甲状腺相关性眼病

概要
甲状腺相关性眼病是格雷夫斯病最常见的甲状腺外受累，但有时发生在甲状腺功能正常或甲状腺功能减退症患者。甲状腺相关性眼病是一种自身免疫性疾病，但其发病机制尚不完全清楚。针对甲状腺和眼眶所共有的假定抗原的自身免疫在疾病的发病机理中起作用。眼外肌，眼眶结缔组织和脂肪组织的体积增加。甲状腺相关眼病的临床发现是软组织受累，眼睑退缩，眼球突出，压迫性视神经病变和限制性肌病。为了评估眼病的活动和对治疗的反应，可以使用临床活动评分，其包括反映炎性变化的表现。在轻度病例中，支持性方法可以控制症状和体征。在严重的活动性疾病中，全身性类固醇和/或眼眶放射治疗是主要的治疗方法。在具有突眼的非活动性疾病中，可优选眼眶减压。其他治疗如免疫抑制药物，生长抑素类似物，血浆置换，静脉注射免疫球蛋白和抗细胞因子治疗已用于对常规治疗有抗性的患者。治疗后经常需要康复手术。

关键词：甲状腺眼病，突眼，类固醇治疗，放射治疗，减压手术

介绍
甲状腺相关性眼病（TAO）是一种常见于甲状腺功能障碍的眼部疾病，是格雷夫斯病最常见的甲状腺外表现。格雷夫斯病是一种自身免疫性疾病，其特征为甲状腺功能亢进，弥漫性甲状腺肿，眼病，并且在极少数情况下是皮肤病。甲状腺皮肤病包括胫前皮肤结节或弥漫性增厚。除了升高的游离甲状腺激素水平和抑制的促甲状腺激素（TSH）水平外，格雷夫斯病中血清抗甲状腺球蛋白（TG）抗体，抗甲状腺过氧化物酶（抗TPO）和TSH受体抗体水平可能升高。格雷夫斯病是甲状腺功能亢进的最常见原因.1美国的年发病率为0.3％，英国女性为2.7％，英国男性为0.3％。女性比男性多6到7倍。它发生在第3和第4十年更常见.2虽然在Graves病患者中常见TAO（80％），但也可能发生甲状腺癌或由桥本氏甲状腺炎引起的自身免疫性甲状腺功能减退症患者（10％），以及没有甲状腺疾病的个体（10％）。3

流行病学和发病机制
虽然TAO在女性中比较常见2.5至6倍，但严重的眼病在男性中更为常见。发病率通常在30至50岁之间，50岁以后病程更严重。据报道，25-50％的格雷夫斯病患者和2％的桥本氏甲状腺炎患者发生眼病。这些患者中约有3-5％患有严重的眼病.4大多数患者在被诊断患有格雷夫斯病后18个月内出现眼病。然而，眼病发作可能发生在甲状腺疾病发病前10年和最晚20年

尽管尚未完全了解TAO的发病机理，但已知其为自身免疫疾病。已经确定，自身免疫是针对甲状腺和眼眶常见的抗原而发展的。虽然有些人认为常见的致病抗原是TSH受体，但Salvi等[7]确定了甲状腺和眼眶常见的64kDa蛋白。最近的研究报道了TAO患者心脏肌集钙蛋白基因的上调，并表明针对肌集钙蛋白的自身免疫可能是眼病发病机制中的一个触发因素。尽管眼病和TSH受体抗体之间存在密切关联，但在发表针对肌集钙蛋白的自身免疫后不久同时鉴定了眼眶成纤维细胞膜抗原胶原XIII的自体抗体.9

识别甲状腺眶常见抗原的反应性T淋巴细胞浸润眼眶和眼外肌肌膜。通过细胞因子刺激的循环和局部粘附分子增强了这一点。在用T淋巴细胞浸润眼眶后，共同抗原被CD4 + T淋巴细胞上的T细胞受体识别（Th）。 Th淋巴细胞分泌的细胞因子激活CD8 +淋巴细胞和产生自身抗体的B细胞，增强免疫反应.10这些细胞因子刺激成纤维细胞合成和分泌糖胺聚糖（GAGs）。由于其吸水性，GAG导致眶周水肿，眼球突出和眼外肌肿胀。细胞因子刺激的成纤维细胞增殖也在眼眶内容物的扩张中起作用。眼眶成纤维细胞包括前脂肪细胞，其通过激素刺激变成脂肪细胞。已经证明这些细胞有助于增加眶后脂肪组织的体积。12

