耳、鼻、喉和鼻窦感染 - 29 复发性呼吸道乳头状瘤病和人乳头瘤病毒

介绍

人乳头瘤病毒
 
复发性呼吸道乳头状瘤病（RRP）是一种疾病，其特征在于整个呼吸道中的外生疣样病变的复发性生长。该病主要与人乳头瘤病毒（HPV）6型和11型相关[1]。 RRP有一个不可预测和复发的疾病过程。患者通常会出现语音问题。如果不进行治疗，患者最终会出现气道受损[2]。虽然已经尝试了许多疗法，但RRP没有治愈性疗法。由于RRP的复发特征，患者依赖于重复手术切除病变（称为乳头状瘤或乳头状瘤）以保持声音功能和气道显露[3]。单个患者可能需要进行数十次手术干预以清除乳头状瘤：甚至有报道称单个患者有超过150次干预[4,5]。

人乳头瘤病毒（HPV）是一种高度流行的病毒，对组织和物种具有很高的特异性[6]。它是一种小型双链无包膜DNA病毒，共有7900个碱基对。它属于乳头瘤病毒科。它感染粘膜或皮肤基底层的干细胞[7]。到2015年，已确定超过120种HPV类型和约200种亚型[8]。

人乳头瘤病毒类型通常被归类为“低风险”HPV或“高风险”HPV，其描述了病毒将健康细胞转化为恶性细胞的能力[9]。低风险的HPV类型可引起皮肤疣，肛门生殖器疣，低级别上皮内瘤变和RRP [1,10]。复发性呼吸道乳头状瘤病主要与低风险HPV类型HPV6和HPV11相关（83-100％的病例）。其他HPV类型如HPV16，HPV18，HPV31，HPV33，HPV35和HPV45与RRP的关联程度较小[11]。这些HPV类型称为高风险病毒。在4.3-4％的RRP病例中已经描述了恶性转化[12,13]。

获得HPV的平均寿命概率在50％到100％之间[14]。目前尚不清楚为什么只有一小部分HPV暴露的个体会发生HPV相关疾病[14]。

HPV的基因组由9个多功能基因组成[9]。其中7个基因是早期表达（E前缀），2个是病毒生命周期中的晚期表达（L前缀）[9]。病毒的发病机制是由E基因引起的。这些负责病毒的复制，但更重要的是与宿主细胞的相互作用，与癌基因的相互作用以及其他细胞转化因子[9]。 L基因编码病毒的结构蛋白[9,10]。高风险和低风险病毒之间E6和E7基因的差异被怀疑是造成恶性转化差异的原因[15]。

人乳头瘤病毒最初通过上皮的微小病变侵入基底层的干细胞进入上皮细胞[16]。该病毒可以诱导免疫回归和潜伏期，然后持续存在低水平的病毒基因表达[16]。因此，人乳头瘤病毒可以逃避多年的全身免疫反应[10]。在细胞分裂过程中，HPV DNA以与宿主DNA相同的方式繁殖并分配到新细胞中[9]。新形成的HPV DNA宿主细胞然后迁移到上层，同时分化[9]并产生病毒粒子[17]。病毒体的转化可以产生外生的疣状病变[10]。

反复呼吸道乳头状瘤病

病因

患有RRP的患者在整个呼吸道中存在良性鳞状病变 - 乳头状瘤。乳头状瘤可从鼻前庭到肺部出现。然而，声带是最常见的位置[18,19]。乳头状瘤通常在疾病过程中传播[1]。

RRP患者的人乳头瘤病毒阴性乳头状瘤很少见，约占5％的患者。 Omland等。使用聚合酶链反应（PCR）分析来自221名RRP患者的福尔马林固定，石蜡包埋的活检样本，检测出94％的HPV，全部归因于HPV6或HPV11，或两者兼而有之[11]。他们对14个HPV阴性样本应用宏基因组测序，并在一个样本中检测到HPV8，但在剩余的13个（6％）样本中没有病毒。尽管作者指出HPV的假阴性结果可能由于各种原因（例如，当HPV整合到人类基因组中时病毒载量低或L1区丢失），但他们怀疑某些RRP病例确实是HPV--负。在Omland研究中，成人发病时HPV阴性发生率高于青少年发病RRP病例（7％vs 2％），并且与喉部肿瘤或呼吸道癌的相对高风险相关[11]。

