改良Blumgart褥式缝合与传统间断缝合在胰十二指肠切除术中的比较及随机对照试验

概要
目的：
本研究采用随机对照试验（RCT）评估胰十二指肠切除术（PJ）期间胰腺实质的褥式缝合和空肠血清肌层（改良Blumgart方法）是否降低了胰十二指肠切除术后临床相关的术后胰瘘（POPF）的发生率（PD） ）。

背景：
一些研究报道，PJ中Blumgart吻合术的褥式缝合可以降低POPF率。然而，这是第一个RCT。

方法：
在2013年6月至2017年5月期间，224名患有PD的患者在和歌山医科大学医院参加了这项研究。入选患者随机分为间断缝合或改良Blumgart褥式缝合。主要终点是基于胰瘘标准国际研究组的B / C级POPF发病率。该RCT已在ClinicalTrials.gov（NCT01898780）注册。

结果：
患者随机接受间断缝合（103例患者）或改良Blumgart褥式缝合术（107例患者），并通过意向治疗进行分析。间断缝合组7例（6.8％）发生B / C级POPF，褥式缝合组11例（10.3％）（P = 0.367）。两组内90天内死亡率均为0。间断缝合组与改良Blumgart褥式缝合组术后并发症无明显差异。

结论：
在PJ（改良Blumgart技术）期间，胰腺实质的褥式缝合和空肠血清肌层没有减少临床相关的POPF与间断缝合相比。

关键词：Blumgart吻合术，间断缝合，褥式缝合，胰瘘，胰肠吻合术
由于手术技术和围手术期管理的进步，胰十二指肠切除术（PD）后的死亡率在高容量中心已降至不到5％。1-3 术后胰瘘（POPF）率仍然高于10％。大多数先前的前瞻性研究。4-7 POPF是PD中最有害的并发症之一，并且可引起腹腔内脓肿，腹腔内出血，甚至死亡。

关于胰肠吻合术的手术技术的大量研究试图降低PD后的POPF发病率。其中，几项重要的随机对照试验（RCT）比较内陷与导管与粘膜吻合，8,9 胰肠吻合术（PJ）与胰胃吻合术（PG），6,10-16 和内外支架，17,18 以及据报道，没有支架与外部支架 19。

最近，一些回顾性研究报道了PJ期间褥式缝线对胰腺实质和空肠血清肌层的影响，与卡特尔 - 沃伦吻合术20或Kakita方法 21 间断的缝合相比，降低了临床相关的POPF发病率，因为它被提议为Blumgart纽约Memorial Sloan-Kettering癌症中心的吻合术，2000。23-26 最初的Blumgart方法，包括用于胰腺实质和空肠血清肌层的褥式缝线，旨在消除脆性胰腺实质和空肠之间的切向张力和剪切力，22 ，23 并且还允许用空肠浆膜完全覆盖胰切面。22,23

作者改良的Blumgart褥式缝合技术与原来的Blumgart吻合术不同，原来的Blumgart方法使用超过4个经胰腺空肠缝线，22,23 作者根据胰腺的大小使用1到3个缝合线来防止渗漏来自针孔的胰液和维持胰腺残端的血流。21 原始的Blumgart方法也在胰腺表面打结，然后通过空肠前壁和胰前壁缝合;然后将这些缝合线绑在胰腺的前方。22,23 作者从未将胰腺缝合线连接到胰腺表面，但继续将每根双臂缝合针穿过空肠前壁的血管肌层。短轴的方向并在空肠腹壁上放置一个结，以避免在结打结期间将相应的剪切力从胰腺重新分布到空肠27和胰腺实质的撕裂。

作者改良的Blumgart褥式缝合技术也与其他报道的改良Blumgart方法不同。另一种改良的Blumgart方法在缝合线穿过胰腺后沿长轴方向通过空肠后壁使用褥式缝合线，然后从后部到前部放置经胰腺缝合线。24-26 作者缝合穿过血管肌层的血管肌层。空心后壁在短轴方向，如原始的Blumgart方法。关于空肠后壁的褥式缝合，作者认为原始的Blumgart方法可以提供比其他改良的Blumgart方法更接近的空肠和胰切面，因此作者接受了短轴的方向。因此，作者在该RCT中的技术是使用床垫缝合的新型吻合术。

