耳、鼻、喉和鼻窦感染 - 28 人乳头瘤病毒和头颈癌

介绍

人乳头瘤病毒是一种常见的性传播病毒[1]，也是全球癌症的主要传染病原因[2]。全球估计表明，人乳头瘤病毒（HPV）是所有恶性肿瘤中4.6％的病因，29％是由感染引起的癌症[2]。虽然全球绝大多数HPV相关癌症都是由子宫颈引起的，但HPV也会引起阴道，外阴，肛门，阴茎和上呼吸消化道的癌症，主要发生在口咽部[2,3]。 HPV引起的腭上扁桃体，舌根和其他淋巴网状结构的鳞状上皮的感染和随后的肿瘤转化[4]引起头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的独特亚型称为HPV相关的口咽鳞状细胞癌（HPV-OPC）[5]。

HPV-OPC与HPV阴性HNSCC的病理生理学[6]，流行病学[7]和临床过程[8,9]不同。在HPV-OPC的发展之前，某些高风险HPV类型存在口腔感染[10,11]。 HPV-OPC的主要危险因素与增加HPV口服暴露的性行为有关[5]。相反，HPV阴性的HNSCC最常见的原因是与酒精和烟草使用有关的化学致癌物[12]。接触这些不同风险因素的趋势导致HPV-OPC和HPV阴性HNSCC的发病趋势发生差异[7,13]。

在过去的几十年中，公众对吸烟和饮酒危害的认识提高了HPV阴性的HNSCC和其他烟草相关肿瘤[13,14]。同时，HPV-OPC的发病率稳步增长[7,15,16]，最近超过了美国子宫颈鳞状细胞癌的发病率[17]。 HPV-OPC的这种上升归因于性行为的社会趋势，其增加了致癌HPV感染的传播。

HPV的最临床相关特征 -  OPC是其对生存的影响。 HPV-OPC患者倾向于出现小的原发性肿瘤和多个淋巴结[9]。然而，HPV--诊断时的阳性肿瘤状态是改善治疗反应的指标，并赋予显著的生存优势[8,18]。与HPV阴性HNSCC相比，肿瘤和淋巴结分期对HPV-OPC存活的不同影响，加上HPV-OPC的预期普遍良好，导致美国癌症联合委员会采用HPV专用的分期系统 - OPC [19]。

虽然深入研究阐明了HPV-OPC的临床行为，风险评估和治疗策略，但HNSCC中致癌HPV感染的自然病史仍未完全了解。持续性口服HPV感染被认为是在HPV-OPC之前，这一发现已在宫颈癌中确立[20]。然而，与其他HPV相关的肿瘤不同，尚未鉴定出HPV-OPC的前体病变。此外，口腔HPV感染的关键要素 - 包括口腔感染的潜在途径和持续感染，潜伏期，再激活和病毒清除的决定因素 - 仍未得到充分研究。这些问题的答案将有助于更全面地了解导致HPV-OPC的因素，这些因素可以为公共卫生工作，患者咨询和新型筛查策略的设计提供信息。本章将概述致癌HPV感染和口腔HPV感染的流行病学。

人乳头瘤病毒相关癌变

人乳头瘤病毒包括一系列小的无包膜DNA病毒，它们感染层状鳞状上皮基底层中的角质形成细胞祖细胞[21]。虽然大多数HPV感染是亚临床的并且没有检测到，但特定的HPV类型可引起乳头状瘤，尖锐湿疣或癌[22,23]。基于病毒L1衣壳蛋白的肽序列多样性，已经描述了大约200种不同的HPV基因型（“类型”）[24]。在大约90％的HPV-OPC和70％的HPV阳性非口咽HNSCC中检测到16型人乳头瘤病毒[25-27]。 HPV相关HNSCC的其余部分是由在HNSCC中检测到的其他致癌（“高风险”）HPV类型引起的，包括18,31,33,45,51,52,56,58,59和68型[17， 25,28-30]。值得注意的是，HPV类型在对L1衣壳疫苗的血清学反应方面也具有临床相关性，这种疫苗具有强烈的特异性免疫力，但即使在高度相关的HPV类型之间也存在有限的交叉型免疫[31,32]。