RRP的病因取决于患者的年龄组。 RRP发病的第一个高峰，在4岁时，很可能是由HPV感染的产道垂直传播引起的[20,21]。最大的风险因素是患有尖锐湿疣的母亲，这是一种由与RRP相同的病毒引起的疾病。患有尖锐湿疣的母亲的孩子获得RRP的几率增加了200倍[22]。大多数患有RRP的儿童是阴道分娩，分娩时间长于平均分娩，并且在分娩时有年轻的初产妇母亲[22,23]。更长的交付时间，因此在分娩过程中更长时间接触病毒可能会起到致病作用[24]。少数患有RRP的儿童被认为在子宫内获得了病毒，因为他们是通过剖腹产出生的[22,25]。

RRP发病的第二个高峰发生在34岁左右，并且归因于通过性接触获得HPV。一些研究指出，患有RRP的成年人报告的终生性伴侣数量高于非RRP患者[23,26,27]。然而，口交和RRP之间的关联尚不清楚。 1992年的一项研究报告了RRP与更多终生口交性伴侣之间的关联[23]，但2014年的一项研究发现没有这种关联[27]。应该注意的是，患有RRP的患者不被认为具有传染性，并且没有水平传播的报道。 Gerein等。发现38名RRP患者的性伴侣或儿童均未在15年的观察期内发生RRP [28]。

RRP发病的第三个高峰出现在60到64岁之间。一个假设是，这个高峰是由于潜伏的HPV感染在老化失去免疫力的情况下重新激活[29-31]。

免疫学

大多数引起RRP的细胞和免疫途径尚未阐明。已经显示RRP患者缺乏对HPV的有效免疫应答，尽管大多数RRP患者没有其他免疫缺陷的证据并且对其他病毒具有有效的免疫应答[32]。在RRP患者中，必需的T辅助细胞1（Th1）反应和效果较差的T辅助细胞2（Th2）反应之间的平衡向Th2移动[32]。细胞介导的免疫需要Th1应答，并且必须从已感染的上皮细胞中清除HPV [33]。 RRP患者中主要的Th2反应是体液反应，因此对RRP无效，RRP是一种由细胞内HPV引起的疾病[33]。 HPV的免疫耐受性似乎是位点特异性的，局限于气道[32]。 Th2-趋化因子浓度的变化可能与疾病严重程度相关，这些趋化因子水平较低与临床缓解相关[34]。不幸的是，仍然没有一种治疗可以改变RRP患者中无效的Th1 / Th2比率。

组织学

RRP的临床诊断必须由病理学家进行组织学确认。复发性呼吸道乳头状瘤病的特征是外生性，带蒂的增生，带有非角化层状鳞状上皮的指状突起，中央纤维血管结缔组织核心（图29.1）[35]。此外，RRP乳头状瘤有基底细胞增生，上皮基底层有丝分裂增加，开始细胞变化，核大块和角化不良细胞[36]。

大多数健康的上呼吸道覆盖有纤毛柱状上皮，而声带覆盖有复层鳞状上皮。 HPV相关病变主要出现在纤毛和鳞状上皮并列的部位[37]。 上皮过渡区可以是优先位置，与宫颈子宫组织过渡区相当[38]。


图29.1复发性呼吸道乳头状瘤病的组织学（放大100倍）。非角化鳞状上皮（箭头）和中央纤维血管组织（箭头）的指状投影（Tjon Pian Gi等[66]转载，经John Wiley and Sons许可）

当纤毛上皮暴露于反复创伤（例如气管造口术）时，也可能发生这种并置。然后上皮细胞发生鳞状化生，被非纤毛上皮取代，并作为一种新的医源性鳞状细胞纤维连接[35]。

流行病学

复发性呼吸道乳头状瘤病可在每个年龄出现：发病年龄已描述为1天至90岁[4,31]。传统上，两种不同形式的RRP是青少年发病复发性呼吸道乳头状瘤病（JoRRP）和成人复发性呼吸道乳头状瘤病（AoRRP）[39]。这两种类型之间的区别是基于发病年龄，通常设定为18岁。在组织学上，这些实体之间没有区别，这就提出了是否存在真正差异的问题。 JoRRP和AoRRP的欧洲发病率分别为0.17 / 100,000和0.54 / 100,000 [39] .JoRRP中性别之间存在相同的分布，而AoRRP在男性和女性中的比例是男性的两倍[39-41]。 San Giorgi等。表明RRP发病年龄存在三峰分布，而不是之前报道的双峰分布[31]。

