传统和单侧腹腔镜胆囊切除术妇女免疫谱的比较分析

概要
背景：
手术创伤引发重要的术后应激反应，其特征是细胞因子水平显著升高，这一事件可能有利于免疫疾病的出现，导致患者身体防御的干扰。术后应激的程度与手术创伤的程度有关。

目标：
评估在24和24之前接受常规和单端口腹腔镜胆囊切除术的患者中促炎症（TNF-α，IFN-γ，IL-1β和IL-17）和抗炎（IL-4）细胞因子的表达手术后h。

方法：
40名患有症状性胆石症的女性，年龄从18岁到70岁不等，参加了这项研究。患者分为两组：21例接受常规腹腔镜胆囊切除术，19例接受单孔腹腔镜胆囊切除术。

结果：
免疫应答的评估显示组间或所分析的时间点的IFN-γ和IL-1β水平没有显著差异。关于TNF-α和IL-4，在两组中和在分析的时间点观察到低于检测限（10pg / ml）的血清水平。与术前水平相比，接受单孔腹腔镜胆囊切除术的患者术后IL-17A表达明显增高（p = 0.0094）。

结论：
与术前水平相比，接受单端口腹腔镜胆囊切除术的组中观察到IL-17的显著术后表达，表明与常规腹腔镜胆囊切除术相比，该组的手术应力更高。

标题：胆石症，腹腔镜胆囊切除术，细胞因子

介绍
胆石症主要影响女性，比例约为2：1。许多疾病导致胆结石的发展，其中最重要的是肥胖，高热量饮食，糖尿病，肝硬化，溶血性疾病，缺乏身体活动，多胎妊娠和长期性激素治疗13。

腹腔镜胆囊切除术已成为良性胆囊疾病外科治疗的金标准。与剖腹手术相比，该手术的优点包括切口较小，手术创伤减少，术后疼痛减少，恢复时间更短，住院时间更短，恢复正常活动更快，工作1,7,25,26。单个脐带切口用于胆囊切除是一项有趣的创新，单切口腹腔镜胆囊切除术自Navarra等人的描述以来在文献中获得了动力。 21。

手术创伤引发重要的术后应激反应，其特征是细胞因子水平显著升高，这一事件可能有利于免疫疾病的出现，导致患者身体防御的干扰12。术后应激的程度与手术创伤的程度有关。手术创伤引起的不受控制的过度炎症反应可引起全身免疫抑制，并可导致术后发病率和死亡率8。

对于两种方法，常规和单切口腹腔镜检查，胆囊切除术技术相同的事实提出了这样的假设，即全身反应的任何差异都可归因于切口大小和数量的差异15。根据McGregor等人的说法。如图20所示，单孔腹腔镜胆囊切除术中切口总尺寸的减小将导致全身应激反应的减少，并可能降低术后发病率。

作者没有在文献中发现在常规和单端口腹腔镜胆囊切除术之前和之后评估促炎症（TNF-α，IFN-γ，IL-1β，IL-17A）和抗炎（IL-4）细胞因子的表达的研究。因此，本研究的目的是评估这些细胞因子在接受两种手术技术的患者中的表达差异。

方法
一项前瞻性横断面研究在TrianguloMineiro联邦大学大学医院消化道外科进行。 40名患有症状性胆石症的女性，年龄从18岁到70岁不等，参加了这项研究。患者分为两组：21例接受常规腹腔镜胆囊切除术，19例接受单孔腹腔镜胆囊切除术。该研究得到了该大学研究伦理委员会的批准（许可证号2503）。

每个患者的数据记录在评估表中，该表包含年龄，人体测量变量（体重，身高，体重指数 -  BMI），胆石症风险因素和外科手术持续时间（分钟）等信息。

有症状的胆石症患者年龄超过18岁，能够了解研究目标并给予知情同意的妇女被纳入研究。排除标准是怀孕，BMI> 35 kg /m2，存在全身性疾病，使用会干扰免疫反应的药物，怀疑或确认肝硬化，凝血功能障碍（血小板计数<50,000 /μl），抗血小板治疗（乙酰水杨酸和氯吡格雷），急性胰腺炎和黄疸。