以前的报告描述了Blumgart吻合术后B / C POPF发病率的范围为2.5％至20.5％，23-27，作者的试点研究中B / C POPF为4.4％。然而，由于这些研究具有回顾性设计，因此结果不能充分证实Blumgart褥式缝合线降低临床相关POPF发病率的功效。

在这项研究中，作者进行了一项随机对照试验，以比较PJ期间改良的Blumgart褥式缝合线和间断缝合线，并评估PD后临床相关POPF发生率的下降。

方法
研究设计和参与者
这是一项单中心随机对照试验，在2013年6月至2017年5月期间在和歌山医科大学医院（WMUH）进行了2次平行介入治疗。该研究得到了WMUH临床研究伦理委员会的批准（No. 1259）并根据ClinicalTrials.gov（NCT01898780）和大学医院医学信息网临床试验注册（UMIN000015943）注册。它是根据赫尔辛基宣言进行的，并且从所有参与的患者获得了术前书面知情同意书。

符合条件的参与者均为在WMUH安排PD治疗胰头和壶腹周围恶性或良性疾病的所有患者。该研究排除了拒绝随机化，严重合并症的患者，如缺血性心脏病，需要吸入氧气的呼吸系统疾病，肝硬化，需要血液透析的慢性或肾功能衰竭，以及需要联合切除其他器官，包括结肠，肝脏和肾脏。

随机
在提供书面知情同意书后，计划进行PD的患者术前随机分配到改良的Blumgart褥式缝合组或PJ中断的缝合组，使用计算机随机化系统，其中置换区块大小为4组，共2组，在协调中心（日本临床研究支持部门）。为了确保治疗组之间的平均分配，参与者按胰脏质地（软或硬）分层，然后以1：1的比例随机分组至2组中的1组。术前诊断为胰腺癌的患者被认为具有坚硬的胰腺质地。

操作程序
作者的标准程序是将胃分成近端幽门，以便保留95％以上的胃。28 在患有恶性疾病的患者中，淋巴结在肝十二指肠韧带周围解剖，在肝总动脉周围，在肠系膜上动脉（SMA）周围，以及胰头周围。伴有门静脉和/或肠系膜上静脉（PV / SMV）切除是在可能或明确肿瘤侵犯的患者中进行的.29通过Billroth II重建进行重建。在重建过程中，保留的空肠通过横结肠系膜，然后首先进行端侧PJ，然后进行端侧肝脏空肠造口术和随后的前端端侧胃空肠吻合术。30

PJ期间胰腺实质和空肠血管肌层间断缝合
使用4-0 MONOFLEN（双臂聚偏二氟乙烯单丝; Alfresa Pharma Co.，Osaka，Japan）将空肠血清肌肉层以间断穿透的方式缝合到残端的胰腺实质中（图1A）。 -i）.1A-I）。空肠血管肌层的缝合线在前后方向上足够宽，可以与胰切面更紧密地接触，并且为了防止胰腺实质撕裂，作者从未紧紧束缚。使用单层中断的5-0 PDS-II（双臂，聚二氧杂环己酮缝线; Johnson and Johnson Co.，Tokyo，Japan）以导管 - 粘膜方式进行吻合术（图1A-图1）。 ii）具有8条或更多条缝合线的1A-ii）。作者通常使用基于Kakita方法的4个经胰腺空肠血管肌缝线。然而，在胰腺实质厚的情况下，作者进行了胰腺实质和空肠的2层缝合，其中背侧胰腺缝合到血清肌层在导管 - 粘膜吻合术后，以相同的方式缝合空肠后壁，并将吻合的腹侧部分缝合。将5-Fr聚乙烯胰腺支架管（Akita Sumitomo Bake，Akita，Japan）切成5cm长，置于胰肠空肠吻合部位作为内支架（图11A-iii）.17如果对于5-Fr支架管，主胰管太大或太小，没有放置支架。


