腹腔镜检测和切除多种癌症类型的隐匿性肝肿瘤使用实时近红外荧光指导

概要
背景
肝脏肿瘤根治性切除术后肿瘤复发并不少见，提示手术过程中会遗漏恶性病变。使用荧光指导的术中导航是一种创新技术，能够实时识别（亚）荚膜肝肿瘤。本研究的目的是比较荧光成像（FI）和常规成像方式，用于腹腔镜检测肝脏原发性和转移性肿瘤。

方法
接受腹腔镜切除恶性肝肿瘤的患者符合纳入标准。患者接受标准治疗，包括术前CT和/或MRI。此外，在手术前1天静脉内施用10mg吲哚菁绿。在引入腹腔镜后，进行了检查，FI和腹腔镜超声检查（LUS）。切除的可疑组织的组织病理学检查被认为是金标准。

结果
疑似患有肝细胞癌（n = 4），胆管癌（n = 2）或来自结肠直肠癌（n = 12），葡萄膜黑色素瘤（n = 2）和乳腺癌（n = 2）的肝转移的22名患者是包括在内。两名患者被排除在外，因为他们的手术意外推迟了几天。其余20名患者中切除了26例恶性肿瘤。各种方式的灵敏度分别为80％（CT），84％（MRI），62％（检查），86％（LUS）和92％（FI）。三个转移灶（12％）仅由FI识别。通过组合LUS和FI（100％灵敏度）可以检测所有26种恶性肿瘤。

结论
这项研究表明在腹腔镜切除几个肝脏肿瘤期间FI的附加价值。尽管需要更大的系列来确认患者的长期结果，但该技术已经通过提供实时荧光指导来帮助外科医生。

电子辅助材料
本文的在线版本（doi：10.1007 / s00464-016-5007-6）包含补充材料，授权用户可以使用。

关键词：肿瘤显像，手术导航，术中指导，吲哚青绿，肝转移，荧光成像
在仅有肝转移和原发性肝肿瘤的患者的治疗中已经取得了重大进展。一些研究和荟萃分析显示积极切除术后总体生存率提高[1-3]。然而，无复发生存率相当低。高达69％的结直肠肝转移患者出现局部复发或新转移，大多数在第一年[4]。在接受肝细胞癌切除术（HCC）的患者中报道了相似的比率[5]。这些数字并不完全由不完全切除解释，并支持在切除期间遗漏小的恶性病变的假设。

众所周知，术前成像模式，包括计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI），由于其有限的空间分辨率，对于亚厘米病变具有相对低的灵敏度。此外，在手术期间改变的身体位置和术前成像与手术之间的时间间隔使得术前图像的翻译具有挑战性。因此，广泛的术中检查和肝脏触诊至关重要。然而，在微创手术期间触诊是不可能的。腹腔镜超声检查（LUS）可以帮助检测肿瘤，但声反射伪影可以掩盖肝囊下方第一毫米的肿瘤[6]。简而言之，外科医生需要一种高灵敏度，实时的术中成像模式来识别肝脏中的小浅表肿瘤。

Ishizawa等。 [7]在2009年报道，静脉注射安全且广泛使用的染料吲哚菁绿（ICG）会导致肝脏原发性或转移性肿瘤周围形成荧光“牛眼”。在肿瘤和正常肝组织之间的过渡区域和原发性肝脏肿瘤中的胆汁清除缺陷导致ICG保留，其可以使用近红外（NIR）荧光成像系统可视化。作者的研究小组表明，这种检测方法在切除肝细胞癌（HCC）和葡萄膜黑色素瘤（UMLM）和结直肠癌（CRLM）的肝转移过程中是可行的[8-10]。肿瘤肝脏手术中荧光成像的附加值有两个：（1）它可以划分肝脏肿瘤并提供实时切除边缘评估，（2）它可以识别其他不可检测的，即隐匿性，（亚）荚膜肝肿瘤。在微创手术期间，NIR荧光成像尤其有价值，因为外科医生被剥夺了触觉反馈。根据以前的研究结果，如果患者提供知情同意，现在在作者医院的腹腔镜肝脏手术中常规进行荧光成像。本研究的目的是比较肝脏中几种肿瘤类型的腹腔镜切除术中荧光成像与CT，MRI，视力检查和LUS的敏感性和阳性预测值。

材料和方法
患者
当地医学伦理委员会和外科和麻醉科批准在肿瘤肝脏手术期间实施近红外荧光成像作为标准治疗。获得所有患者的知情同意书。将ICG（25mg小瓶，Pulsion Medical Systems，Munich，Germany）溶解在10mL无菌水中，得到2.5mg / L（3.2mM）浓度。随后，在手术前24小时静脉内施用含有10mg ICG的4mL推注。在作者之前的研究[8]中优化了给药剂量和给药时间。