外科手术
麻醉标准化如下：术前3小时给予麻醉前药物，包括口服地西泮（10mg），静脉注射咪达唑仑（5mg）和用1000ml盐水体积膨胀;麻醉诱导：阿芬太尼（30 mg / kg），依托咪酯（0.3 mg / kg）和atracure（0.5 mg / kg）;麻醉维持：连续输注阿芬太尼（1 mg / kg / min）和异氟醚（0.5-1.5％）;去糖化：静脉注射阿托品（1 mg）和普罗斯基明（2 mg）。

常规腹腔镜胆囊切除术
将患者置于手术台上的水平背褥中并接受全身麻醉。围手术期监测包括心脏镜检查，无创血压监测，脉搏血氧仪和二氧化碳图。气腹压力维持在12 mmHg。

常规腹腔镜胆囊切除术包括插入四个套管针，一个10mm在脐上区域用于放置光学系统，一个5mm在右侧翼中用于胆囊的颅牵引。另外两个工作的套管针放在同一条线上，右上腹部有一个5毫米的套管针，用于切除胆囊，另一个10毫米的套管针位于圆形韧带左侧的上腹部，用于解剖和止血。

通过侧向收缩暴露门，保持漏斗并将其向右和向下缩回。分离胆囊管，结扎并切片。接下来，鉴定，分离并用金属夹夹住胆囊动脉。然后将胆囊从肝床中取出（图1）。


图1
常规腹腔镜胆囊切除术。
单孔腹腔镜胆囊切除术
患者和手术团队的位置，以及监护仪的麻醉和位置，与传统的腹腔镜胆囊切除术相似。进行2厘米的经脐水平切口，然后解剖，打开腱膜和腹膜，并放置单个端口（SILS端口）。诱导气腹并维持在12mmHg。通过单个端口放置套管针，包括两个5mm的套管针和一个10mmHg的套管针，用于引入30o光学元件。使用常规腹腔镜检查材料。

在借助穿过胆囊漏斗的导丝的良好暴露胆管三角后，使用与常规腹腔镜检查中使用的相同的材料进行胆囊管和胆囊动脉的解剖，夹闭和切片。

为了修剪，将5毫米套管针改为在该位置引入的10毫米套管针。然后将胆囊从漏斗部切开至眼底（图2）。


图2
单孔腹腔镜胆囊切除术。
用于定量细胞因子的血液收集
在手术过程之前和之后24小时禁食过夜12小时后，从所有患者收集血样。立即以5,000rpm离心样品，吸出上清液并在-70℃下储存在1.5ml无菌塑料管中。

通过ELISA定量TNF-α，IFN-γ，IL-1β和IL-4（BD Pharmingen，USA）和IL-17（R＆D，USA）的血浆水平。为此，通过添加100μl/孔的每种细胞因子特异性单克隆抗体（致敏缓冲液中的1 mg / ml，pH 9.5）使高亲和力96孔板（Nunc，Denmark）致敏，并在4oC温育过夜。 。接下来，丢弃内容物并通过加入200μl/孔含有2％牛血清白蛋白（Sigma，USA）的PBS并在室温下孵育4小时来阻断非特异性结合。然后弃去PBS-BSA溶液，将在PBS 1％BSA中1：2稀释的样品加入第1至10列（每孔最终体积200μl）。将重组细胞因子的系列稀释液（PBS-1％BSA中1：2，最终体积100μl）加入到柱11和12中。初始浓度是制造商推荐的每种重组细胞因子的浓度。将孔H11和H12用作空白并仅接受100μLPBS-1％BSA。将板在4℃温育过夜。接下来，用含有0.05％Tween（Sigma，USA）的PBS洗涤平板，并加入80μl/孔的对每种细胞因子特异的生物素缀合的二抗（1mg / ml，在PBS-1％BSA中;全部来自与致敏抗体相同的制造商）。在37℃温育4小时后，用PBS-0.05％Tween再次洗涤平板，向每个孔中加入100μl过氧化物酶缀合的链霉抗生物素蛋白，并将平板在37℃温育3小时。最后，用PBS-0.05％Tween再次洗涤平板，并加入100μl/孔含有OPD（Sigma，USA）的显影溶液。将板在室温下在黑暗中温育。在自动ELISA读数器（Bio-Rad 2550 EIA Reader）中在450nm下测量吸光度。