通过提供病毒进入基底角质形成细胞祖细胞的途径建立人乳头瘤病毒感染。在表皮和肛门生殖道中，HPV通过在性生活或其他直接身体接触时持续的微擦伤感染基底细胞[33]。在呼吸消化道中，口咽淋巴网状结构的HPV嗜性可部分解释为覆盖扁桃体隐窝的特化网状鳞状上皮。网状上皮浸润淋巴组织，中断上皮屏障，使HPV进入基底细胞，而不需要创伤性中断表面上皮[34]。

HPV病毒生命周期的要素与其致癌潜力密切相关。感染基底角质形成细胞后，将HPV基因组转运到宿主细胞核中，其中病毒基因以角质形成细胞分化所决定的模式表达[35]。 HPV生命周期通常随着环状病毒基因组在细胞核中维持为“附加体”或与宿主基因组分离的遗传元件而发展[36]。有趣的是，在HPV-OPC和其他HPV相关肿瘤中，循环HPV基因组经常被发现线性化并插入或“整合”到宿主基因组中[37]。病毒基因组的整合经常发生在致癌HPV类型[36]，导致病毒致癌基因的稳定，上调[38]，并可能促进HPV相关的致癌作用[39]。

高风险HPV类型编码两种病毒癌蛋白的版本，通过破坏角质形成细胞分化，促进细胞周期进展和促进角质形成细胞永生化来介导病毒致癌潜力[40]。人乳头瘤病毒癌蛋白E6结合并靶向p53进行蛋白水解降解[41]。 P53是TP53基因的蛋白质产物，是DNA损伤反应的主要协调者[42]，G2 / M（生长期G2至有丝分裂期）调节细胞周期转变[43]，以及最常见的突变肿瘤抑癌基因在所有癌症中[44]。人乳头瘤病毒癌蛋白E7促进另一种肿瘤抑制蛋白，视网膜母细胞瘤（Rb）的蛋白水解破坏[45]。 Rb的降解将E2F家族促有丝分裂转录因子释放到细胞核中并激活增殖转录程序[46,47]。这些分子扰动为基因组不稳定和不受调控的增殖奠定了基础，将感染的鳞状细胞倾向于恶性转化[48]。

E6和E7的生化特性的多样性解释了各种HPV类型的致癌潜力的差异。例如，只有来自高风险HPV类型的E6等位基因才能结合p53。此外，高风险E6与p53结合的强度与HPV类型的致癌潜力相关。例如HPV16，它负责HPV18以外的HPV相关癌症[49]，它具有E6等位基因，其结合p53的亲和力是HPV18 E6等位基因的两倍[50]。类似地，尽管低风险E7可以结合Rb，但它的亲和力低于高风险HPV类型的E7 [51]。因此，低风险E7对Rb的亲和力不足以促进肿瘤转化[52]。

此外，致癌E7在降低Rb水平中的作用诱导p16INK4A（p16）的补偿性上调，p16INK4A是pb途径的下游肿瘤抑制因子[53]。过表达p16形成p16免疫组织化学的基础，作为将OPC指定为HPV相关的一种策略。实际上，大约90％的弥漫性，强烈p16阳性的OPC是HPV阳性的，并且几乎100％的HPV-OPC是p16阳性[54,55]。

除了规避细胞周期检查点和损害基因组稳定性外，HPV还通过几种机制逃避宿主免疫。人乳头瘤病毒癌蛋白通过介导抗病毒免疫应答的感染宿主细胞分泌的干扰素（IFN）破坏信号传导[56]。 E6和E7均损害I型IFN信号传导和IFN反应基因的表达，从而改变宿主对感染的抵抗力并逃避细胞介导的免疫反应[57]。除了破坏干扰素反应外，HPV还会减少免疫刺激细胞因子的表达，同时增强免疫抑制细胞因子的产生，阻碍对HPV感染细胞的有效免疫反应和新生肿瘤的清除[58,59]。