所有接受腹腔镜分期或切除肝肿瘤的患者均符合纳入标准。排除标准是eGFR <55，妊娠，哺乳，以及对碘，贝类或ICG的过敏。术前成像使用计算机断层扫描（CT）进行或不进行正电子发射断层扫描（PET），大多数情况下也使用磁共振成像（MRI），均在手术前6周内进行。

近红外荧光成像
使用腹腔镜高清荧光成像系统（Karl Storz GmbH＆Co.KG，Tuttlingen，Germany）进行手术期间的术中成像。该系统包括用于可见光和760nm（ICG模式）光的光源，等离子光导，以及包含光学滤波器的30°，10mm腹腔镜。该系统允许使用脚踏板在白光和ICG模式之间轻松切换。使用电荷耦合相机设备记录图像。

使用先前描述的荧光辅助切除和探查（FLARE，Beth Israel Deaconess Medical Center，Boston，MA，USA）原型手术成像系统[11]在病理科进行切除组织样本的离体荧光成像。此外，使用荧光显微镜评估切除组织中ICG的位置。使用配备有Leica DFC365FX相机和LAS X软件（版本2.6.0）的Leica DM5500B数字显微镜（Leica Microsystems B.V.，Son，the Netherlands）制作数字图像，用于图像采集和处理。

程序
该过程始于检查腹腔是否存在肝外转移。当没有发现时，检查肝囊，然后进行NIR荧光成像。随后，LUS由专职放射科医师进行。当外科医生认为通过检查，荧光成像和/或LUS检测到的每个可疑病变是安全且相关的时，切除了每个可疑病变。

所有切除的肝脏病变均在病理科进行常规分析，检测方法与组织病理学检查结果相关。组织病理学诊断被认为是金标准。计算所有成像模式的每个切除病灶的敏感性和阳性预测值。只有恶性病变才被认为是真阳性。使用SPSS 22.0版软件（SPSS，&#169;IBM Corporation，Somer，NY，USA）进行统计学分析。

结果
患者特征
计划在2013年4月至2015年11月期间对22名患者进行腹腔镜分期（n = 4）或切除（n = 19）一个或多个局限于肝脏的肿瘤患者。患者特征见表1.一名患者，疑似肝内胆管细胞癌，包括两次。首先，他接受了腹腔镜诊断，2个月后切除了肝脏肿瘤。

表格1
患者特征

缩写ASA美国麻醉医师协会

术前工作诊断与4名患者的最终组织病理学诊断不同。一名患者在第2和第3部分出现大的非典型肿块，怀疑通过放射成像得到（纤维板层）HCC。最终诊断显示局灶性结节性增生（FNH）。第二例有腹腔镜胆囊切除术病史的患者出现腹痛和术前图像显示肝脏病变可疑为HCC。发现该病变是通过一个旧的套管针切口突出的肝组织。第三名患者出现乳腺癌病史和4b段FDG-PET阳性病变，可疑转移。相反，最终的诊断是肝内胆管细胞癌。怀疑第四名患者患有肝内胆管细胞癌并同时发生非小细胞肺癌（NSCLC）的肝转移。在第一次手术中未对活检胆管癌进行活检的大肝肿瘤。肝脏中的另外两个可疑病变，即NSCLC或肝腺瘤的转移，进行活组织检查并诊断为肝腺瘤。在第二次手术中切除大肿瘤，最后的组织病理学评估确实显示肝内胆管细胞癌。

术前和术中肿瘤检测
ICG给药未发生不良事件。两名患者（患有UMLM和CRLM）被排除，因为由于发烧和后勤原因，他们的程序在ICG给药后3和6天被推迟。这种延迟导致术中荧光信号太弱而无法获得足够的指导。在所有其他患者中，所有类型肿瘤的荧光成像都是成功的（图1）。


图1
肝脏肿瘤术中近红外荧光鉴定的代表性图像。分化良好的肝细胞癌显示肿瘤内和周围ICG的摄取。胆管癌表现为边缘型荧光，类似于结肠直肠癌和乳腺癌以及葡萄膜黑色素瘤的肝转移。由于乳腺癌和葡萄膜黑色素瘤肝转移位于肝脏表面下方，荧光不显示边缘。然而，离体可见一种独特的边缘型荧光信号（数据未显示）。值得注意的是，荧光腹腔镜不具备覆盖功能;因此，图像并不总是对齐的

