两种肉毒中毒神经毒素A注射方式与内侧下眼睑治疗眼睑痉挛的比较

概要
本研究的目的是评估两种肉毒毒素A（BoNT-A）注射模式的疗效，有或没有内侧下眼睑（MLE）治疗良性基本眼睑痉挛（BEB）和影响泪道引流。将两种不同的BoNT-A注射模式随机应用于49名BEB患者的98只眼睛：MLE组接受5个部位的完全注射模式，非MLE组接受4个部位的MLE放弃注射模式。测量撕裂分裂时间（BUT），Schirmer I试验，lagophthalmos高度和下睑撕裂板高度（TMH），并在注射前和注射后1周，1个月和3个月时测量Jankovic评定量表（JRS）。在注射后的所有时间点，JRS评分表明BEB的症状在两组均得到缓解，并且MLE组在3个月时获得了更好的JRS评分。注射后1周，MLE组的Schirmer I试验值和TMH的增加高于非MLE组。该研究表明，涉及MLE的完全注射模式是BEB患者的更好选择。它具有更长效的缓解BEB症状和减少泪道引流的功效。临床试验注册号为NCT02327728。

1.简介
良性基本眼睑痉挛（BEB）是双侧眼轮匝肌肌张力障碍的病症，病因不明，导致间歇性或完全性的非自愿性眼睑闭合和视力障碍[1]。 BEB的常见表现包括眼睛干涩，畏光，不愉快的感觉，眼睑颤动和眨眼频率增加[2]。功能障碍可能位于基底神经节[3]或可能与皮质感觉加工受损和眨眼反射丧失有关[4]。

肉毒杆菌神经毒素A（BoNT-A）注射液是一种成熟的治疗眼睑痉挛的药物，并于1985年首次用于治疗眼睑痉挛[5]。大多数患者的治疗效果持续3-4个月，但可能从几周到超过6个月不等[6]。 BoNT-A注射可引起不同的副作用，如视力模糊，复视，眼球后垂，眼睑下垂和泪液增多[7]。注射到眼前叶，而不是眼轮匝肌的前隔部，对BEB的治疗更有效[8]。对于有抗性眼睑痉挛的患者，也应该参与眼轮匝肌的前体部分[9]。普遍使用的注射部位包括外侧上下眼睑边缘，内侧上眼睑边缘和外侧眦，而其他部位根据患者的症状和眼科医生的经验而有很大差异[8,10-13]。

然而，内侧下眼睑（MLE）是否应该参与BEB患者的治疗尚不清楚。作者之前使用MLE相关注射模式的研究显示通过BoNT-A注射减轻了干眼症状[14]，而其他地方的研究使用了避免MLE的注射模式，显示BoNT-A注射无效。治疗干眼症状[15]。然而，由于这两项研究的注射部位差异很大，因此不可能进行比较并确定MLE注射部位对泪道引流的影响。由于BEB的表现包括干眼症，如果作者能够在治疗眼睑痉挛的同时改善眼表润滑，那将是非常有益的。因此，本研究的目的是比较两种BoNT-A注射模式的疗效 - 有或没有MLE注射治疗BEB和减少泪道引流。

2.方法
2.1.主题
在2013年2月至2014年12月期间，共招募了49名患有双侧BEB的患者（13名男性和36名女性;年龄范围：38-78岁，平均59岁）。 BEB症状应在基线访视前持续至少6个月。先前接受BoNT-A注射的患者自上次注射后必须进行24周的冲洗。排除标准包括已知病因的眼睑痉挛（由药物，损伤等引起），BEB（肌切除术或神经切除术）的外科手术干预史，目前的眼科感染和与提睑功能障碍相关的眼睑开口失用。

该研究经中山大学中山眼科中心机构审查委员会批准（批准号为2013MEKY019），并按照赫尔辛基宣言的原则进行。在登记时从每位患者获得对该研究的知情同意。

2.2.治疗
为了制备注射剂，将100U BoNT-A（Botox，Allergan，Inc.，Irvine，California，USA）在2mL盐水中稀释至终浓度为5U / 0.1mL;每次注射剂量为2.5U /部位。使用32号针头并且注射远离眼睑中心倾斜以减少提肌延伸的风险。

每位患者接受9个注射部位（图1）。 使用随机数字图表将右侧和左侧分配给MLE组或非MLE组。 MLE组的眼睛接受了完整的5个部位注射模式（内侧上下眼睑边缘，上下眼睑边缘和外侧眦），总剂量为12.5 U.非MLE组眼睛接受了 MLE放弃了4个位点的注射模式（与MLE组相同但不包括MLE边缘），总剂量为10U。


图1
MLE组和​​非MLE组的注射部位用于BEB患者。

2.3.评估
在治疗前（基线）和1周，1个月和3天进行眼部检查，包括痉挛频率和严重程度，撕裂分裂时间（BUT），Schirmer I检查，眼球后高度和下睑撕裂泪河高度（TMH）。注射后数月。在每个评估点，患者还完成了Jankovic评定量表（JRS）的主观问卷。

撕裂测量为最后一次完全眨眼与第一次角膜干斑出现之间的间隔。在将一滴荧光素应用于下穹窿后，指示患者完全眨眼，然后直视前方。记录三次连续测量的平均值。撕裂但不到5秒被认为是病理性的。

Schirmer I试验使用麻醉（0.5％丙磺卡因; Alcaine，Alcon，Fort Worth，TX，USA）进行，使用市售的35mm纸条放置在眼睑的外侧第三和中间三分之间的下穹窿上。结果以5分钟后以毫米（mm）的润湿距离记录;小于5mm的距离被认为是异常的，表明水不足状态。