总之，HPV相关的致癌作用是通过宿主细胞内在分子途径的共同选择和破坏而开始的，并通过允许持续感染的免疫微环境的病毒调节而增殖。纵向队列分析[60,61]和全基因组关联研究[62]支持细胞介导免疫在口腔HPV感染风险和HPV-OPC易感性中的核心作用。

HPV相关口咽癌的危险因素

高危性行为是HPV-OPC中描述的最一致和最重要的风险因素。建议一种病毒传播途径，大量终身口腔和阴道性伴侣是HPV-- OPC的最具特异的危险因素[5,11]。来自国际头颈癌流行病学（INHANCE）联盟的多国病例 - 对照数据分析表明，≥4岁终身口交伴侣的病史增加了OPC的风险（比值比，OR，2.25对0-1伴侣）[63 ]。第一次性接触时年龄（≤18岁），一年以上阴道性伴侣（两个伴侣OR 1.63，≥6伴侣1.25），口 - 肛交史（OR 1.31），同性男性性接触（OR 1.02）也增加了OPC的风险[63]。这项汇总分析证实了之前的研究结果将性行为与HPV阳性HNSCC风险联系起来[5,11]。性行为与HPV-OPC之间可重现的关系表明，与肛门生殖器HPV感染一样，口腔HPV感染是性传播的，可能在HPV-OPC之前。与此观念一致，口服HPV感染与HPV-OPC风险增加53倍有关[5]。

烟草使用可以改变HPV-OPC的风险和疾病过程。虽然HPV-OPC患者报告重度吸烟史的可能性低于HPV阴性HNSCC患者[5]，但吸烟已被确定为HPV-OPC的独立危险因素[64]。与不吸烟者相比，目前的吸烟者患OPC的风险高出6.8倍。吸烟和HPV血清阳性的综合影响与加性相互作用一致[64]。始终如一，HPV-OPC的发病率在吸烟者和当前吸烟者中高于美国从未吸烟者[65]。除了增加对HPV-OPC的易感性之外，吸烟史与预后不良有关。有HPV-OPC吸烟史的患者存活率较低，复发风险显著高于从未接种过HPV-OPC的吸烟者[54,66]。

HPV相关口咽癌的治疗趋势

HPV-OPC的独特临床特征导致了该HNSCC亚组治疗的范式转变。 HPV-OPC对HPV阴性HNSCC的治疗反应更敏感，HPV阳性肿瘤状态具有显著的生存优势[8,54]。尽管长期以来已将同步放化疗作为HPV-OPC的治疗策略实施，但OPC的多模式治疗可包括手术，放疗和化疗的各种组合。这些治疗方案是在识别HPV-OPC作为独特的HNSCC亚型之前开发的，具有显著的生存优势[8,54,67-70]。独立于治疗方式的高治疗反应率引起了对HPV-OPC患者的一部分可能被过度治疗的担忧。这些患者可能会受到不必要的强化治疗方案，这些方案与毒性增加有关，并且生存率没有进一步提高[71]。长期治疗相关的毒性包括改变生活的吞咽困难，食道纤维化，感觉神经性听力丧失和骨质疏松症[72]。各种正在进行的临床试验侧重于对多模式治疗的三个组成部分进行去强化 - 包括调整放射或化疗剂量，消除化疗，以及使用微创手术创新，如经口机器人手术（TORS） - 目标缓解治疗毒性，同时保持高反应率[71]。

口服HPV感染的流行病学

缺乏可靠的体外或动物模型系统阻碍了对口腔HPV感染的自然史的理解。迄今为止，横断面和纵向队列分析代表了解口腔HPV感染的自然史的主要方法。在这些研究中，通过口腔冲洗和漱口和/或口咽或口腔拭子分离脱落的口腔上皮组织。提取组织DNA并通过聚合酶链反应和对照基因（例如β珠蛋白）通过类型特异性HPV核酸测试确定口腔HPV感染，以确保样品完整性。