最近的研究表明，甲状腺自身抗体和免疫系统基因在眼病发展前的预测和确定其发病后的严重程度方面具有重要作用。据报道，在眼病存在的情况下，抗TPO抗体和抗TG阳性率分别为90％和50％[13,14]。

除自身免疫外，还已知遗传和环境因素对甲状腺眼病的发病机理有影响。

遗传因素
有许多研究调查遗传学在眼病发展中的作用。在一项评估TAO，格雷夫斯病和桥本氏甲状腺炎患者的一级和二级亲属的眼和睑发现的研究中，33％的甲状腺功能正常的亲属中出现了诸如上眼睑退缩的TAO发现.15双胞胎研究表明同卵双胞胎中格雷夫斯病的发病率高达30％，并且已经预测发生格雷夫斯病的风险受遗传因素影响约79％，环境因素影响21％。

许多研究报道了影响免疫功能的蛋白质基因的多态性，如HLADR-3，CTLA 4，PTPN22，CD40，白细胞介素（IL）-2RA，FCRL3和IL-23R，以及编码甲状腺特异性蛋白质如TG的基因。 17

在TAO患者中已经证实酪氨酸磷酸酶基因中的单核苷酸多态性（SNP）存在，其影响TSH受体，炎性细胞因子IL-13，IL-21和IL-23的基因[18,19]。 ，20,21,22转录调节因子NF-κB1的基因多态性与眼病的发展和发病年龄有关.23一项评估主要组织相容性复合体（MHC）II类人白细胞抗原（HLA）等位基因与眼病之间关系的研究揭示了HLA-DRB1等位基因与眼外肌受累之间的关联。在ARID5B和NRXN3基因中鉴定出的SNP也可能调节脂肪沉积，并与Graves'病有关.25,26已经证实在一个核苷酸替代中与干扰素α（IFNα）相关的TG基因启动子在患有自身免疫性甲状腺疾病的患者中更常见。作者指出，IFNα通过IFN调节因子-1与变体TG启动子的结合直接影响甲状腺自身免疫的基因表达[27]。在最近的一项研究中，肌集钙蛋白-1基因SNP被提出作为TAO的遗传标记。

环境因素
在具有相关基因的个体中，眼病可能由环境因素引起，例如压力，感染因子，碘，IFN和白细胞介素治疗以及性类固醇。细菌可以通过刺激诸如MHC II类的共刺激分子的表达或通过改变其自身蛋白质的呈递来引发炎症反应。尽管有文献报道将格雷夫斯病与人类泡沫病毒和小肠结肠炎耶尔森氏菌感染联系起来，但无法证明因果关系.17使用香烟是最强的可改变风险因素。事实上，风险与每天吸烟的数量成正比.29吸烟者中TAO更常见，更严重，吸烟者在治疗后也会更频繁，更严重地复发。 Cawood等[30]证明，在体外TAO模型中，GAG产生和脂肪生成以剂量依赖性方式响应香烟烟雾提取物。此外，吸烟导致对眼病治疗的反应延迟和减少

临床进程和体征
患者评估从确认临床诊断和确定当前疾病阶段开始;最后，确定临床严重程度是必要的，以便选择适当的治疗方法。

眼科检查结果通常是双侧的，但也可能是单侧的或不对称的。近一半的格雷夫斯病患者症状包括干燥和刺痛，畏光，溢泪，复视和眼后压力感.29在一项评估120名TAO患者的研究中，最常见的眼部检查结果是眼睑退缩（91％） ，眼球突出（62％），眼外肌功能障碍（42％），结膜充血（34％），眼睑水肿（32％）和结膜水肿（23％）。视神经病变的发现较少见（6％）。在同一患者系列中，最常见的症状是复视（33％），其次是疼痛和不适（30％），溢泪（21％），畏光（16％）和视力模糊（9％）。

大约70％的格雷夫斯甲状腺功能亢进患者存在亚临床受累。在磁共振成像（MRI）和计算机断层扫描（CT）上，眼外肌的扩张可能是明显的。在大约3-5％的患者中，该疾病伴随严重的疼痛，炎症，视力威胁性角膜溃疡和压迫性视神经病变。

