阑尾切除、粘连、输卵管病理与女性不育的关系

概要
背景和目标：
该研究的目的是调查先前的儿童阑尾切除术，管病理学和女性不孕症之间的潜在关联。

方法：
作者回顾了2006年至2016年期间在作者大学医疗中心的生育诊所寻求治疗的患者。先前的阑尾切除术的历史是从医院文件和电话随访中提取的。通过诊断性腹腔镜检查和染色插管评估输卵管通畅。

结果：
在作者的研究队列（N = 237）中，24.9％（n = 59）有既往阑尾切除术史。因此，以前的阑尾切除术在寻求生育治疗的女性中的普遍程度比一般人群高3倍。既往阑尾切除术的患者腹内粘连较多（P <.001），粘连患者的输卵管通畅率受损（P = .05）。然而，先前的阑尾切除术和管道病理学之间没有直接的相关性（P = .727）。

结论：
因为以前的阑尾切除术与腹腔内粘连有关，而这些又与输卵管病理学有关，但阑尾切除术与输卵管通畅性受损没有直接关系，以前的阑尾切除术可能通过除直接输卵管阻塞以外的机制间接影响女性的生育能力。这是一项最大规模的研究，分析了腹腔镜下彩超输卵管与以往儿童阑尾切除术的关系。

关键词：阑尾炎，女性不孕症，输卵管病理学，粘连

介绍
世界卫生组织（WHO）将不孕症定义为1年无保护性行为后无法怀孕。1 估计每年约有5千万到8千万妇女患有不孕症。2 一般而言，不孕症的原因在女性中平均分配，男人和两个伙伴。不孕症的风险因素可能是生殖系统疾病，疾病，荷尔蒙不平衡，年龄，酒精，免疫反应，压力和慢性疾病。1

女性不孕症的最常见原因之一是输卵管的病理，特别是通畅性受损。除了子宫内膜异位症或息肉等生殖系统受损外，以前的感染4或手术可能导致腹腔内粘连，从而导致输卵管功能障碍[5,6]。

阑尾炎是急腹症最常见的原因之一，女性终身患病率为6.7％7~16.4％。8 阑尾炎病史结合了炎症和手术相关的长期盆腔和腹腔并发症的风险。由于阑尾的解剖学定位及其与附件的接近性，阑尾炎症至少在理论上可能对输卵管通畅或移动性具有负面影响。

最近的一项荟萃&#8203;&#8203;分析 9 试图评估先前阑尾切除术对晚期输卵管性不孕的影响。作者表明，阑尾炎与女性患者不孕症的发生率增加无关（比值比[OR] 1.03,95％置信区间[CI] 0.86-1.24; P = .710）。然而，纳入研究的异质性，其出版日期和不同的方法论方法为解释留下了空间，并促进了进一步的探索。因此，作者回顾了在大学医疗中心寻求护理的较大的德国女性生育队列中关于输卵管通畅的诊断性腹腔镜检查结果，并将这些发现与之前的阑尾切除术相关联，作为先前阑尾炎和其他可能的不孕症风险因素的替代标志。

方法
伦理
这项回顾性单中心队列研究得到了州医疗委员会伦理委员会（No. 837.251.16）和数据保护官的批准。 获得了研究参与者的书面知情同意书。

设置，入选标准和研究设计
从2006年1月1日至2016年12月31日，所有在作者大学医疗中心的生育诊所寻求护理的女性患者原则上都有资格参与本研究。 经过诊断性腹腔镜检查和染色插管是主要的入选标准。 因此，作者排除了患者（1）未进行诊断性腹腔镜检查和色素插管，（2）年龄小于18岁且大于40岁，（3）未同意参加研究（图1）。


图1。
研究参与者的流程图。

在生育治疗或咨询期间提取患者记录，图表和问卷中的数据，包括先前怀孕，妇科病史和手术，妊娠期望持续时间，周期频率，既往生育治疗，手术史等信息，特别是过去的阑尾切除病史。