图1
（A）间断缝合方法。 （i）使用4-0 MONOFLEN将空肠血清肌肉层接近残余穿刺缝合的残端的胰腺实质。 （ii）使用单层间断的5-0双臂聚二恶烷酮缝合线（PDS-II）以导管 - 粘膜方式进行吻合术。 （iii）在导管 - 粘膜吻合术期间将5-Fr聚乙烯胰腺支架管置于胰肠空肠吻合部位后，将胰腺实质和空肠血清肌层缝合。 （二）改良Blumgart褥式缝合方法;经胰腺缝合从前到后开始，直接穿过胰腺，使用4-0 MONOFLEN。缝线通过短轴方向从后向前穿过空肠后壁的血管肌层，然后在短轴方向上从空肠后壁的前后更换床垫缝合线，然后充满从后到前进行厚度胰腺咬合（i）。然后进行胰管与空肠粘膜层之间的吻合（ii），然后在完成导管 - 粘膜吻合术和内支架置入后，将缝合线穿过空肠前壁的血管肌层朝向短轴（iii）。该过程完全用空肠浆膜覆盖胰腺残端（iv）。

PJ期间改良Blumgart Mattress缝合胰腺实质和空肠血管肌层
使用4-0 MONOFLEN，跨胰腺缝合线从前到后直接通过胰腺开始。将缝合线沿着短轴方向从后向前穿过空肠后壁的血管肌层，然后从空肠后壁的前后更换床垫缝合线，然后从中取出经胰腺缝合线。进行前部后方（图（图1B-i）.1B-i）。针从胰腺离开缝合线的前一个入口点5至7mm离开胰腺。保留来自这些经胰腺缝合线的针，并缝合缝合线以便稍后完成。完成导管 - 粘膜吻合术（图（图1B-ii）1B-ii）并放置内支架后，将缝线穿过空肠前壁的血管肌层沿短轴方向。最后，将空肠壁适应于胰切面，并在空肠腹壁上进行结的捆扎（图1B-iii）.1B-iii）。该过程完全覆盖了具有空肠浆膜的胰腺残端（图11B-iv）。

术后管理
所有患者均根据PD的标准化术后护理途径进行治疗。排水管理和检查排出液淀粉酶水平如下：1 BLAKE有机硅排水管10mm扁平，3/4槽（Ethicon，Inc.，Somerville，NJ）放置在胰腺吻合口附近。如果引流液清澈，则在术后第3天或第4天取出引流管，并且不存在胰瘘和细菌污染.31在POD 1,3和4中常规测量引流液中的淀粉酶水平。研究，预防性奥曲肽预防POPF未给药。

术后计算机断层扫描仪测量液体采集面积
在POD 4上进行三相对比增强多层检测计算机断层扫描（CT; GE Healthcare，Milwaukee，WI）以检查术后紊乱并测量PJ周围的液体积聚[28,31]，如研究方案中所示（图3）。 （图2A）.2A）。使用Aquarius Net Ver.4（TeraRecon，San Mateo，CA）重建CT图像并进行数字化检查。作者测量了PJ的胰切面和空肠壁之间的间隙的最大区域（图（图2B）2B）和PJ周围的腹腔内液体收集（图（图2C）2C） CT发现。平衡阶段这些区域的横截面由Aquarius Net Viewer自动测量（图（图2B，2B，C）。32


图2
（A）术后第4天胰腺空肠吻合（PJ）周围的计算机断层扫描（CT）发现。作者测量了胰腺切面与空肠壁（B）之间的最大间隙，以及胰腺周围的腹腔内液体采集的最大区域。 CT检查发现PJ吻合（C）。

研究终点和定义
主要终点是术后90天内，无论是进出医院，B / C级POPF的发生率。根据2017年国际胰腺外科学研究组（ISGPS）标准对POPF进行定义和分级，并将其归类为生化渗漏，其中包括富含淀粉酶的液体，比血清淀粉酶水平的上限高3倍以上，而没有变化。临床管理，B级（瘘管涉及引流液中与临床相关病症相关的淀粉酶活性增加）或C级（引起器官衰竭或临床不稳定的瘘管，需要再次手术）。次要终点是PJ所需的时间，PJ所需的缝合成本，以及术后90天内POPF以外的术后并发症。