TAO的临床表现可以在软组织炎症，眼睑退缩，突眼，限制性肌病和视神经病变的标题下进行评估。

软组织炎症
软组织炎症通常是TAO最早的征兆。软组织受累包括眶周水肿，结膜充血，结膜水肿和上肢边缘角膜结膜炎（SLK）。症状可能包括异物感，溢泪，眼睑和结膜充血和水肿，视力模糊和眶后疼痛。眶周水肿可能导致后间隔脂肪组织脱垂进入眼睑，静脉循环障碍和后间隔浸润。 SLK的特征在于上睑结膜乳头，上部球结膜充血，角膜缘乳头状肥大，点状上皮病和角膜上部的细丝。应对所有SLK患者进行甲状腺功能检查。

眼睑退缩
上眼睑退缩（Dalrymple征象）可能成为TAO的早期征兆。 TAO的上眼睑退缩可能是由于甲状腺激素对Müller肌肉的交感神经刺激增加引起的，但也可能是由于提肌与周围组织之间瘢痕组织的形成，或者提肌挛缩导致紧张的下颌骨收缩。 直肌（图1）.29除上眼睑退缩外，上眼睑滞后（von Graefe's征）也是一个重要标志。 上眼睑滞后指的是当患者跟踪移动物体时眼睛向下旋转时上眼睑的延迟。 这也是TAO早期诊断的重要标准。


图1
在一名38岁男性患者的右上睑缩回。上睑回缩（Dalrymple征）可能是甲状腺相关眼病的最初迹象之一

突眼
眼球突出是由眼外肌和脂肪组织增大引起的自发性减压，以及眼眶脂肪沉积和GAG和白细胞对眼眶组织的浸润（图2）。 TAO是成人单侧和双侧突眼的最常见原因。它对甲亢治疗没有反应，并且在70％的病例中是永久性的。眼球突出通常是（90％）双侧。由于眼睑未完全闭合，在严重的眼球突出症的情况下可能发生并发症，例如暴露性角膜病，角膜溃疡，甚至角膜穿孔。上眼睑收缩可能与突眼混淆。产生假性芽孢杆菌病的条件包括眼球扩大的情况，例如退行性近视和先天性青光眼（眼睑），上眼睑退缩和对侧眼球内陷。


图2
一名33岁女性患者的双侧浸润性甲状腺相关眼病。两只眼的Hertel眼球压力计值均为28 mm

限制性肌病
由于在浸润阶段期间眼外肌中发生的水肿和随后的纤维化，眼球运动受到限制。复视表现为重叠图像的外观是常见的。在初级和阅读岗位上，它会影响日常活动并导致患者显著不适。尽管TAO中眼外肌的扩张，肌纤维本身是正常的。由于流体和脂肪沉积物以及GAG材料，纤维化，瘢痕形成和白细胞浸润使肌纤维分离，发生肌肉增大。通常涉及单个肌肉。虽然可能涉及六个眼外肌中的任何一个，但大多数患者可见下直肌增大（图3），其次是内侧和上直肌受累（图4）.32纤维化下直肌所施加的压力在上行期间，球体可能会引起眼压升高。在某些情况下，眼外肌纤维化也可能与长期升高的眼压有关[33]


图3
眶计算机断层扫描图像显示甲状腺相关眼病患者的下直肌和内直肌。 下直肌增大，模仿眼眶肿瘤


图4
55岁甲状腺相关眼病患者左内侧直肌纤维化引起的左眼内旋

视神经病变
由于视神经上的肌肉增大或供应它的血管的压力，视神经病变发展。它可能表现为视力逐渐下降，色觉障碍以及中央或旁中心的暗点。眼底检查通常是正常的，但可观察到视神经盘水肿，脉络膜褶皱，视盘苍白。视神经病变的存在往往与眼球突出无关.34

可以使用超声，CD或MRI进行眶成像。超声波可以快速评估，但需要有经验的操作员。 CT和MRI具有成像整个眶的优点。 CT对于显示眼外肌增大更敏感。在活动性疾病中，眼外肌在T2加权MRI上显示为高信号.35

虽然眼病的自然病程尚不完全清楚，但它有一个炎症活动期，平均持续3-6个月但可能长达3年，其次是纤维化非活动期。大约1％的患者在一段时间不活动后会再次活化。没有指示信号表明非活动期的开始，但临床发现的稳定性为6个月可能表明过渡到非活动期.36