腹腔镜检查和染色操作
通过使用其他地方描述的标准方案进行诊断性腹腔镜检查和色谱柱插管。10 该过程通过安装单端口系统的肚脐通路进行。进行术中阴道镜检查，亚甲蓝通过子宫颈注入子宫腔和输卵管。外科医生将输卵管状况分类为“即时显露”，“需要额外压力”或“非显露”，这取决于亚甲蓝通过管子进入腹部（图2）。其他改变，包括粘连，子宫内膜异位症，肌瘤，囊肿或息肉，以及可能的腹膜炎或腹水的信息被注意到以后的分析。在手术结束时，进行宫腔镜检查以确定子宫输卵管孔的状态。


图2。
单切口腹腔镜和彩色插管技术。首先，在注射前观察骨盆（a）。然后向阴道注射亚甲蓝染料，从腹腔内填充输卵管（b）。最后，亚甲蓝通过输卵管进入腹腔确实证实了正常通畅（c）。

为了作者的研究目的，作者使用阑尾切除术的历史来研究阑尾切除术在早期生活中的关联及其与输卵管通畅的关系。如果患者的记录提示先前的阑尾切除术，则通过电话访问联系患者以确认手术并询问有关手术和疾病的其他详细信息，包括阑尾切除术的年龄，症状持续时间，通过腹腔镜或开放手术进行的阑尾切除术以及围手术期并发症。作者还尝试区分简单（急性）和复杂（穿孔）阑尾炎。

统计分析
使用SPSS标准包（版本25.0; SPSS Inc，Chicago，IL）进行统计学分析。 P <.05的值被认为具有统计学意义。数据表示为绝对数字（百分比）或中位数，具有相应的四分位数范围（IQR;第25至第75百分位数），n表示具有可用数据的患者数。 χ2检验和交叉表用于标称变量，Mann-Whitney U检验用于连续变量。随后，进行二元线性回归，包括优势比（OR）和匹配的95％置信区间（CI）。

结果
研究队列
在所述研究期间，共有237名患者参与了该研究（图1）。表1中给出了研究队列的人口统计学特征和基线特征。患者在诊断性腹腔镜检查期间的中位年龄为34岁（IQR 29至39），并试图怀孕2个月的中位数。大约三分之二的人被诊断出患有原发性不孕症，从未怀孕过。

表格1。
研究人群的基线特征

AMH，抗苗勒管激素; IQR，四分位数范围。

值以中值（IQR）或n（％）表示。

腹腔镜检查和染色操作
近一半的患者（46％，109）在腹腔镜检查或色素管治疗中没有病理学发现。在42％（99）的患者中注意到通过使用所述标准诊断的管病理学。 28％（66）的患者发现粘连。其中，38例（整个研究组的16％）患者同时有粘连和管道病理。有异位妊娠史的患者更容易发现输卵管病变，OR值为3.6（95％CI 1.07-12.16; P = .039）。

阑尾切除术
共有59例（24.9％）患者报告有阑尾切除术史。在这59名患者中，通过电话成功接触了21名患者后，54例患者可获得有关阑尾切除术年龄的信息。手术时的中位年龄为16（IQR 11-21）年，约三分之二的患者（34,60.7％）在阑尾切除术期间未满18岁。作者队列中的阑尾切除术从1976年到2012年进行，大约三分之二（37）在2000年之前完成。

20名患者可获得有关阑尾炎类型（简单/复杂），手术技术和并发症的信息。这些患者中有8例（40％）发现有穿孔或复杂的阑尾炎。一名患者进行了第二次（修订）手术。只有约三分之一的手术（6,29％）是通过腹腔镜进行的。

关于复杂和无并发症的阑尾炎的管病理学没有差异（OR 1.75,95％CI 0.3-11.2; P = .554），并且管病理在右和左输卵管之间平均分布（P = .674）。管道病理学与过去的阑尾切除术之间没有关系（P = .73），腹腔镜与开腹阑尾切除术后管病理学的发生率也没有统计学差异（P = .09）。最后，未发现先前的阑尾切除术是后期异位妊娠的危险因素（OR 1.13,95％CI 0.3-3.9; P = .85）或不孕（OR 0.77,95％CI 0.42-1.41; P = .40） 。