从用重组细胞因子曲线获得的吸光度构建的回归线计算细胞因子的浓度，并表示为pg / ml。

统计分析
使用Excel 2007 for Windows（Microsoft，USA），Statview（Abaccus，USA）和GraphPad Prism 5.0（GraphPad Software，USA）程序进行。 Kolmogorov-Smirnov检验用于确定定量变量是否显示正态分布。显示正态分布的连续变量表示为平均值±标准差，而非正态分布的变量表示为中值和百分位数。通过Student t检验比较两组之间显示正态分布和方差同质性的变量。通过Mann-Whitney检验分析显示没有正态分布或方差同质性的变量，用于两个独立组的比较。在两个非参数样本的情况下通过Wilcoxon检验评估重复测量，在两个参数样本的情况下通过配对测试评估重复测量，并且在多于两个参数样本的情况下通过ANOVA评估重复测量。当p <0.05时，差异被认为是统计学上显著的。

结果
表1显示了接受常规和单端口腹腔镜胆囊切除术的组的年龄和人体测量变量的平均值±标准差。组间高度差异显著（p = 0.022）。

表格1
组的年龄和人体测量变量

CLC =常规腹腔镜胆囊切除术; SPLC =单孔腹腔镜胆囊切除术; BMI =体重指数; NS =不重要。通过Fisher精确检验比较性别。通过Student t检验比较数值变量，表示为平均值±标准差。

CLC =常规腹腔镜胆囊切除术; SPLC =单孔腹腔镜胆囊切除术。

在接受常规腹腔镜胆囊切除术的组中，手术开始和结束之间的平均间隔为62.15±27.75分钟，在接受单孔腹腔镜胆囊切除术的组中为60.12±18.16分钟。在接受常规和单端口腹腔镜胆囊切除术的组中，麻醉诱导和外科手术结束之间的平均间隔分别为83.16±29.20和80.50±18.37分钟。

关于在初始方案中质疑胆石症的风险因素，未观察到以下风险因素的组之间的显著差异：缺乏身体活动，II型糖尿病，高脂肪饮食，过量饮酒，使用口服避孕药，多胎妊娠，快速减肥，肥胖或遗传因素。然而，在接受常规腹腔镜胆囊切除术的患者组中，以高血脂水平（胆固醇，甘油三酯或两者）为特征的高脂血症是显著的（p = 0.0061），如表2所示。

表2
接受常规和单孔腹腔镜胆囊切除术的患者胆石症的危险因素

在患者中未观察到以下胆结石加重因素：胆囊胆汁淤滞，溶血性疾病，胆道感染，原发性胆汁性肝硬化和胃肠道疾病如克罗恩病，回肠切除或旁路和胰腺功能不全的胆囊纤维化。

免疫学评估
在接受常规腹腔镜胆囊切除术的组中，平均血清IFN-γ水平从术前的336.13±117.31 pg / ml增加至术后355.93±127.70 pg / ml。在接受单孔腹腔镜胆囊切除术的组中，该细胞因子的平均血清水平从术前的472.11±143.17pg / ml增加至术后的503.42±156.47pg / ml。

接受常规和单孔腹腔镜胆囊切除术的组术前平均血清IFN-γ水平的比较分别为336.13±117.31和472.11±143.17 pg / ml。接受常规腹腔镜胆囊切除术的患者术后血清IFN-γ水平平均为355.93±127.70，而单端口手术组为503.42±156.47 pg / ml。血清IFN-γ水平如图3A所示。