1969年，Werner36首先系统地分类了TAO的临床特征，以确定眼病的严重程度。他将眼部检查结果按严重程度划分为7个类别，并根据每个类别的第一个字母命名为首字母缩略词“NOSPECS”的分类系统。该分类于1977年由美国甲状腺协会修改.37由于存在一些局限性，目前尚未广泛使用，包括依赖主观标准，无法评估疾病活动，以及大多数患者表现出的不规则临床进展这一事实不符合分类系统。

1989年，Mourits等[38]开发了用于评估眼病活动的临床活动评分（CAS）（表1）。根据这个包含10种不同炎症变化的公式，对每个发现进行评分，得出0到10之间的活动评分。1992年，由四个甲状腺协会组成的委员会修改了CAS并减少了标准的数量。发表修改版本是为了便于评估眼病治疗后的眼部变化（表2）

表格1
临床活动评分标准。对于未在前3个月内未检查的患者的前7项标准中的3种或更多，或在前3个月内检查的10项标准中的4项或更多项，存在活动性疾病（Mourits MP，Koornneef L，Wiersinga） WM，Prummel MF，Berghout A，van der Gaag R.评估格雷夫斯眼病中疾病活动的临床标准：一种新方法.Br J Ophthalmol.1989; 73：639-644。）


表2
修改的临床活动评分标准（Pinchera A，Wiersinga W，Glinoer D，Kendall-Taylor P，Koornneef L，Marcocci C，Schleusener H，Romaldini J，Niepominiscze H，Nagataki S，Izumi M，Inoue Y，Stockigt J，Wall J， Greenspan F，Solomon D，Garrity J，Gorman CA.Graves'病的眼睛变化分类.Thyroid.1992; 2：235-236。）


根据Graves眼眶病欧洲组（EUGOGO），CAS评分为3或更高定义了活动性TAO，对放疗的反应有65％的阳性预测值。据此，可以预期具有较高CAS值的患者对治疗的反应会更好.29,40无论如何，CAS具有某些局限性，例如依赖于评估者并且不足以跟踪临床变化。

最近，Dolman和Rootman42根据4项发现开发了VISA分类：视力，炎症，斜视和外观（表3）。每个参数分别进行评分和评分。活动性疾病被定义为任何VISA参数的恶化。另一种最常用于评估TAO活动和严重程度以及做出治疗决策的分类系统是EUGOGO分类（表4）.43

表3
VISA分类（Dolman PJ，Genman J. VISA Classification for Graves orbitopathy.Ophthal Plast Reconstr Surg.2006; 22：319-324）


表4
甲状腺相关眼病的治疗算法（Barrio-Barrio J，Sabater AL，Bonet-Farriol E，Velázquez-Villoriaá，GalofréJC.Graves'眼病：VISA与EUGOGO分类，评估和管理.J Ophthalmol。2015; 2015：249125）


治疗
大多数TAO患者具有轻度和非进展性眼部受累，不需要治疗。不太严重的眼病倾向于自发消退

TAO的治疗选择可分为医疗和外科治疗。医疗适用于患有活动性疾病的患者。这些治疗对非活动性眼病无效，并具有副作用的风险。在无法通过药物治疗控制视力威胁的情况下，以及在疾病无效的情况下，为了保护功能和改善外观，可以实施外科手术。

因为吸烟会增加眼病的严重程度并减少治疗反应，所以应该促使患者戒烟.44甲状腺功能紊乱，尤其是甲状腺功能减退，会对眼病的发病产生负面影响。因此，必须尽快实现并维持甲状腺功能正常状态.45抗甲状腺药物，放射性碘（RAI）治疗或甲状腺切除术可以实现甲状腺功能正常。然而，已经表明RAI疗法导致新的眼病发展并且加剧了现有的眼病。联合RAI和类固醇治疗不会发生这种效应.46 RAI对眼病的影响可以用两种机制来解释。由于辐射诱导的甲状腺损伤，甲状腺和眶后组织常见的抗原可能被释放，并且这些抗原可能在免疫介导的眼病的发展中起作用。或者，RAI治疗可以刺激TSH的分泌，因为甲状腺功能减退的快速诱导，从而刺激甲状腺细胞产生抗原。相比之下，最近的一项研究报道RAI治疗并未增加眼病发展或恶化的风险.48