临床表现

RRP的临床过程变化很大。临床表现取决于乳头状瘤的解剖位置。大多数乳头状瘤发生在声门区域（图29.2）[19]。因此，RRP患者大多数患有发音障碍[2]。在欠发达国家，喘鸣和呼吸窘迫可能是症状[42]。在疾病进程的后期阶段，或者如果乳头状瘤位于气道的其他部位，患者可能患有呼吸困难，喘鸣或呼吸窘迫，茁壮成长，慢性咳嗽，复发性肺炎和吞咽困难[2,33]。所有患者中有16％至25％发展为声门下和位于远端的乳头状瘤[2,18,40]。单独使用气管没有发病率数据。大约3％的患者在肺部发生RRP [44]。这些患者中有16％患有肺部恶性肿瘤，通常预后很差[44]。所有报告的涉及肺部的RRP病例也有气管受累。


图29.2在右侧声带的整个长度上复发性呼吸道乳头状瘤病，扩展到右侧假声带。原位通气管

据报道，复发性呼吸道乳头状瘤病患者需要1到150多次手术干预才能清除乳头状瘤[5]。尚不清楚疾病何时进入缓解期以及导致缓解的原因。然而，这种疾病总是可以复发：已经描述了间隔32年的病例[5]。许多因素与严重的临床过程有关。首先，HPV类型似乎对疾病过程有影响。许多研究已将HPV11与较差的临床病程联系起来[5,41,45-47]。相比之下，一项研究报告HPV6患者的临床病程较差[48]。其次，年龄较小的发病似乎与更严重的疾病相关[18,40,49]。据推测，RRP复发的频率在疾病过程中自然减少[2,18,50]。这一假设已在临床上得到证实[5]。

已经研究了胃食管反流病（GERD）和哮喘与RRP患者的临床病程之间的关系[51,52]。系统评价未发现GERD加重RRP临床病程或组织特征的证据[53]。然而，许多耳鼻喉科医生在RRP治疗中使用抗反流药[54]。哮喘对RRP的影响尚不确定[55]。

RRP的可能后果是需要进行气管切开术和恶性转化。 4％至21％的RRP患者最终需要气管切开术以确保气道[1]。

众所周知，语音问题会对患者的生活质量产生负面影响[56]。因此，除临床症状外，RRP患者可能会出现多种社会心理疾病。经常性呼吸道乳头状瘤病患者发现他们的声音不足并且在正常生活中遭受语音问题[57-61]。他们对整体健康的认知度较低[60]。由于这些抱怨，患者报告的健康相关生活质量较低[57,59-62]。生活质量和痛苦（心理，社会或精神方面令人不快的情绪体验[63]）是慢性病患者护理的重要方面[64]。因此，了解哪些因素导致痛苦或生活质量下降非常重要。虽然手术次数或疾病持续时间通常用于描述疾病的临床严重程度，但这两个因素并不能预测患者的痛苦[60]。正如预期的那样，语音问题和对声音恶化的恐惧都是RRP患者生活质量下降的预测因素[61]。为患者及其家属优化信息也很重要[61]。确保患者的伴侣有足够的疾病信息对患者的生活质量至关重要，患者和患者都可以从中了解疾病[61,65]。

