻患者复发进展的风险很高，需要更多手术。

使用生物制剂（即MEK抑制剂）的临床试验正在进行中，但目前尚无明确的建议。

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