建议使用局部润滑剂来保护角膜并缓解干燥症状。除了在白天使用人工泪液或凝胶外，在晚上可以将眼睑胶带封闭以防止结膜暴露并且可以使用软膏。胍乙啶和β受体阻滞剂滴眼液可用于治疗眼睑退缩。患有明显眶周水肿的患者可能会受益于夜间抬高头部。戴太阳镜也可以提供症状缓解。复视患者可以使用棱镜.49注射肉毒毒素可以暂时改善上睑内翻和限制性肌病.50,51

药物治疗
类固醇疗法
类固醇仍然是活性TAO的最佳药物治疗。除了它们的抗炎和免疫抑制作用外，它们还通过眼眶成纤维细胞减少GAG的合成和分泌。类固醇可以通过口服，静脉内，眼球后和结膜下途径给药。由于副作用和缺乏疗效，通常不进行球后和结膜下类固醇的应用

对于口服类固醇有效，通常需要高剂量（60-100mg /天或更高的泼尼松龙）和长持续时间（10-20周）。根据前几周的治疗反应，初始剂量可逐渐减少。每周减少5-10毫克已被证明通常是安全的。然而，当药物减少或停止时，一些患者会复发。医学治疗已被证明对软组织变化，眼球运动和视神经病变有效，但其对眼球突出的影响有限。在高剂量类固醇治疗后，一些因创伤，手术或感染需要再次进行类固醇治疗的患者可能会出现肾上腺皮质功能不全。对于表现出副作用的患者，例如Cushingoid外观，糖尿病，高血压和骨质疏松症，治疗仅限于几个月。如果需要长期治疗，使用非类固醇免疫抑制剂或眼眶放疗作为补充治疗可以减少类固醇的剂量.52

静脉注射类固醇通常以高剂量（0.5-1g甲基泼尼松龙）给药3天，然后口服泼尼松龙。已确定在1周或2周周期内给予静脉内脉冲类固醇比口服类固醇更有效（图5A，5B）.5B）。比较口服和静脉注射类固醇的疗效的研究报道，静脉注射类固醇在降低CAS方面具有优势，并且类固醇相关副作用如Cushingoid外观，糖尿病，高血压，骨质疏松症和胃刺激更常见于口服类固醇.52 In一项比较静脉和口服类固醇治疗的对照研究，Kahaly等[53]比较了一组接受静脉注射500 mg甲基强的松龙，每周一次，持续6周，然后每周一次250 mg甲基强的松龙，持续6周（总共4.5 g）接受口服泼尼松龙治疗的患者，每天100毫克，每周减少10毫克，共12周（总共4克）。治疗反应定义为眼球突出，眼睑孔径，眼压和直肌宽度的减少;复视的改善;并提高视力。作者报告，静脉组中77％的患者和口服组中60％的患者对治疗有反应。在6个月的随访期间，接受口服类固醇治疗的患者需要进行外科手术，并且更常出现视神经病变。 Macchia等[54]进行了一项研究，比较每周两次静脉注射1克甲基泼尼松龙治疗6周，口服泼尼松龙治疗开始时间为60-80毫克/天，每隔一周减少4-6个月。在两组中，眼眶炎症症状和发现明显减少，并且眼球突出和复视有显著改善。口服类固醇组表现出与治疗相关的副作用。在另一项研究中，3天脉冲1 g甲基强的松龙，然后3个月口服强的松龙治疗与单用口服泼尼松龙治疗进行比较，并且未发现复视，突眼或软组织活动评分的差异.55脉冲静脉注射的优势类固醇治疗是在1-2周内可以看到治疗反应。静脉内类固醇在减少炎性软组织发现和眼球运动功能障碍方面最有效。然而，已经记录了在脉冲类固醇治疗期间发生急性，严重肝功能衰竭的罕见病例。在这些情况下累积的甲基强的松龙剂量为10-24g。发现这种急性肝损伤与先前的病毒性肝炎有关。突然停用静脉注射类固醇治疗可能会加剧潜在的自身免疫性肝病。因此，建议将累积的甲基泼尼松龙剂量限制在6-8 mg，并通过在治疗前评估肝脏形态，病毒标志物和自身抗体来识别处于危险中的患者.52,56,57