图3
在常规和单端口腹腔镜胆囊切除术之前和之后以及在两个时间点的常规与单端口腹腔镜胆囊切除术之间的IFN-γ（A），IL-1β（B）和IL-17A（C）的比较。
在接受常规腹腔镜胆囊切除术的组中，平均血清IL-1β水平从术前的12.02±9.42pg / ml增加至术后的16.40±11.53pg / ml。在接受单孔手术的组中，平均血清IL-1β水平从术前的8.9±8.9 pg / ml增加到术后的9.21±9.13 pg / ml。

对常规和单孔腹腔镜胆囊切除术组的平均术前血清IL-1β水平的比较显示分别为12.02±9.42和8.9±8.9pg / ml。在接受常规腹腔镜胆囊切除术的组中，该细胞因子的平均术后血清水平为16.40±11.53，而接受单端口手术的组为9.21±9.13pg / ml。血清IL-1β水平如图1B所示。

对接受常规腹腔镜胆囊切除术的组中IL-17A表达的分析显示术前平均值为0.27±0.03nm，术后平均值为0.26±0.02nm。在接受单孔腹腔镜胆囊切除术的组中，平均IL-17A水平从术前的0.24±0.02nm增加到术后的0.28±0.03nm（p = 0.0094）。

进行常规和单端口腹腔镜胆囊切除术的组术前IL-17A表达的比较分别显示0.27±0.03对0.24±0.02nm的值。在接受常规腹腔镜胆囊切除术的组中，该细胞因子的平均术后表达为0.26±0.02nm，而接受单端口手术的组为0.28±0.03nm。 IL-17的表达如图1C所示。

在分析的时间点，两组中血清TNF-α和IL-4水平均低于检测限（10pg / ml）。

讨论
胆石症是最常见的消化系统疾病之一。女性患胆结石的可能性是男性的三倍，这种性别差异在青春期开始，并在整个育龄期持续。17

年龄和人体测量变量如体重和BMI与胆结石的存在密切相关。在本研究中，对接受常规和单端口腹腔镜胆囊切除术的各组之间的这些变量进行比较，结果显示年龄（38.38±11.72 vs 34。21±10。51年）或人体测量变量（如体重）无显著差异（69.4±16.76 vs 64.81± 9.63 kg）和BMI（27.9±6.52 vs 24.52±3.67 kg /m2），尽管接受常规腹腔镜手术的患者观察到更高的值。在该组中，BMI值证实存在超重。组间高度（1.57±0.07 vs 1.62±0.04 m）存在显著差异（p = 0.022），但这种人体测量变量与胆结石的形成无关。

脂质谱是胆结石发展的重要危险因素。低水平的高密度脂蛋白和高血清甘油三酯水平与胆结石形成的风险增加有关11。在一项涉及75名胆结石患者的横断面研究中，Atamanalp等。 2 与对照组相比，观察到患者中总胆固醇和LDL的血清浓度显著升高。相比之下，一项针对2,089名患者的队列研究报告胆石症与血浆胆固醇浓度之间存在强烈的负相关关系23。在本研究中，9例（42.9％）接受常规腹腔镜胆囊切除术的患者和接受单孔手术的患者（p = 0.0061）中观察到高血清LDL，总胆固醇和甘油三酯，表征高脂血症。

关于外科手术的平均持续时间，文献中报道了单端口腹腔镜胆囊切除术的较长手术时间。 Sharma等人。图28比较了手术过程的平均持续时间，发现多端口腹腔镜胆囊切除术的手术时间为26分钟（15-40分钟），单端口腹腔镜胆囊切除术的手术时间为61分钟（40-120分钟）。在Wagner等人的研究中。 33，常规腹腔镜胆囊切除术的平均手术时间为60分钟（33-190分钟），单孔腹腔镜胆囊切除术的平均手术时间为73分钟（35-136分钟），手术间有显著差异（p <0.001）33,29， 32。在本研究中，在常规和单端口腹腔镜胆囊切除术之间，在手术开始和结束之间或麻醉诱导和手术结束之间的平均间隔没有显著差异。然而，单端口手术的平均手术时间较短。