横断面研究只能确定口腔HPV感染的患病率。普遍存在的口腔感染定义为口服HPV的基线阳性检测，代表口服HPV感染的发病率，持续时间，潜伏期和清除率的交集（图28.1）。尽管通常会因为随访时间而失去受试者并且时间分辨率受到采样间隔长度的限制，但纵向队列研究可以确定发病率，持续率和清除率。发病率定义为一个或多个阴性基线样本后HPV阳性的口服样本。清除率定义为阳性样品后HPV阴性的一个或多个口腔样品。持续性定义为事件或流行感染后持续阳性的口服样本（图28.2）。这些定义可能因潜伏感染和再激活的可能性而变得复杂，其表现为间歇性阳性和阴性口服样品。虽然已经描述了暗示潜伏的HPV感染然后再激活的证据[73-75]，但据作者所知，没有潜在的口腔HPV感染的直接证据。


图28.1人乳头瘤病毒（HPV）感染情况下发病率，患病率和清除率之间的关系。发病率是新口HPV感染的获得。在该漏斗示意图中，与感染流行率正相关的事件感染和病毒再激活的速率由进入漏斗的液滴表示。相反，病毒清除率和潜伏转化率与感染率呈负相关，因此表示为离开漏斗的液滴

口HPV感染的患病率

作为2009  -  2010年国家健康和营养检查调查（NHANES）（n = 5579）的一部分，对14-69岁的美国男性和女性大型统计学代表性样本进行的横断面研究发现，任何患病率均为口HPV感染率为6.9％[76]。 HPV16的流行率为1％，是最常见的特定类型口腔HPV感染，占高风险类型的27％和所有检测到的口腔感染的15％。有趣的是，观察到男性口腔HPV患病率的双峰分布，而不是女性，年龄在30-34岁之间出现小峰值（峰值患病率= 7.3％），60-64岁时达到峰值（峰值患病率） = 11.4％）[76]。此外，男性的口腔HPV感染率为2.8倍（10.1％对3.6％），HPV16感染率高出5.4倍（1.6％对0.3％）[76]。这些结果与男性HPV-OPC风险不成比例地增加一致。

NHANES 2009-2010研究支持性暴露与流行的口腔HPV感染之间强烈的剂量反应关系[76]。曾经有过任何性行为，曾经进行过口交或曾经有过阴道性生活的人，口HPV感染的风险分别高出8.7倍，2.2倍或5.4倍。在过去12个月中，观察了口，阴道或任何类型的性伴侣的数量以及口腔，阴道或任何类型的性伴侣的生命数量[76]的剂量 - 反应关系。

此外，对2009  -  2010年NHANES的分析还发现吸烟与流行的口腔HPV感染之间的剂量反应关系在女性中比男性更明显[76]。与从不吸烟者相比，目前每天吸烟量超过20支的女性吸烟者口HPV感染的风险增加了5.9倍，而以相似比率吸烟的男性仅增加了口HPV感染风险的1.6倍[76]。


图28.2纵向队列研究中口腔人乳头瘤病毒（HPV）感染的定义。绿线代表口腔和口咽粘膜的HPV感染。 t = 0表示基线。 （a）流行性感染定义为基线时的阳性口样本。 （b）事件感染定义为阴性基线口样品，然后是阳性口样品。 （c）持续感染定义为阳性口样本

这仍然是积极的;这可能发生在事件感染（如图所示）或普遍感染的背景下。 （d）间歇性阳性口样本可代表多种现象，包括：（1）流行感染，然后清除然后再感染，（2）流行感染，然后是病毒潜伏期和再激活，或（3）持续感染虚假阴性测试结果

目前吸烟增加感染风险的观察结果已被独立确认和延长。与从不吸烟者和前吸烟者相比，目前吸烟者口HPV16感染的可能性增加了三倍[77]。已经观察到烟草相关代谢物的血清和尿液水平，烟草使用的客观生物标志物以及HPV16感染风险增加的剂量 - 反应关系[77]。大量饮酒也与口腔HPV感染风险增加有关。每周超过21次饮酒与口HPV感染风险增加19倍相关[78]。