眼眶放射治疗
眼眶放疗由于其非特异性抗炎作用，GAG产生减少，以及浸润眼眶组织的淋巴细胞的高放射敏感性，被用于治疗眼病58.眼眶放射治疗的主要好处是眼球运动的改善。 在眼病的治疗中，在活动评分，眼球突出和眼睑退缩方面，眼眶放疗（累计剂量20Gy，10个分次）显示相当于安慰剂，并且在复视矫正中优于安慰剂.59 In一般而言，治疗以1500-2000cGy施用，分为10天。一项比较高剂量和低剂量辐射（16Gy与2.4Gy和20Gy与10Gy）疗效的研究报告没有明显的效果差异，并表示TAO的放射治疗剂量不应超过2.4Gy .60可能需要几周后，辐射的影响变得明显;效果是暂时的，可能会导致炎症增加。因此，应在治疗的前几周继续进行类固醇治疗。效果最初是逐渐的，并在6个月后达到峰值。主要的副作用是早发性白内障。它还可能引起放射性视网膜病变和放射性视神经病变。当剂量适当分开并且眼睛闭合时，这些并发症并不常见。 Marquez等[61]在放射治疗后平均随访患者11年，确定白内障发生率为12％。由于加重视网膜病变的风险，糖尿病被认为是辐射的相对禁忌症.62

据报道，联合眼眶放疗和全身性类固醇治疗比放射治疗或单独使用类固醇治疗更有效.63尽管眼眶放疗和口服类固醇疗法具有相似的疗效，但据报道，使用类固醇更常发生副作用[64]。

免疫抑制治疗
由于TAO的自身免疫机制，各种免疫抑制药物如环孢菌素，硫唑嘌呤和环磷酰胺，以及免疫调节剂如ciamexon已被用于治疗。环孢菌素是治疗眼病最常用的免疫抑制药物。环孢菌素通过抑制单核细胞和巨噬细胞的细胞毒性T淋巴细胞活化和抗原呈递起作用，其反过来激活抑制性T淋巴细胞并抑制细胞因子的产生。与单独口服类固醇治疗相比，口服类固醇治疗与环孢菌素的补充导致活动评分降低更多，突眼和复视显著改善，并且在停止类固醇治疗后降低复发率.65对疗效没有共识硫唑嘌呤治疗眼病。尽管接受硫唑嘌呤的患者甲状腺相关抗体减少，但与对照组相比，临床参数没有差异.66文献中的病例报告显示静脉注射环磷酰胺对抗类固醇治疗的患者的临床和免疫学改善和/或或放射治疗.67,68,69

已经尝试用诸如奥曲肽，己酮可可碱，烟酰胺，血浆去除术和静脉内免疫球蛋白（IVIg）的药剂治疗眼病，但这些不是主要的治疗方法。

生长抑素类似物
奥曲肽是合成的生长抑素类似物，octreoscan-111阳性可反映TAO活性并可预测治疗反应.70在法国进行的一项研究中，在缓释奥曲肽治疗的患者中观察到CAS减少。尽管眼球突出症明显减少，但作者报道奥曲肽无法有效减轻轻度TAO的活性[71]。虽然有些病例中奥曲肽导致软组织检查结果有所改善，但许多研究表明它不能充分发挥作用。 .70,72,73由于奥曲肽半衰期短，开发了长效生长抑素类似物兰瑞肽。兰瑞肽每隔一周给药3个月，可有效治疗眼病，尤其是软组织病变.74

己酮可可碱和烟酰胺
在有限数量的研究中已经证实了己酮可可碱和烟酰胺在治疗眼病中的有益作用。据信两种药剂都通过抑制成纤维细胞GAG合成诱导的细胞因子起作用。据报道，与对照组相比，己酮可可碱可有效减轻炎症症状并纠正突眼.75,76

静脉注射免疫球蛋白
血浆去除术和IVIg在治疗眼病中的作用尚未明确确定。虽然一些研究表明，IVIg治疗对活动性TAO患者的口服类固醇治疗和放疗有类似的效果，但Seppel等[78]报道IVIg治疗对眼病无效。

血浆置换
Plasmapheresis旨在去除TAO发病机制中涉及的免疫球蛋白和免疫复合物。当在5-8天的时间内与免疫抑制疗法组合进行4次时，眼病的临床症状显著改善;然而，1年后，一些患者出现复发并且重复治疗。当所有其他治疗失败时，血浆置换术可作为严重TAO的最后手段。