在剩余的20名患者中共切除46个病灶，包括26个中位数为20mm的恶性肿瘤（表2）。成像模式的灵敏度和阳性预测值如图2所示。在所有切除的恶性肿瘤中，20％被CT扫描错过，16％通过MRI扫描，38％通过检查，12％通过LUS，8％通过NIR荧光成像。大小<10 mm的所有病变成像模式的灵敏度显著下降。但是，这些差异在统计上并不显著。 LUS遗漏的病灶均位于表面。术中NIR荧光成像（CRLM和UMLM）遗漏的病灶位于肝囊下方> 8 mm处。在病理科的大体检查中，切除的CRLM确实显示出边缘型荧光（图3）。另一个假阴性病变位于肝囊下方几厘米处，活检后确诊。当荧光成像和LUS组合时，达到100％的灵敏度。

表2
切除病灶的特征

缩写Insp。 检查，HCC肝细胞癌，ChC肝内胆管细胞癌，CRLM结直肠肝转移，UMLM葡萄膜黑色素瘤肝转移，BCLM乳腺癌肝转移，FNH局灶性结节性增生

a并非所有病变都通过所有成像方式成像

b经过粗略检查，病理学家无法识别两个标本中的任何异常病变

c包括胆汁淤积，肝硬化组织，纤维化和脂肪变性


图2
所有成像方式的灵敏度。 计算机断层扫描（CT），磁共振成像（MRI），视觉检查，腹腔镜超声检查（LUS），近红外荧光成像（NIRF）以及LUS和NIRF的组合的灵敏度和阳性预测值。 NIRF在所有成像模式中具有最高的灵敏度。 NIRF + LUS的组合导致所有肝肿瘤的检测（100％检测）。 该图显示了所有病变的敏感性，并分为<10和≥10mm。 对于<10 mm的病变检测，所有成像模式的灵敏度显著下降。 然而，通过组合NIRF和LUS仍然可以检测到所有小病变。 差异无统计学意义


图3
切除肿瘤的离体荧光成像。围绕胆管癌（ChC，A）和结肠直肠肝转移（CRLM，B）的边缘型荧光使用FLARE&#174;原型成像。在手术期间使用荧光成像不能看到CRLM，因为它位于肝脏表面下方> 8 mm处。苏木精和曙红和DAPI染色切片的匹配显微图像（放大倍数×2和×40）由ChC（C）和CRLM（D）制成。荧光显示正常肝组织与纤维化或肿瘤组织之间的明显分界。 D还显示胆管中的荧光，可能是由于肿瘤的机械性阻塞。缩写T肿瘤，F纤维化，N正常肝组织，B胆管

仅通过术中检查未发现其他恶性肿瘤。 LUS单独鉴定了另外一种恶性肿瘤（图3B）。 NIR荧光成像仅鉴定了两名患有CRLM的患者的另外三种恶性肿瘤。第一例患者在第6部分中呈现同步，单独的CRLM，其部分响应于新辅助化疗。在腹腔镜转移瘤切除术期间，通过典型的边缘型荧光观察到区段3中的另外两个损伤，随后切除这些损伤（参见ESM中的视频1）。组织病理学分析证实两种转移性肠型腺癌的诊断分别为1和3 mm。第二名患者因双分割术切除多发CRLM。在计划的切除区域内确定了额外的隐匿性病变，大小为2 mm。

阳性预测值为71％（CT），80％（MRI），52％（检查），77％（LUS），75％（NIR荧光成像）和70％（LUS结合NIR荧光成像）。差异没有达到统计学意义。 NIR荧光成像可疑的病变包括胆管错构瘤，脂肪肝组织坏死，坏死（3次），胆汁淤积和发炎的肝组织，FNH和胆道腺纤维瘤（图4）。其他良性病变，如囊肿和纤维化，对NIR荧光呈阴性。事后看来，四个良性病变被不必要地移除，因为单独的检查是积极的。去除了一个良性病变，因为单独的NIR荧光成像是阳性的。


图4
良性病变的荧光成像。术中成像囊肿（白色箭头）和胆管错构瘤（虚线箭头）。使用荧光成像不能看到囊肿，但是胆管错构瘤是。弱荧光信号不显示出独特的边缘型荧光，因此可以区别于恶性肿瘤。 B良性，大灶性结节性增生也显示NIR荧光。 ICG摄取的机制尚不清楚，但其胆汁排泄可能受到干扰