诊断

对具有可能的RRP的患者进行评估包括获得任何声音或呼吸问题的病史，然后通过声门区域的视频喉镜检查进行目视检查[43]。如前所述，RRP通过悬吊显微喉镜诊断，并且必须由病理学家进行组织学确认。在某些情况下，可以在诊室进行活组织检查。最近，一种新的可视化模式被引入喉科，窄带成像，这有助于通过血管形成识别RRP病变[66]。 RRP的肺部受累可以通过肺的计算机断层扫描来诊断[44]。第一次术中检查应包括从鼻前庭到肺部的整个气道，因为乳头状瘤可能涉及气道的任何部分。因此，第一次干预应在全身麻醉下进行，而不是在诊室进行活检，以便进行全面检查。在随后的外科手术中进行的检查可以限于喉部，气管和其他先前发现乳头状瘤的部位。有经验的病理学家应分析组织以确认诊断并排除恶性肿瘤或癌前病变，即使组织临床上看起来像RRP。

表29.1用于喉部复发呼吸道乳头状瘤病的Dikkers RRP评分系统[67]

1级无柄乳头状瘤，单灶性或多灶性

2级外生性乳头状瘤，单灶性

3级外生性乳头状瘤，多灶性

在日常实践和临床研究中，两种不同的评分系统通常描述疾病的传播和扩展。 Dikkers评分（表29.1）描述了仅限于喉部的病变的解剖扩散和体积[67]。 Derkay / Coltrera评分（图29.3）描述了整个呼吸道中RRP的解剖扩散和体积，并结合功能评分[49]。

预防和治疗

RRP的发展通过HPV感染与遗传和免疫易感性的组合而发生。由于疾病易感性尚不是一个可以改变的因素，通过疫苗接种预防HPV获得是减少并最终消除RRP的努力的焦点[55]。所有HPV疫苗都针对HPV16和HPV18，HPV16和HPV18是与70％宫颈癌相关的高风险HPV [68]，以及肛门，口咽，外阴，阴道和阴茎癌的很大比例。 Cervarix®（GlaxoSmithKline，Brentford，London，U.K。）是一种针对HPV16和HPV18的二价疫苗，是几项国家疫苗接种计划的一部分，但不能阻止HPV6和HPV11的收购。 Gardasil®（Merck，Darmstadt，Germany和Merck＆Co，Kenilworth，NJ，U.S。）是一种四联体疫苗，除了HPV16和HPV18外，还靶向HPV6和HPV11。 Gardasil-9®（Merck＆Co，Kenilworth，NJ，US）于2014年在美国推出，针对9种HPV类型（6,11,16,18,31,33,45,52,58型），除Gardasil®所涵盖的类型外，还有五种类型。自2017年中期以来，Gardasil-9®是美国唯一可用的HPV疫苗。 Gardasil®通常给予9至26岁的男孩和女孩。在美国，对于11-12岁的儿童，现在建议至少间隔6个月使用两剂Gardasil-9®。
 
Gardasil®是为预防宫颈癌和其他高风险HPV16和HPV18以及低风险HPV6和HPV11相关疾病而开发的[69]。在澳大利亚引入这种疫苗导致低风险HPV引起的生殖器疾病显著减少[70]。据认为，Gardasil®也会导致RRP发生率降低[71,72]。

由于不可能在不久的将来完全实施HPV疫苗接种计划，特别是在工业化国家之外，RRP可能不会消失。反复呼吸道乳头状瘤病也是发展中国家的一个问题[42,73]。疫苗接种后的前4年，四价疫苗对尖锐湿疣的预防效果为96-100％[74]。由于尖锐湿疣与HPP6和HPV11相关，如RRP，预计在四价疫苗是国家疫苗接种计划的一部分的国家，RRP的发病率将下降。

多年来已尝试多种RRP治疗方法。手术是RRP治疗的主要手段。最常见的手术治疗方法是用“冷”器械（镊子和剪刀），微型清创器或激光手术[3]对乳头状瘤进行物理切除。

手术方法的选择取决于外科医生的偏好[75]。许多外科医生在历史上对手术器械进行手术并且仍然很受欢迎[5]。自20世纪70年代以来，二氧化碳（CO2）激光已被用于治疗RRP [5]。一些外科医生报告说，CO2激光可减少手术出血并具有更高的准确性[75]。另一方面，CO2激光可能导致呼吸道灼伤和气管狭窄或瘢痕环的发生率更高[75]。 CO2激光是RRP最常用的激光类型，但有些人更喜欢磷酸氧钛钾（KTP）激光，因为它更具血管溶解性[76]。自20世纪90年代以来，微型清创器的使用频率更高，因为它是一种相对便宜，快速，有效的根除乳头状瘤的方法[5,75,77]。微型清创器可以使组织的组织病理学检查变得更硬，因为它将组织切成小块。目前，与手术室手术相比，诊室手术（主要与激光手术相结合）的使用正在增加，因为它非常具有成本效益[78]。


