肉毒杆菌毒素治疗三叉神经痛6个月随访

概要
背景：
A型肉毒毒素（BTX-A）已成功用于治疗三叉神经痛。在该研究中，通过使用新技术，评估了BTX-A注射到上颌神经和下颌神经的功效。

方法：
共有27名患者向上颌和下颌神经注射100单位BTX-A。在治疗前和治疗后第一周，第二个月和第六个月评估视觉模拟评分和疼痛频率。将第2个月和第6个月平均疼痛评分降低≥50％的患者定义为应答者。

结果：
该研究共纳入27名患者。 BTX-A在治疗后第一周，第二个月和第六个月显著降低疼痛强度和疼痛发作频率。在第二个月，74.1％的患者，在第六个月，88.9％的患者对治疗有反应。 44％的患者在第六个月没有任何疼痛。平均复发期为87.7±20.4。 BTX-A耐受性良好，并且几乎没有治疗相关的不良事件。

结论：
注射到上颌和下颌根似乎是一种非常有效的方法。在复发的情况下，在每次注射后，疼痛严重程度和发作频率降低。

关键词：肉毒杆菌毒素，治疗，三叉神经痛

1. 介绍
三叉神经痛（TN）被定义为在三叉神经的一个或多个根的分布内突然的，通常是单侧严重的短暂刺痛反复发作的疼痛。在全世界人口中，该疾病的患病率为每10万人中有4至29人。[1-3]口服抗癫痫药物，包括卡马西平，仍然是第一线治疗药物。[4]然而，25％至50％的病例对药物治疗无效。[5]手术干预偶尔用于治疗严重且通常无法治愈的TN，因为它可能导致并发症，这可能比在初级点更糟。[6]虽然已报道了A型肉毒毒素（BTX-A）的治疗效果，但尚未广泛用于TN的治疗。

Onabotulinum毒素A是肉毒杆菌神经毒素的血清型（A，B，C1，C2，D，E，F和G）。[7]据报道，它对TN病例有效。[8-12]在这些研究中，BTX-A主要是皮内和皮下给药。

作者进行了这项研究，以评估BTX-A注射到TN患者三叉神经节周围翼腭神经节和下颌神经周围上颌神经的功效和安全性。

2. 材料方法
该试验得到了伊斯坦布尔卡尔塔尔LütfiKirdar博士训练研究医院当地伦理委员会的批准。在治疗前向每位患者解释了研究的目标，程序和安全方面。

这项研究包括在2006年4月至2016年9月期间被转诊至神经内科综合医院并被诊断为经典TN的患者。虽然大多数患者至今仍接受了随访，但该研究包括患者在BTX-后的首例6个月随访治疗。在研究开始之前进行基线检查。在第一周，第二个月和第六个月检查患者。在此期间，如果疼痛复发，患者被要求联系医院。在复发情况下，再次检查患者并在需要时重复注射。

每位患者接受磁共振成像以排除结构病理学的存在。根据国际头痛疾病分类（ICHD-2），他们被诊断为经典TN。[13]在治疗前，还记录患者的人口统计学特征，年龄，性别，触发因素的存在，受累方面以及疾病和药物的持续时间。在基线时，大多数患者一直在使用药物，包括卡马西平，加巴喷丁，普瑞巴林和阿米替林。停止使用这些药物，并且在研究期间没有开始新的药物治疗。

该研究的入选标准是当前治疗失败;基线疼痛强度应≥4;攻击频率应≥每天≥4。该研究的排除标准包括任何可能干扰BTX-A的全身性疾病或任何药物的使用。在治疗期间怀孕或计划怀孕的妇女被排除在外。

每瓶Allergan BOTOX（onabotulinum毒素A）含有100单位（U）的A型肉毒杆菌神经毒素复合物，0.5mg人白蛋白和0.9mg氯化钠。将内容物稀释在2mL盐水溶液（0.9％）中。对于每个根，注射50U（1mL）。