抗细胞因子和抗淋巴细胞抗体
抗细胞因子和抗淋巴细胞单克隆抗体是一种新的治疗方法，可用于对常规免疫抑制治疗无反应的患者.68文献中有研究证明抗肿瘤坏死因子α（抗TNFα）单克隆抗体的功效（ etanercept，infliximab），抗CD-25抗体（daclizumab）和抗B淋巴细胞抗体（利妥昔单抗）对抗眼病的炎症症状.69,80,81靶向TNF可能影响化学引诱蛋白1和巨噬细胞吸引蛋白的产生抑制活性B细胞的单克隆抗体利妥昔单抗似乎很有前景.82一项研究表明，利妥昔单抗治疗导致刺激性抗促甲状腺激素受体抗体亚群显著减少.83

外用5％胍乙啶滴剂以前用于治疗上眼睑退缩，但在当代实践中尚未使用.84

外科治疗
大约5％的TAO患者需要外科手术。 必要的程序应按以下顺序进行：眼眶减压，斜视手术，睑延长手术和眼睑成形术。

眼眶减压手术包括扩大骨质眶，提取眼眶脂肪组织或两者的组合。该程序的适应症是压迫性视神经病变，对类固醇治疗或眼眶放射治疗没有反应，或突出的突眼症会导致严重的角膜受累.1不应在疾病的活动期进行。最近一项随机对照研究比较了手术与医疗减压作为视神经病变患者的初始治疗，并表明紧急减压手术并未产生比类固醇治疗更好的结果。在存在视神经病变的情况下，首选治疗应静脉注射，然后进行口服类固醇治疗。减压手术的目的是增加骨性眶的体积，从而尽可能直接缓解心尖压力。常用的技术是去除内侧壁和下壁，去除内侧和外侧壁，平衡移除内侧壁和侧壁，以及深侧壁减压。虽然可以通过内侧眶壁实现减压，但是牵开器施加的力可以增加已经很高的眼球后压力并且超过视神经纤维的临界水平。侧壁的预防性移除有利于进入深部眶并降低眶压力升高的风险。内侧壁移除的经寰椎或下穹窿方法可防止瘢痕形成。内窥镜经鼻入路是一种替代方案，可在不增加眶内底的情况下提供心尖通路.86 De Santo87于1957年描述的经肛门方法的主要缺点是52％的病例导致运动功能障碍。对于中度眼球突出症患者，由于医源性复视风险较低（4.6％），通过眼睑进行窦侧面减压是一种有效的替代方法。对于更严重的眼球突出，可以进行联合下内侧减压和侧向减压.86 1989年，Leone等[88]建议平衡切除内侧壁和侧壁以减少减压后的斜视。虽然这种技术被认为在理论上可以降低医源性复视的风险，但确定的风险高于单侧侧壁或下内侧壁的移除，以及3层移除.89内侧壁，眶底在现代骨性减压手术中，侧壁移除仍然是优选的（图6A，6B）.6B）。不再进行眶顶的移除，因为它对眼眶扩大的贡献最小，并且存在潜在并发症和副作用的风险。在结膜或上眼睑褶皱中的微创方法和隐藏切口是优选的。根据眼球突出症的严重程度，除了下内侧减压外，还可以进行侧壁减压和/或脂肪组织切除，特别是来自下外侧象限。为了减少术后复视，首先建议在有或没有脂肪切除的情况下进行侧壁切除，必要时进行内侧和下壁切除.86最近，深侧壁切除被描述为冠状入路康复3壁减压的一部分。与常规3壁减压相比，该技术报道眼球突出减少32％，而不增加连续复视的风险。然而，一些人声称深侧壁的体积在个体之间变化很大，并且可能并不总是提供足够的眶体积。90

减少眼眶内容物的另一种方法是除了内侧或下侧眶切开术之外还去除眼眶脂肪。使用这种技术报告平均减少1.8毫米（0-6毫米）的突出.91近年来结合脂肪去除和骨减压已经普及，并且在安全性和有效性方面优于单独的脂肪或骨移除。 0.86