荧光成像导致术中明确的肿瘤分界。使用荧光指导可以更准确地进行切除（参见ESM中的视频2）。在切除之前，LUS可以再次检查计划的保证金。所有切除的恶性肿瘤的组织病理学评估显示根治性切除率为88％（22/25）。由于在手术过程中检测到多个类似的肝脏病变，因此仅对一个大的UMLM进行了活组织检查以确认诊断。在一名患者中，切除术后的术中NIR荧光成像显示位于右门静脉的荧光边缘。 LUS和检查没有显示任何剩余的肿瘤。基于后者的结果，以及尽可能多地保留肝脏体积的目标，决定不将切除扩展到完整的半肝切除术。切除组织的离体评估显示肿瘤阳性切除边缘，表明应该考虑完整的半肝切除术。

在第二名患者中，手术期间可以看到阳性切除边缘可见（图5）。在手术期间，患有多结节HCC的第三位患者的阳性切除边缘不明显。


图5
术中可视化结直肠肝转移阳性切缘。在切除边缘（白色箭头）中可见体内荧光，表明无肿瘤边缘<8mm。在体外，独特的荧光边缘在阳性切除边缘处被中断（虚线箭头）

讨论
本研究描述了微创肿瘤肝脏手术中最大系列的术中荧光成像。腹腔镜肝切除术被认为比开放手术有几个优点：术中失血量少，发病率低，住院时间缩短[12,13]。重要的是，HCC和CRLM患者的总体和无病生存率仍然相似。然而，腹腔镜技术的实施缓慢发生。例如，在法国，目前大约15％的肝脏切除术是通过腹腔镜进行的[14]。主要关注点包括技术可行性，技术安全性和实质性学习曲线[15]。实际上，深度感知和运动范围受到缺乏触觉反馈和三维视力以及手术视野的改变方向和规模的阻碍[16]。目前尚无随机对照试验，但可以想象，与开放手术相比，技术要求越高的腹腔镜手术可能会使患者暴露于R1切除的风险更高。最近的一项荟萃&#8203;&#8203;分析显示，腹腔镜CRLM切除后R1切除的发生率显著降低可能是选择偏倚的结果，因为一些具有较高切除风险的肿瘤位置，例如后段，使得开放的方法更可取[17]。腹腔镜肿瘤肝脏手术期间的近红外荧光指导揭示了肿瘤的定位，增强了分界，并有望减少不完全切除。目前的研究表明，在切除边缘处不应看到NIR荧光，以确保手术切口至少为8 mm。根治性切除率为88％（25例恶性肿瘤中的22例），与文献[18]相当。所有三个未完全切除的肿瘤位于技术上要求更高的区段6,7和8中。

排除了当前研究中的两名患者，因为ICG注射后几天的荧光成像导致荧光信号太低。其他研究描述了ICG给药后2周内的充分荧光成像[19]。这些研究中包括的患者接受了标准治疗ICG清除试验以评估肝功能并接受0.5mg / kg ICG的剂量。在荷兰，这项测试不是标准治疗。此外，作者之前已经优化了剂量和给药时间，导致剂量降低了3-5倍[8]。两名被排除的患者证明，如果推迟手术，充分的荧光成像需要重复剂量的ICG，更高的ICG初始剂量或更灵敏的荧光成像系统。

手术期间荧光信号的出现不仅取决于ICG剂量和给药时间，还取决于肿瘤类型和定位。边缘型转移可通过边缘型荧光识别，而较深的转移灶完全被肝脏组织包围，因此显示出完全染色。在目前的研究中，离体荧光成像显示所有肝转移和肝内胆管癌的边缘型荧光，而HCC也显示部分荧光。静脉内给药后，ICG通过肝脏迅速从血液中排出，半衰期为2-3分钟。 ICG在肝脏肿瘤周围的保留不仅仅是由于胆管的简单机械压迫。最近的研究揭示了潜在的分子机制。肿瘤与健康肝组织之间的过渡区由去分化的肝细胞和角蛋白-7阳性未成熟表型组成[8]。这些肝细胞显示阴离子转运蛋白的下调，因此无法将ICG转运到胆小管中[20]。因此，ICG被包裹在这些未成熟肝细胞中的肿瘤周围。整个肝脏中正常分化的肝细胞已经排出其ICG并且看起来很暗，就像来自肝外肿瘤和低分化HCC的转移一样，导致高对比度。在分化的HCC中，门静脉摄取功能得以保留，导致ICG在肿瘤本身中的积累[21]。如本研究所示，类似的机制可能在FNH和胆道腺纤维瘤中的ICG保留中起作用（图4）。切除肝脏肿瘤的观察结果显示，ICG不仅保存在新鲜组织中，还保存在石蜡包埋组织中[22]。在3年的样本中，离体荧光成像仍然存在。