2.1. 注射技术
作者使用0.40×50 mm的牙科针进行注射。为了注射到上颌骨根部，通过颧弓的上缘，患者处于坐姿并且头部由头枕支撑。在颧弓的上缘，在外耳和眶缘之间的中间位置，针头指向颅骨另一侧的颧骨（与前部和下部形成钝角），深度为50 mm翼腭神经节周围。对于下颌骨根部的注射，通过颧弓的下缘，位置是相同的。他们的嘴微微张开。针沿颅底朝向中间横向指向并插入颧弓中部下方。在击中翼状突后，稍微取出针头并在颅骨上旋转约5至10mm，并在三叉神经节周围施用溶液。

在手术过程中未使用放射镜或回波描记术指南。解剖图如图11所示。


图1
在手术过程中未使用放射镜或回波描记术指南。解剖图如图11所示。

2.2.功效和安全措施
通过视觉模拟评分（VAS）评估疼痛的严重程度（根据11点视觉模拟评分）。在治疗前24小时，第一周，第二个月和第六个月记录VAS和疼痛频率。如果疼痛复发，则重复相同的治疗，然后记录VAS和疼痛频率。

通过患者总体变化印象（PGIC）量表评估对治疗的总体反应。 PGIC是自研究开始以来根据7分量表对患者整体变化进行的自我评估（1，非常好的改善; 2，大大改善; 3，最低改善; 4，无变化; 5，最低限度更糟糕; 6，更糟糕; 7，非常糟糕）。对治疗的反应定义为从基线到终点的平均疼痛评分降低≥50％的患者。每次就诊都记录不良事件。

使用PASW Statistics 18.0软件进行统计学分析。计算频率分布和百分比。通过Wilcoxon符号秩检验比较重复测量。将不同时间段的响应率与McNemar测试进行比较。结果被认为在P <.05的水平上具有统计学意义。

3.结果
该研究共纳入27名患者。他们的年龄从27岁到77岁不等（平均年龄为54.8±4.5岁）。有6名男性（22％）和21名女性（78％）。该疾病的平均持续时间为4.2±2。6年。 10名患者中有一名患者受到影响，而17名患者中有2名患者受到影响。

平均基线疼痛评分（VAS）为9.7±0.6。 发现第一周为3.5±3.2，第二个月为2.4±3.1，第六个月为1.6±2.4。 基线VAS评分与第一周评分，第二个月评分和第六个月评分之间存在显著差异（分别为P = .000，P = .000和P = .000）。 攻击频率计算为每天的攻击次数。 平均基线发作频率为217.7±331.5，第一周为71.5±196.3，第二个月为54.8±196.3，第六个月为55.15±196.20。 基线频率与第一周，第二个月和第六个月的频率之间存在统计学上的显著差异（分别为P = .000，P = .000，P = .000）（表11）。

表格1
视觉模拟评分（VAS）和频率变化。

对PGIC的评估：15/27（55.5％）患者在第一周报告疼痛评分大大改善或大大改善，21/27（77.7％）患者在第二个月报告疼痛评分大大改善或大大改善 和第23/27（85.1％）的患者在第6个月报告疼痛评分大大改善或大大改善（图22）。


图2
PGIC的结果。 PGIC =患者全球变化印象。

对治疗的反应定义为从基线到终点疼痛评分降低≥50％。根据这一标准，在第17周28/28（63％），第2个月20/27（74.1％），第6个月24/27（88.9％）患者对治疗有反应。在27个月中，12个月（44.4％）患者在6个月末无疼痛。在27个中，15个（55.5％）患者在平均54.7±30.5（9-97）天后复发，并且他们第二次治疗。在15,7,7（47％）例患者中，平均87.7±20.4（59-120）天后出现第二次复发。尽管在6个月内进行了第三次注射，但1名患者在疼痛频率和严重程度方面没有任何变化。