粘连
与没有管病理的患者相比，患有管病理的患者更容易被诊断为粘连（37 [38.1％]与无管病理29 [21.3％]; P = .050）。此外，有阑尾切除病史的患者更常诊断为粘连（27 [46.6％]与无阑尾切除术39 [22％]; P <.001）。继发性不孕患者的粘连率高于原发性不孕患者（P = .015），粘连患者继发性不孕的OR为2.0（95％CI 1.1-3.6; P = .016）。术中14％（35）粘连患者进行了粘连。在进行或未进行粘连松解的患者中，随后的妊娠率没有差异（P = .857）。

讨论
尽管最近对1971年至2001年间发表的研究 9 进行了系统综述，但早期的阑尾切除术增加了异位妊娠的风险而不影响生育能力，但这一观察背后的机制尚不清楚。有趣的是，尽管手术技术，抗生素可用性和治疗算法已经发展，但在新的千年中，关于该主题的研究显然缺乏显著性。

腹腔镜下输卵管通常被认为是评估输卵管通畅率的金标准，与其他所有方法进行比较。11,12 作者对不孕症患者进行了> 20年的标准技术，发病率极低，预测价值极高。虽然比射线照相或超声子宫输卵管造影更具侵入性，但其优点是不需要电离辐射，并且在选定的情况下，可以在术中重建输卵管通畅。

作者根据经验认为，在作者的生育诊所看到的女性以前的童年和青少年阑尾切除术发病率较高。这一观察结果促使作者研究不育与既往阑尾切除术之间可能存在的关联，以及任何潜在的潜在致病因素。因为不孕症妇女的标准检查提示附件病因包括诊断性腹腔镜检查和染色管，输卵管通畅和粘连形成是主要的调查目标。

根据地理和国家的不同，报告的女性阑尾炎终生患病率从美国的6.7％到韩国的16.3％不等。8 在德国，按每1000患者年约1例计算，14例转换为终身发病率约为12％。由于阑尾与骨盆内部女性生殖器官的紧密接近，至少在理论上可以想象与阑尾炎相关的炎症可能对以后的生育能力产生负面影响。考虑到普通人群中女性阑尾炎的总体患病率，令人惊讶的是，在作者的生育诊所看到的近四分之一的女性有既往阑尾切除术史，这表明两者之间可能存在关联。事实上，其他研究还发现，在生育诊所寻求护理的女性阑尾切除率增加，从20％到25％不等。16

在作者的研究中，阑尾切除术与染色管插管通畅受损并不直接相关。然而，结构通畅只是影响正常附件功能的一个因素，其他因素是纤毛运动和管状液的分泌。17 血管插管或其他输卵管通畅检查，如子宫输卵管造影，对检测阻塞以外的异常不太敏感。由于作者仅在诊断性腹腔镜检查中回顾了宏观和功能因素，作者无法评估输卵管的输送功能，一些研究讨论了pH值水平或氧气消耗与植入过程的相关性。18

其他一些研究回顾了阑尾切除术后的生育率。 Wei等[19]表明阑尾切除术后生育率升高。在作者的研究中，60.3％的先前阑尾切除术患者和5&#8203;&#8203;5.3％的患者能够受孕，但这没有统计学意义。作者假设对升高率的可能解释可能是淋巴器官的切除，因此，亚临床或慢性炎症的发生率较低。19

另一方面，有研究认为炎症因子如细胞因子，生长因子或转录因子和前列腺素与植入过程相关。20,21 两种途径机制都可能是有可能的，因为炎症的数量可能是有益的或有害的到生殖系统。炎症可相应地导致粘连，并且再次导致机械不育。这些高度复杂的相互作用不能从作者的研究中验证，但最终需要进一步探索。

腹腔镜下输卵管彩超被认为是评估输卵管通畅性的最佳标准，22 并且具有可以同时诊断粘连的额外优点。

在接受阑尾切除术的患者中，粘连明显更常见。有两个因素可以解释这些发现。首先，由假定的阑尾炎引起的炎症可能导致粘连。其次，手术本身可能引起一些粘连，特别是因为大多数手术仍以开放手术方式进行。作者的研究还表明粘连倾向于与管病理学相关，表明先前的炎症或干预在某种程度上对输卵管通畅后的负面影响。然而，在这项研究中，作者无法找到先前的阑尾切除术和管道病理学之间的直接关系。有趣的是，管道病理学确实与作者队列中的继发性不孕症相关。