根据Giraldo等人的说法。 26，女性表现出更强的免疫反应，细胞介导和体液，对感染更具抵抗力，并且更容易受到自身免疫性疾病的影响，可能是由于女性性激素的作用。 Trastulli等。据报道，手术创伤引起的不受控制的过度炎症反应可导致全身免疫抑制，增加术后发病率和死亡率。高循环水平的细胞因子似乎与并发症的发生和患者术后恢复的延迟有关。此演示文稿的衰减将与复杂因素28的频率降低相关联。在对体内平衡紊乱的反应中，急性期炎症反应是重要的。这种反应包括局部和全身反应，旨在限制组织损伤，分离和破坏微生物，并激活恢复有机功能平衡所需的修复过程14。

TNF-α和IL-1是人类急性期反应的主要介质，是造成肝外表现，前列腺素升高，心动过速和加速分解代谢的原因。根据Decker等人的说法。如图9所示，在视频腹腔镜检查后观察到IL-1受体的血清水平显著降低，表明对创伤的炎症反应程度较低。在外科手术和创伤或感染期间，TNF-α是最早和最有效的介质之一。炎症反应。虽然这种细胞因子的血浆半衰期仅为20分钟，但其表达引发了重要的代谢和血液动力学变化，并在远端激活其他细胞因子。 TNF-α通过刺激脂解作用和抑制脂蛋白脂肪酶而成为肌肉代谢和恶病质的有效诱导剂。 TNF-α的其他功能包括凝血的激活，粘附分子的表达或释放的刺激，PGE2，血小板活化因子，糖皮质激素和类二十烷酸，及其对细胞凋亡的影响24。

IFN-γ由三种类型的细胞产生：CD4 +和CD8 + Th1细胞和天然杀伤细胞。与IL-12和IL-18一起，该细胞因子在CD4 + T细胞分化为Th1表型中起基础作用。 IFN-γ还抑制淋巴细胞分化为Th2细胞。由于Th2细胞分泌反调节细胞因子IL-4和IL-10，因此IFN-γ在减少Th2细胞产生这些细胞因子方面的作用进一步刺激了针对入侵病原体的炎症反应的发展。 IFN-γ还诱导参与针对微生物的先天免疫应答的许多关键蛋白的表达或活化3。

IL-17主要由活化的T淋巴细胞产生，刺激成纤维细胞，内皮细胞，巨噬细胞和上皮细胞产生多种促炎介质，如IL-1，IL-6，IL-8和TNF-α，以及激活NOS2，金属蛋白酶和趋化因子，诱导炎症并增加细胞间粘附分子-1（ICAM-1）的表达。27 IL-17A由于其将嗜中性粒细胞募集到感染部位的能力而参与保护机体免受细胞外细菌和真菌的侵害。这种细胞因子的病理作用已在各种自身免疫性疾病模型中得到证实，如实验性自身免疫性脑炎和类风湿性关节炎。22

比较接受腹腔镜与开腹胆囊切除术的患者的免疫反应，作者6,19观察到由Th2细胞合成的IL-4介导的体液免疫应答在腹腔镜和开放组中保持不变，表明Th2细胞功能和体液免疫应答仅通过重要的手术创伤改变。与这些发现相反，德克尔等人。图10发现开放性胆囊切除术后T细胞分泌IL-4增加。

在本研究中，在组间或所分析的时间点之间未观察到IFN-γ和IL-1β的显著差异。两种手术技术的比较显示，接受单端口腹腔镜胆囊切除术的患者术前和术后血清IFN-γ水平较高，表明该组炎症反应增加。然而，作者观察到接受该外科手术的患者的术后血清IFN-γ水平降低，表明手术创伤不会引起该细胞因子水平的增加。