ISGPS标准定义了胃排空延迟（DGE）和腹腔内出血[33,34]。其他术后并发症根据Clavien-Dindo分类进行分级，在本研究中，严重并发症定义为III级或更高的病情。放电定义如下：恢复到日常生活的术前活动，没有深部感染，正常的实验室数据，没有引流，以及可能的口腔营养高于基础代谢。死亡率定义为术后90天内死亡。

统计方法
样本大小根据B / C持久性有机污染物等级确定。在该方案的设计期间，使用ISGPF POPF定义的三个先前研究 36-38 用于参考，以估计PJ期间间断缝合的发生率。在之前的文献中，PJ后间断缝线的B / C POPF率在10％到20％之间。36-38 因此作者估计间断缝合组的B / C POPF率为15％。在之前的研究中，PJ使用褥式缝合的B / C POPF率在4％至7％之间，23,24 和之前未发表的作者所得数据显示，连续23例患者中有4％接受了作者改良的Blumgart褥式缝合技术在此研究之前开发了B / C级POPF。修改后的Blumgart褥式缝合组的B / C POPF率预计为4％。因此，作者建议修改Blumgart褥式缝合线可以将B / C级POPF的发生率从15％降低到4％。作者计算出该研究需要200名患者（每组100名）显示两组之间的差异，功效为80％，显著性水平为0.05。计算估计的术中停药率或随机后排除约10％，有必要招募224名患者（每组112名）以满足本研究的主要终点。此外，对于意向治疗分析，根据指定的治疗组分析所有随机患者，除了因腹膜播散或转移未接受PD的患者，或者因为他们转换到另一个程序。

所有患者的前瞻性数据都包括在内，包括患者人口统计学，病理检查，围手术期临床信息和并发症。数据表示为中位数和范围。通过使用卡方统计，Fisher精确检验和Mann-Whitney U检验比较两组之间的患者特征，围手术期和术后因素。通过主要终点的意向治疗分析来分析数据。通过接收器操作特征（ROC）的分析评估PJ的胰切面和空肠壁之间的间隙的最大面积的预测值或PJ的B / C POPF的PJ周围的腹腔内液体集合的预测值。通过计算曲线下面积（AUC）来评估预测B / C级POPF的准确性。统计学显著性定义为P <0.05。使用SPSS 20.0软件程序（SPSS Inc.，Chicago，IL）进行统计学分析。

结果
在研究期间，239名患者计划在WMUH接受PD治疗。该RCT的配套流程图如图3C所示。在这239名患者中，15名患者在随机化之前被排除在研究之外，原因如下：需要进行其他器官切除（n = 7），出现严重肝硬化（n = 1），出现需要血液透析的慢性肾功能衰竭（n = 1），患者拒绝参加（n = 2），以及接受长期类固醇调解的患者（n = 4）。其余224例患者被随机分配到间断缝合组（n = 112）或改良Blumgart褥式缝合组（n = 112）。在间断缝合组中，随后因肝转移（n = 3），腹膜播散（n = 2）或手术改变（全胰切除术，n = 2;联合结肠切除术，n = 2）排除9例患者。在改良的Blumgart褥式缝合线组中，随后因腹膜播散（n = 1）或手术改变（全胰切除术，n = 2;和去核，n = 2）排除了5名患者。一名被分配到修改后的Blumgart褥式缝合组的患者由于胰腺切口边缘无形的主胰管导致PG，而没有导管 - 粘膜吻合术，这是由内镜逆行胰胆管造影术后的重症胰腺炎引起的。


图3
合并试验的流程图。

表表11显示了患者特征和术前状态。 在间断和修改的Blumgart褥式缝合组之间没有发现任何背景因素的显著差异。 两组新辅助治疗的发生率无显著差异（表1）.1）。 此外，在这项研究中，新辅助治疗患者与未接受新辅助治疗的患者B / C POPF发生率无显著差异（7.4％vs 8.7％; P = 0.817）。