图29.3用于复发性呼吸道乳头状瘤病的Derkay / Coltrera RRP评分系统（来自Derkay等[49]，经Elsevier）

通常的做法是，当患者有明显的声音或呼吸困难问题或乳头状瘤是外生性的并且可能危及气道时，才开始手术。由于RRP的复发特征，患者可能需要进行数十次手术干预。

已经并且正在使用多种辅助疗法。已经尝试过干扰素治疗，光动力疗法，吲哚-3-甲醇，利巴韦林，贝伐单抗[79]病灶内西多福韦和阿昔洛韦[43,80]。 贝伐单抗是一种抗血管内皮生长因子，已被用于病灶内注射或全身治疗。两个小系列儿科患者发现病灶内贝伐单抗注射减少了外科手术和重复注射的频率[81,82]。对4名难治性RRP患者（和1例乳头状瘤患者）给予3至16个疗程的系统性贝伐单抗，这减少了随后所需干预的频率[79]。然而，仍然不清楚，改善的部分原因是由于疾病的自然病程[5]。一个案例的报告描述了一名12岁儿童患有终生严重RRP，包括气管造口术和1岁时肺部受累，他们对全身性贝伐单抗有显著反应，包括喉和肺部病变的消退[83]。系统性贝伐单抗的真正疗效仍不确定。

治疗和预防药物之间存在区别。自1988年以来，病灶内西多福韦一直是RRP最广泛使用的其他治疗方法之一[84]。西多福韦是一种抗病毒药物，主要用于治疗晚期人类免疫缺陷病毒（HIV）患者的巨细胞病毒性视网膜炎。西多福韦是一种具有抗病毒活性的胞嘧啶核苷酸类似物[85]。它用于减少感染的上皮细胞中的HPV活性，从而减少乳头状瘤的生长。虽然系统性西多福韦可能具有显著的毒性，但病灶内使用西多福韦似乎是安全的[86]。 Tjon Pian Gi等人的国际回顾性研究。在11个国家的635例RRP病例中，包括275名接受病灶内西多福韦治疗的患者（每位患者中位注射3次）[86]。作者发现，西多福韦和非西多福韦组之间肾毒性，中性粒细胞减少或喉部恶性肿瘤的发生率无统计学差异。病灶内西多福韦对RRP临床过程的影响仍有待阐明[87]。

Gardasil®在RRP患者中的治疗用途可能是有益的。一个病例报告发现，一名患有侵袭性RRP的2岁男孩在接种疫苗后的10个月内不需要进一步手术[88]。在一系列6名RRP患者中，接种疫苗导致随访期间手术次数减少（中位时间4年）[89]。应该注意的是，该文章中描述的临床反应仅用于未来随机对照试验的功效分析。其样本量太小，无法分析临床过程并纠正自然临床过程和其他疗法（如西多福韦）[89]。使用Gardasil®对这些RRP患者进行疫苗接种导致体液免疫反应的重新激活，即使患者已经患有活动性疾病[89]。人们认为，重新激活免疫系统有助于防止乳头状瘤进一步扩散到未感染的上皮细胞中[89]。尽管这些研究在临床过程中观察到有益效果，但他们缺乏对Gardasil®对临床过程的影响做出确切结论的能力[88,89]。

疾病的代价

2000年，美国一名JoRRP患者的费用估计约为每年60,000美元[90]。 2012年，单个RRP患者的整个疾病过程的总费用估计约为200,000美元[90,91]。

结论

复发性呼吸道乳头状瘤病是一种病毒引起的，使人衰弱，主要是喉部疾病，目前尚无治愈方法。手术治疗仍然是治疗的主要方式。这种疾病的发病率很高，因为临时根除疾病可能需要进行数十次外科手术。目前正在研究疫苗接种对HPV的影响。

参考：Infections of the Ears, Nose, Throat, and Sinuses