在该研究中使用的腹腔镜成像系统，即Karl Storz HD荧光腹腔镜，允许使用脚踏板在白光模式和荧光模式之间容易地切换。该系统的缺点是没有荧光和白光图像的叠加可用。这使荧光成像期间的取向有时具有挑战性还有其他几种腹腔镜荧光成像系统，包括市售的Pinpoint内窥镜荧光成像系统（Novadaq Technologies Inc，Toronto，Canada）[23]和用于da Vinci Si手术机器人的FireFly荧光成像（Intuitive Surgical，Inc.，Sunnyvale， CA，USA）[24]。这两个系统确实具有覆盖功能，这可以提高易用性。

与可见光光谱（400-700nm）相比，近红外光（700-900nm）具有更高的光子穿透组织和更低的自发荧光的优点。然而，报告的深度穿透限制在最大≈8mm[25]。在本研究中，荧光成像遗漏的两个病灶位于肝脏表面以下> 8 mm。虽然错过的CRLM确实显示出体外边缘型荧光（图3B），但这些病变在术中仅使用LUS可见。这一发现表明荧光成像必须被视为LUS的补充技术。 LUS和荧光成像的组合达到100％的灵敏度。然而，只有可疑的病变被切除，因此这个值不准确，就像特异性和阴性预测值一样。没有发现显著差异，因为这项研究没有设计和动力这样做。更深的肝脏肿瘤也可以使用术中光声层析成像来显示[26]。该技术结合了一些肝脏肿瘤对ICG的特异性摄取以及超声波深度穿透的增强。尽管可行，但仍需要技术改进以使该技术可用于临床。

多项研究说明了使用荧光成像对HCC和CRLM进行高度敏感的术中检测[7,8,10,21]。然而，在微创肝脏手术期间，只有一项小型研究和三种病例报告描述了这种技术[9,27-29]。作者小组之前报道了腹腔镜切除术中3例患者UMLM检测的可行性[9]。在两名患者中鉴定出另外的转移。 Kudo等人。在17名患者中，16名HCC中有12名荧光检测，16名CRLM中有11名[27]。与作者目前的研究相反，没有比较通过荧光成像检测的病变和其他成像方式。此外，没有提供关于通过荧光成像检测到的假阳性病变的信息。该研究的相当令人失望的结果可能是成像系统不太敏感，ICG剂量不理想或ICG给药时间变化的结果。为了改善同质性，作者选择使用固定的ICG剂量并在手术前一天给予剂量。该策略允许体内或离体观察所有包含的肿瘤。

荧光成像可以帮助区分良性和恶性病变，例如囊肿，纤维化和血管瘤。在目前的研究中，四个坏死病变使用荧光成像是可疑的。这些病变在两名接受新辅助治疗的CRLM患者中切除。可能这些病变实际上是对化疗完全有反应的肿瘤。此外，另外两个切除的病变（胆道腺纤维瘤和FNH）被认为是假阳性，因为它们是良性的。尽管如此，这些大病灶（18-84 mm）的成像仍然具有相关性，因为这些病变在术前计划切除。其他描述腹腔镜肝脏肿瘤切除术中荧光成像的研究未提及假阳性率。

在患有CRLM的两名患者中鉴定出三个隐匿的，未检测到的肝肿瘤（12％）。其他研究描述了类似的结果van der Vorst等。 [8]在CRLM患者的12.5％（40/5）患者中发现了其他病变。 Ishizawa等。 [21]检查了肝癌患者的切除肝脏标本，并确定了7.7％（273个中有21个）未通过粗略检查确定的其他HCC。一个未解决的关键问题是这些额外的病变是否是更多肿瘤的“预兆”，这些肿瘤尚未通过任何方式或唯一未被切除的疾病部位可见。本研究中的一名患者在手术后3个月出现多发性肝转移。第二名患者在6个月后仍无病。在van der Vorst等人的研究中，在另外检测到肿瘤的5名患者中。 [8]，两年内肝脏复发2年，但3年后仍有3年至6年无疾病。尽管应该谨慎地解释这些结果，但似乎NIR荧光成像确实可以防止一些患者的复发。

本研究证明了在腹腔镜切除多种恶性肝肿瘤期间使用近红外荧光成像进行术中导航的附加值。这是一种简单，有效，安全的方法。 NIR荧光成像可以帮助已知肿瘤的定位和分界，以及识别其他不可检测的隐匿性肝肿瘤。需要进行大量研究以确认肝脏肿瘤的荧光引导切除是否可以改善根治性切除率和患者预后，但根据作者的结果，作者认为这种方法可能很快成为腹腔镜肝切除术的重要组成部分。

参考：
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