表格1
入选患者的特征
       
心血管，其他一般情况和实验室数据在两组中是相同的。

中断和改良Blumgart褥式缝合组手术效果与术后并发症的比较
中断和改良Blumgart褥式缝合组的手术时间，术中出血和输血发生率相似（表（表2），2），两组间软硬胰腺比例无显著差异（P = 0.919;表2）.2）。然而，在改良的Blumgart褥式缝合组中，胰腺吻合术所需的时间明显短于间断缝合组（26 vs 28.5分钟; P = 0.026;表2）.2）。改良Blumgart褥式缝合组的胰腺实质和空肠血管肌层缝合线数量较少（2对4缝合; P <0.001），改良Blumgart褥式缝合组PJ期间缝合线成本明显降低比中断的缝合组[￥16,568对19，136日元（日元）; P <0.001;表22]。

表2
基于意向治疗分析的手术结果

间断和改良的Blumgart褥式缝合组之间B / C POPF发生率无显著差异（6.8％vs 10.3％; P = 0.367;表3）.3）。根据2017年ISGPF标准，两组患者均未发生C级POPF。 POD 1，POD 3和POD 4上的引流液的淀粉酶水平在两组之间相似（POD 1：1013对比1018.5 IU / L; P = 0.920; POD 3：182对比131.5 IU / L; P = 0.764;和POD4：79对比63.5IU / L; P = 0.638;表3）.3）。在发生B / C级POPF的18名患者中，9名患者接受奥曲肽类似物治疗，其中5名间断缝合组患者和4名改良Blumgart褥式缝合组患者。两组硬性胰腺患者均未发生B / C级POPF。间断缝合组（n = 7 / 58,12.1％）与改良Blumgart褥式缝合组（n = 11 / 61,18.0％）的软性胰腺患者B / C POPF发生率无显著差异在这项研究中（P = 0.364）。

表3
基于意向治疗分析的术后并发症

两组患者的胃排空延迟，胆漏和伤口感染的发生率无显著差异。

*胰腺瘘根据2017年胰腺瘘管国际研究组标准进行定义和分级。

&#8224;腹腔内出血的定义和分级根据国际胰腺外科研究组的标准。

PD后90天内的死亡率为0％。总体发病率为42.9％（210名患者中的90名），两组之间无差异（P = 0.550）。严重并发症的发生率为14.8％（210例中的31例），两组之间无差异（P = 0.212;表3）.3）。在该研究中，3名患者接受再次手术，原因如下：门静脉血栓形成（n = 2）和由缺血引起的结肠穿孔，两组之间无显著差异（P = 0.583;表33）。

术后CT测量液体采集面积
作者通过POD 4的CT发现，测量了PJ胰腺切面和空肠壁之间的最大间隙，以及PJ周围的腹腔内液体收集，以评估这些区域与B / C级POPF发病率之间的相关性。 。 ROC分析显示胰腺吻合术周围的腹腔内液体收集区域（AUC 0.873，P <0.001;图4A）4A）具有比胰切面与间隙之间的间隙面积更高的诊断准确性。 PJ的空肠壁（AUC 0.756，P = 0.001;图4B）.4B）。改良Blumgart褥式缝合组PJ胰切面与空肠壁之间的间隙最大面积明显小于间断缝合组（中位面积; 0 vs 45 mm2; P <0.001）。然而，在两组之间PJ周围的腹腔内液体收集的最大区域没有显著差异（P = 0.099;表格表33）。


图4
通过评估胰肠吻合术周围腹腔液收集的最大面积（A）和胰肠吻合术中胰腺和空肠间隙的最大面积（B），预测B / C级术后胰瘘（POPF）的受试者 - 操作特征分析。腹腔液收集的曲线下面积（AUC）为0.873，胰腺和空肠间隙的AUC为0.756。

讨论
为防止临床相关的POPF，应根据以前的证据考虑4个关于PJ技术的重要观点。胰液应彻底排干，胰腺残端应保持血流，应防止胰实质裂伤，空肠壁应与胰切面紧密接触。正如许多报道所示，PJ期间导管 - 粘膜吻合术和内部支架置入胰腺吻合术，作者的正常做法，可能确保胰液引流，并保持胰腺吻合术的长期通畅.17-19,39正如Kakita等[21]所提出的，许多缝线的存在以及它们在PJ中过于紧密的关系可能会减少胰腺残端的血流量，通过限制组织血流引起胰腺残端的缺血和坏死。因此，作者使用尽可能少的缝合线，注意不要将缝合线过紧，从而保持胰腺残端的血液流动。