根据Lash等人的研究，在继发性不孕患者中，更常见的是23例输卵管病变。作者的研究结果表明粘连患者发生管病变的风险较高。在作者的生育诊所，输卵管阻塞，特别是双侧输卵管阻塞，是女性不孕症最可靠的预测指标之一。其他研究证实了这些发现：Chanu等[24]评估了生育诊所患者的粘连情况，并显示出与作者相似的粘连率（Chanu等人21.2％vs presentstudy 28.1％）。重建通畅的非手术干预往往不成功。 Bosteels等[25]在Cochrane分析中回顾了抗粘连疗法（包括不同形式的抗粘连疗法，如激素治疗或屏障凝胶）的使用，并且对安慰剂组没有任何好处，这也与作者的研究结果相符。

在先前的试验中已经研究了阑尾切除术和管病理学的关系，结果相互矛盾。 Trimbos-Kemper等[26]显示复杂性阑尾炎患者的管病变有显著差异。 Lalos15回顾了管状病变的危险因素，并对2组输卵管性不孕患者和对照组进行了比较，未发现阑尾切除率的差异（P = .499）。然而，他们认为手术创伤和围手术期浆膜反应与粘连可能是导致管道病变发展的原因。因此，作者建议采用无创伤腹腔镜方法。 Puri等[27]包括在13岁以下接受阑尾切除术的女性患者，并对“生育状况”进行了随访，显示管病理率没有显著差异。在作者的研究中，作者显示了13岁以下儿童的相似数据（P = .884），其与所有包括先前阑尾切除术的患者具有相当的管病理率（儿童36.0％对总数41.7％）。

Mueller等[28]将患者分为原发性和继发性不孕症，并回顾了他们的管病理率。对于穿孔性阑尾炎，原发性（RR 4.8 [95％CI 1.5-4.9]; P <.050）和继发性（RR 3.2（[95％CI 1.1-9.6]; P <.050）不孕症的相对风险均升高结论：穿孔前阑尾炎的快速治疗可能对女性生育能力产生积极影响，对生育能力的影响将取决于炎症程度.Urbach和Cohen29和Urbach等[30]发表了一项关于原发性的研究和荟萃分析原发性不孕症和阑尾炎患者的不孕症并未显示出升高的OR（1.4,95％CI 0.30-6.20; P = .66）。总结所有研究和发现，关于它们之间的关联没有明确的答案。阑尾切除术和管病理学。

作者的研究有一些局限性。由于作者研究的回顾性和使用阑尾切除术作为阑尾炎的替代标志物，有内在的混杂因素可能妨碍作者关于阑尾炎对晚期生育能力的影响的可解释性。首先，导致阑尾切除的症状可能是由于其他实体，如盆腔炎或炎症性肠病。当作者队列中的大多数女性接受手术时，一般认为阴性阑尾切除率在8％和15％之间是可接受的。31 一般来说，小患者数量排除了广泛的推广，但确实表明可能需要进行更大规模的前瞻性研究。

然而，由于先前的阑尾切除术在作者的研究中与粘连直接相关，但与输卵管通畅无关，并且因为阑尾切除术本身在作者的生育诊所寻求治疗的患者中更常见，因此可以想象其他因素在不育的发病机理中起作用。阑尾炎后局部炎症可能会影响输卵管的菌毛。卵巢囊内和周围的纤维化也可能起作用。需要进一步的研究来详细描述所涉及的机制。同时，通过使用微创手段进行阑尾切除术和穿孔性阑尾炎的早期抗生素治疗来减少手术创伤可以减少由女性骨盆中的局部炎症反应引起的组织创伤和后遗症。

结论
作为儿科外科医生，作者经常会问自己管理如何影响患者的晚年生活。在过去几十年中，治疗算法已发生变化。在右下象限中具有炎性肿块的穿孔性阑尾炎通常用广谱抗生素治疗，随后可能是后期间隔阑尾切除术而不是前期手术。目前，正在将使用非手术抗生素治疗简单急性阑尾炎的方案与标准手术方法进行比较。作者的研究增加了大量证据表明阑尾炎对粘连形成有影响，从而影响女性生育能力。因此，评估儿童单纯性或复杂性阑尾炎的新治疗方案的试验不仅应关注围手术期并发症和复发率，还应考虑对女性生育能力的长期影响。

参考：
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