通过商业光学相干断层扫描（VisanteTM OCT，版本1.0.12.1896，Carl Zeiss Meditec Inc.），从下眼睑 - 泪河连接处到下睑中间的角膜 - 泪河连接处测量下睑TMH。

JRS使用0到4的症状评定等级评估眼睑痉挛的严重程度和频率[16]。

2.4.统计分析
使用IBM SPSS Statistics版本20.0（IBM Corporation，New York，USA）分析数据。 p <0.05的水平被认为是统计学上显著的。 使用成对t检验分析两组在各时间点的Schirmer I检验结果的差异，同时用Wilcoxon秩检验分析每个时间点的泪液BUT，TMH，眼球高度和JRS评分的差异。 弗里德曼和肯德尔用于在每个参数的不同时间点之间进行多重比较。

3.结果
表1中显示了在每个治疗组的BoNT-A注射后基线，1周，1个月和3个月的参数。图3和图3.3中示出了3个月的参数变化。 本节中的所有结果均以平均值和标准偏差（M±SD）给出。


图2
在BoNT-A注射之前和之后MLE组和非MLE组的客观参数的变化。


图3
在注射BoNT-A之前和之后，MLE组和非MLE组的JRS评分变化。

表格1
在BoNT-A注射之前和之后，MLE组和非MLE组的眼表参数和主观症状的组间比较。


Tear BUT，Schirmer I测试值，MLE组的下盖TMH在第1周（p = 0.008,0.000,0.000，分别）和第1个月（p = 0.034,0.014,0.001，分别）后显著增加。注射。然而，对于非MLE组，后续撕裂BUT没有一个与基线有统计学差异; Schirmer I测试值仅在第1周增加（p = 0.034）;下眼睑TMH在第1周（p = 0.000）和第1周（p = 0.003）增加。比较两组时，所有时间点泪液BUT的改善均显示两组之间无显著差异;在第1周和第1周，MLE组的Schirmer I测试值增加高于非MLE组; MLE组的下睑TMH的增加超过了非MLE组第1周的增加。

对于两组，眼球突出高度在第1周显著增加（两组p = 0.000），并在第1和第3个月恢复到基线。相比之下，MLE组的眼球突出高度增加超过非MLE组。第1周组。对于两组，没有记录与眼内陷相关的角膜的外翻，上睑下垂或荧光素染色，并且没有报告有关于溢泪或复视的抱怨。

与基线相比，平均治疗后JRS评分随时间下降。在第1周和第1周，各组之间的JRS评分没有显著差异，但在第3个月，MLE组的得分低于非MLE组。

4.讨论
在这项研究中，作者首先评估了MLE部位是否应该参与注射BoNT-A治疗BEB。作者研究了两种BoNT-A注射模式（有或没有MLE）对BEB的主观症状和眼表的客观状况的影响。正如JRS评分所示，注射后第1周和第1周两组的BEB症状均得到缓解，但MLE组患者在第3个月对眼睑痉挛的抱怨较少。这可能是因为MLE中另外注射BoNT-A化学神经支配的眼前轮匝肌，尤其是自发性眨眼[17]，更均匀。因此，完整的注射模式使其功效以较慢的速率减弱并且在较长的持续时间内缓解BEB症状。

此外，本研究中的两种注射方式均减少了泪道引流，但完全注射模式具有更明显的效果。泪道引流可以通过两种机制减少，第一种是眨眼率降低。每次眨眼引流约2μL眼泪，泪道引流能力受眨眼率的显著影响[18]。因此，较少的眨眼率可导致较少的泪道引流和较好的眼表润滑。其次，下眼睑松弛可能在泪道引流减少中起作用。由于注射到MLE中的BoNT-A可使眼轮匝肌泪腺麻痹，下眼睑和泪道末端松弛，导致泪小管功能障碍[19]。这些解释了为什么在作者的研究中，完全注射模式组的眼睛具有较高的Schirmer试验和TMH值，而在其他研究中，没有MLE的BoNT-A注射模式导致[13]甚至降低[15] Schirmer测试值。

在作者的研究中，还评估了两种不同BoNT-A注射模式的不良反应。尽管两组中的一些患者在注射后1周暂时出现轻度眼球突出，但没有观察到其他并发症，例如复视，眼睑下垂，溢泪，外翻或角膜暴露。作者研究中有限的不良事件可能是由于作者使用的BoNT-A剂量较低，因为不良事件的发生率与剂量相关[7]。

虽然已有多项关于BoNT-A注射液对泪道引流影响的研究，但没有一项关注MLE注射部位。在Dae Il Park的研究[20]中，他们研究了BoNT-A对BEB患者泪液产生和引流的影响，但他们没有讨论MLE在这种作用中的作用。在另一项关于BoNT-A注射后眼表改变的研究[21]，根据收缩区域使用可变注射模式。他们都强调了BoNT-A对眼表状况的影响，但是他们没有努力说明注射部位的效果。在Sven Sahlin的研究[19,22]中，他们比较了两种BoNT-A注射模式，有或没有上内侧盖注射干眼症患者。然而，在作者的研究中调查的研究对象（BEB患者）和注射部位（MLE）完全不同。因此，据作者所知，作者的研究首次探讨了MLE在治疗BEB和影响泪道引流方面的作用。

总之，两种BoNT-A注射模式均有效缓解眼睑痉挛，但MLE的完全注射模式在第3个月具有更好的疗效。完全注射模式也更显著地减少泪道引流，尽管在第3个月时影响消失。因此，作者建议完整的注射模式，而不是内侧下睑放弃模式，是治疗BEB的更好选择。

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