一些回顾性研究报道，PJ与Blumgart褥式缝合术后B / C级POPF发生率极低，介于2.5％和20.5％之间，并且报告其优于间断缝合技术.23-26胰腺实质和空肠缝合中断血管肌层可能在结扎过程中产生切向剪切力，缝合材料很容易撕裂胰腺实质。同时，Blumgart方法的优势在于通过放置床垫缝合线来避免胰腺上的剪切应力。22 尽管最初的Blumgart吻合术将穿透缝合线穿过胰腺，作者的技术被修改为在腹壁上打结。空肠使吻合更可行和安全。27

此外，胰切面和空肠壁之间的死空间可能通过保留来自胰腺表面的积液而干扰吻合的适当密封和愈合。尽管作者的间断缝合线将空肠血管肌层提升到足够宽，以使空肠壁尽可能接触胰切面，但作者改良的Blumgart褥式缝合技术可以覆盖胰腺囊背侧和腹侧的胰腺表面。浆膜，与间断的缝合线相比，理论上可以提供胰腺表面和空肠壁的更紧密接触。

作者的假设是，与间断缝合相比，作者修改的Blumgart褥式缝合线可以减少POPF发生率，通过防止胰腺实质撕裂并更完全覆盖胰切面。事实上，作者在此RCT之前的初步研究显示，经过作者改良的Blumgart褥式缝合法，PJ后仅有4.4％的B / C级发病率，这与之前的报道类似。23-27 然而，这项研究表明改良的Blumgart褥式与间断缝合相比，缝合不能降低B / C级的发生率。仅有23名患者进行了初步研究，B / C级POPF的发生率为4.4％。然而，使用改良Blumgart技术的B / C POPF发病率在该RCT中为10.8％。这是另一个必须小心小规模研究结果的例子。作者还应该注意到，初步研究中的吻合仅由1位专家外科医生（HY）完成，这可能是导致差异的原因之一。

当作者根据POD4的CT表现比较PJ的胰切面和空肠壁之间的间隙面积时，修改后的Blumgart褥式缝合组确实比间断缝合组小。这一结果可能表明，在床垫缝合中用空肠浆膜覆盖胰切面可以产生“水密”状态，并且不仅在原始的Blumgart吻合术中，而且在作者修改的Blumgart吻合术中更接近胰腺表面和空肠壁。然而，ROC分析显示，在本研究中，PJ周围的腹腔内液体收集区域与B / C POPF发展的关联度明显高于胰切面和空肠壁之间的间隙区域。两组之间的腹腔内液体收集区域相似。这些结果表明改良的Blumgart褥式缝合线可以减少胰切面与空肠壁之间的死腔，并通过用空肠覆盖胰腺表面来防止积液在该区域的滞留;但是，它不能防止腹腔内液体的收集。作者认为，胰切面的简单物理覆盖可能无法防止胰液渗漏到腹腔和临床相关的POPF。这可能是作者修改Blumgart褥式缝合线的主要终点可能降低B / C级POPF发病率的原因尚未得到满足。

关于临床相关POPF发病率与新辅助治疗之间的关系，本研究中接受新辅助治疗的患者与未接受新辅助治疗的患者B / C POPF发生率无显著差异（P = 0.817）。从时间消耗和PJ所需的成本的角度来看，作者发现改良的Blumgart褥式缝合组中PJ所需的时间和缝合成本都比中断的缝合组要短。然而，两组之间的差异可能在临床上无关紧要。其他结果，包括发病率和死亡率（两组死亡率均为0），在本研究中两组之间无显著差异。因此，外科医生的舒适度可能是决定哪种方法最佳的最重要决定因素，特别是在像本研究这样的阴性试验中。

结论
总之，本研究未能证明改良Blumgart褥式缝合在PJ期间减少POPF的优越性。

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