脂肪去除眼眶减压比骨减压更有可能损害动眼神经睫状支，泪腺神经，眼眶血管，眼外肌，视神经和全球。骨性减压的罕见并发症包括连续性斜视;眶下感觉减退;鼻窦炎;下睑睑;脑脊液漏;中枢神经系统感染;对地球，视神经或脉管系统的损害;脑血管痉挛;缺血;近年来报道的另一种罕见（1.3％）并发症是恢复性骨性减压后的TAO再激活。这种现象的特征是在未进行围手术期类固醇治疗的患者术后正常恢复期后数周出现活动性TAO症状和发现，并被称为“延迟减压相关再激活”。它用全身免疫抑制或放射治疗.92

进行眼外肌手术以矫正复视。该病应稳定6个月。最常需要矫正手术的肌肉是下直肌，其次是内直肌。应优先选择可调节的缝合线。这减少了对多个操作的需要，这并不罕见。应避免涉及一个以上肌肉的手术，并且应优先采用衰退手术而不是切除手术以预防眼部缺血综合征。可能导致手术失败的因素包括眼外肌的紧张和出血倾向，潜在的术后瘢痕以及由于水肿引起的手术区域限制.93大多数严重眼病患者需要进行斜视手术才能恢复双眼单眼视力。主要职位和阅读时。

对于患有暴露性角膜炎或角膜溃疡的患者，或通常用于康复和睑畸形的情况下，进行眼睑手术作为紧急程序（tarsorrhaphy）。患者应该是甲状腺功能正常，眼科应该在手术前6-12个月保持稳定和无活动状态。 Müller的肌肉切除或衰退通常足以治疗上睑退缩。可以进行提肌腱膜或提肌肌切开术的衰退。可以通过插入脱细胞真皮，睑板或结膜间隔物材料来解除睑牵开器的衰退来矫正下睑退缩。

应针对每位患者单独确定TAO的治疗计划。及时诊断对于有发生严重并发症（如限制性肌病和视神经病）风险的患者至关重要。应密切关注高风险患者（如老年患者，男性，糖尿病患者和吸烟者），有眼病家族史的患者和中度炎症体征患者。对于有色或中央视力丧失，进行性复视或严重炎症体征的患者，必须采取紧急干预措施

根据目前的文献，TAO的管理可以遵循以下算法：所有TAO患者都应该实现甲状腺功能正常，如果他们吸烟，应该强烈鼓励他们戒烟。在轻度疾病的情况下，治疗和实践，如局部润滑剂，戴太阳镜，在睡眠时抬高头部，以及使用棱镜玻璃或肉毒杆菌毒素注射到Müller肌肉进行复视，可以缓解症状。对于中度和重度疾病，大多数患者通过静脉内类固醇治疗显示出炎性软组织改变和肌肉运动功能障碍的改善。对于对类固醇治疗无反应的患者，免疫抑制治疗（口服类固醇联合环孢菌素或环磷酰胺）是一种选择，眼眶放疗可能是明显的眼球运动功能障碍患者的首选。可以对对常规免疫抑制治疗无反应的患者尝试抗淋巴细胞抗体（利妥昔单抗）。在中度和重度非活动性疾病中，可以按照特定的顺序根据需要进行眼眶减压手术，斜视手术，提肌或睑牵开器的衰退以及眼睑成形术。对于有视力威胁的严重暴露性角膜病变，严重眼球突出或压迫性视神经病变的活动性疾病，对静脉内脉冲类固醇治疗无效，然后进行口服类固醇治疗或眼眶放射治疗的患者是紧急眼眶减压手术的候选者。严重角膜受累的患者也可能受益于横向出血，羊膜移植和角膜移植术等手术.43

结论
TAO是一种自身免疫性疾病，对生活质量有重大影响。 虽然在大多数患者眼病是轻度和非进展性的，但最重要的是要密切关注有风险的患者，并根据疾病的严重程度和活动及时适当地进行治疗。


图5
一名61岁的女性患者，患有浸润性甲状腺相关性眼病。 患者出现明显的眼睑和结膜水肿并报告严重疼痛（A）。 静脉注射皮质类固醇激素治疗3个月后，同一患者的临床体征明显消退（B）


图6
甲状腺相关眼病患者的冠状位计算机断层扫描（A）。 在眼眶减压手术后来自同一患者的冠状位计算机断层扫描图像（B）。 术后图像显示内侧眶壁不存在，侧壁皮质骨变薄

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