不良事件：1名患者在注射方面出现短期面部无力，这种副作用在2个月内消失。在2名患者中观察到注射侧的咬肌无力，并且在第三次注射后，保持轻微和永久性。

4.讨论
这些结果表明，接受BTX-A的患者在每次随访时都经历了疼痛强度和发作频率的统计和临床改善。

在这项研究中，发现VAS评分在第一周显著下降，并在第二个月和第六个月继续下降越来越多。在第六个月，大约一半的患者没有观察到复发。在剩下的一半，复发发展。复发期在9到120天之间变化。患者的随访仍在进行中。作者还旨在公布该研究的长期结果。目前，2名患者已复发2年。每次注射后疼痛严重程度和发作频率越来越低。这些患者不断接受随访。在这项研究中，作者没有使用与其他作者相同的技术。该技术显示疼痛严重程度在第六个月下降了近90％。

TN中的BTX-A在过去十年中已被使用，几乎在所有研究中，BTX-A被皮下，皮内注射到疼痛的面部区域的触发区。[9,12,14-16]在作者之前的研究中，作者在颧弓上方注入50U BTX-A，在颧弓下方注入50U BTX-A。它显示第六个月平均VAS评分下降了70％。[10]

Wu等报道用于治疗TN的BTX-A是有效且安全的，它们在经历疼痛的皮下和粘膜下注射。他们在第8周的反应率也高达70％。[14]

Jian-Huo Xia等治疗了86例TN患者;他们还在痛苦的面部区域皮内注射。他们在第八周的有效率为80％。其他研究报道，面部疼痛区注射BTX-A可显著缓解TN的疼痛[15,16]。

Batifol等人最近发现注入触发区需要相当低的剂量。 BTX-A的有效性在他们的研究中表现出很高的反应率。[17]

Sheta等人在其单盲随机安慰剂对照研究中报道，与安慰剂组相比，BTX-A组疼痛明显减轻。急性药物的数量也显著减少，生活质量也有所提高。[18]

Zhang等人在他们的双盲随机安慰剂对照试验中报告，对一组给予25U，对另一组给予75U，并与安慰剂组进行比较。结果显示，BTX-A组的反应率显著高于安慰剂组，但25 U组和75 U组之间没有统计学差异。[19]

系统评价的证据表明，到2016年只进行了4项随机对照研究。总共有176名TN患者接受了治疗。根据他们的结果，与使用安慰剂相比，BTX-A是治疗TN的显著有效和有益的物质。他们的注射技术是皮下和/或皮内注射。[20]

使用作者的注射技术，注射在神经节周围的上颌和下颌神经根附近进行。作者用这种方法观察到88.9％的成功率。这些结果比其他方法略微有效。

本研究未记录显著的安全性问题。在详细询问后，患者注意到咬肌无力。尽管存在这种不良事件，患者仍希望通过满意度继续注射。

4.1. 研究的局限性
本研究最重要的局限性在于它不是安慰剂对照研究。第二个限制，作者的研究是一个开放标签研究的事实可能会产生偏见。

肿瘤内毒素A在控制TN疼痛中的作用机制尚不明确。已经进行了几项研究以探索潜在的BTX-A镇痛作用的潜在机制。注射到皮下组织后，BTX-A被C纤维神经末梢的内吞作用吸收，并通过三叉神经节向脊柱三叉神经核的逆行轴突运输而上升[21]。 BTX-A的主要抗伤害作用之一可能与其阻断伤害性输入向调节伤害感受的中心转运的能力有关[22]。 BTX-A负性调节伤害性神经递质。它的作用可以节前，在CGRP，[23-25]物质P [26]和谷氨酸，[27]或节后，在突触终止，阻止去甲肾上腺素（NE）和三磷酸腺苷（ATP）的释放。[28， 29]

总之，这项研究表明，这种注射技术似乎是一种非常有效的方法。如果再次发生，则不应避免重复注射。需要更长，更精心设计和随机对照试验的证据。

参考：
Botulinum toxin in the treatment of trigeminal neuralgia 6-Month follow-up
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