肥胖的特征在于代谢活跃部位（如肝脏，脂肪组织和免疫细胞）的炎症过程的激活18。这种反应的结果是促炎细胞因子，脂肪因子和其他炎症标志物的循环水平增加。在本研究中，1例（5.3％）I级肥胖患者和8例（42.1％）超重患者属于单孔腹腔镜胆囊切除术。这些结果可能有助于在接受该外科手术的组中较高的术后IFN-γ表达。

在本研究中，与术前水平相比，接受单端口腹腔镜胆囊切除术的患者术后IL-17A的表达显著增加（p = 0.0094）。这些结果表明，虽然这种外科手术与较少的创伤相关，但是抑制了细胞对应激反应的抗炎作用。单端口腹腔镜胆囊切除术中IL-17A术后表达的增加表明该细胞因子在组织修复和炎症过程诱导中的重要作用。

关于TNF-α和IL-4，这两种细胞因子的血清水平在两组和时间点都低于检测限（10pg / ml）。

对相同类型创伤的炎症反应可因患者而异。免疫介导的疾病，如类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，克罗恩病，糖尿病和支气管哮喘可以改变血清IL-6水平。免疫抑制或抗炎药物，如皮质类固醇，通常用于治疗慢性炎症或免疫介导的疾病，改变细胞介导和体液免疫反应，损害这些患者的炎症标志物的血清分析5。在本研究中，只有一名患者（5.3％）接受了单端口腹腔镜胆囊切除术，患有糖尿病。此外，研究中未包括使用可能干扰免疫反应的药物的患者。

布鲁恩等人。图6比较了腹腔镜手术与剖腹手术后的免疫抑制。结果显示剖腹手术后IFN-γ（48.3％），TNF-α（36.6％）和IL-2（36.8％）显著降低，但腹腔镜手术后未显著降低。这些发现表明开放手术后对促炎性Th1细胞因子的严重抑制。相反，在任一组中均未观察到IL-4或IL-10的显著变化，表明这些细胞因子的Th2细胞应答和抗炎活性保持不变6。

Berguer等。图4评估了腹腔镜胆囊切除术后T细胞产生的一些细胞内细胞因子。作者得出结论，腹腔镜手术引起轻度创伤，但未在术后期间激活T细胞产生细胞内IFN-γ或IL-4和IL-10反应。韩等人。图16发现在常规和单端口腹腔镜胆囊切除术中手术应力反应相同。麦格雷戈等人。比较多端口与单端口腹腔镜胆囊切除术相比，确定切口尺寸减小是否会降低对手术应激的反应。作者得出结论，在两种手术技术之间，基于IL-6（组织修复的重要介质）和C反应蛋白的血清水平评估术后全身应激没有差异。然而，接受单端口腹腔镜胆囊切除术的患者表现出更好的恢复，其特征是较少的医疗并发症和较少的手术伤口并发症。

在本研究中，在分析的组或时间点之间未观察到IFN-γ和IL-1β的显著差异。两种手术技术之间的比较显示，单端口组的术前和术后血清IFN-γ水平较高，表明该组的炎症反应增加。然而，在接受该程序的患者手术后血清IFN-γ水平降低，表明手术创伤不会引起该细胞因子水平的增加。

关于IL-1β，两种技术之间的比较显示常规组中的术前和术后血清IL-1β水平较高，与术前相比，术后该细胞因子的血清水平增加。虽然这些结果没有统计学意义，但它们表明趋化和吞噬活性增加，内皮细胞粘附分子表达增加，随之而来的凝血活性增加。

结论
与术前水平相比，接受单端口腹腔镜胆囊切除术的组中观察到IL-17的显著术后表达，表明与常规腹腔镜胆囊切除术相比，该组的手术应力更高。

参考：
COMPARATIVE ANALYSIS OF IMMUNOLOGICAL PROFILES IN WOMEN UNDERGOING CONVENTIONAL AND SINGLE-PORT LAPAROSCOPIC CHOLECYSTECTOMY
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