最近对2009年至2012年NHANES数据的分析确定了与男性主导的口腔HPV感染相关的因素[79]。性别分层分析表明，与女性相比，男性吸烟成分显著较高（10.4％对7.1％，> 10支/天），现有大麻使用者（16.4％对10％），和重度酒精饮用者（11％对2.6％，每周饮酒14次）[79]。平均而言，男性的任何性生活（18对7），口交（9对4）和阴道性生活（16对7）的终身性伴侣数量均高出两倍以上。虽然年龄，当前吸烟和终生性伴侣的数量被确定为男性和女性口腔HPV感染的独立危险因素，但这些风险因素在男性中表现出明显强于女性的关联。例如，虽然男性和女性一生性伴侣的口腔HPV感染率没有差异，但男性和女性之间口服HPV感染率的差异达到了具有20个或更多终身伴侣的个体的9.3％[79]。这些研究结果表明，行为和性别特异性生物学效应导致男性口服HPV感染率更高。口腔HPV感染的男性优势部分是由于男性患高风险性行为，吸烟和饮酒的比例较高。此外，男性在口腔HPV感染和性行为之间也表现出不成比例的强关联，这意味着男性特有的潜在生物易感性。男性口服HPV感染率较高可能部分解释了男性HPV-OPC的优势。

事件口腔感染

纵向研究调查男性亚临床口腔HPV感染的自然史，年发病率为4.4％至12.3％[80-82]。口服HPV16感染的特定类型年发病率介于0.6％至0.8％之间[80,81]。研究方法和人口的差异可能是报告的发病率变化的原因。 Edelstein等发现口腔HPV感染发生率最高，为12.3％（n = 212），通过口咽拭子和口腔冲洗和漱口收集口腔样本[81]。仅通过口腔冲洗和漱口收集样本的研究发现，较低的比率为4.4％（n = 1626）[80]和6.3％（n = 1000）[82]。的确，Edelstein等人。通过口服冲洗和单独漱口，发现发病率为6.8％，这与其他报道的发病率更为一致。

这些研究中发病率的进一步差异可以通过每个队列中年龄的差异来解释。 Kreimer等。报告发病率最低的[80]分析了来自三个国家（美国，墨西哥和巴西）的年龄在18至73岁之间的受试者，这些国家参加了男性HPV（HIM）研究。 Edelstein [81]和Pickard [82]的研究将年龄较小的受试者（分别为18-24岁和18-30岁）纳入美国。值得注意的是，Pickard队列完全由俄亥俄州立大学的大学生组成[82]。这些年轻人群落在与口腔HPV感染峰值患病率相对应的年龄范围内[79]，这可能与HPV暴露率较高有关，因此口HPV感染发生率较高。因此，Kreimer等人的报告。可能是迄今为止最常见的基于人群的口腔HPV感染结果。与此概念一致，最近对9项研究（n = 3762）的荟萃分析估计口HPV的年发病率约为5％[83]。

Kreimer等。确定当前或以前的吸烟者身份，单身，离婚或丧偶是获取致癌HPV感染的独立危险因素[80]。虽然婚姻状况可能暗示高危性行为倾向，但在口HPV感染与任何特定性行为之间未发现显著关联[80]。具体而言，与口交有关的因素（曾经有过口交的历史，或者在过去6个月内曾有过口交，或近期口交次数较多）都没有增加HPV获得的风险。相反，Edelstein等人。发现在过去4个月内，女性每周口交次数超过一次，或经常露嘴亲吻女性（每月≥31次），最近与男性发生肛交，明显增加了获得口HPV感染的风险任何HPV类型[81]。 Edelstein等人支持口自体接种的可能性。还发现目前类型一致的生殖器和下丘脑HPV感染增加了口腔HPV感染的风险[81]。在大学生中，Pickard等人。发现最近只有张口接吻和黑人种族增加了口腔HPV感染的风险[82]。总之，这些不一致的结果突出了进一步研究的必要性，以澄清与口腔HPV感染相关的风险因素。

艾滋病毒阳性和阴性患者的纵向分析揭示了与口腔HPV感染有关的免疫因素。 Beachler等。收集来自美国几个城市的761名艾滋病毒阳性和469名艾滋病毒阴性但有风险的男性和女性的口冲洗样本，间隔6个月，中位数为24个月[60]。值得注意的是，艾滋病毒阳性的参与者更可能是黑人，而不是现在的酒精消费者，并且最近的口交性伴侣较少。 HIV阳性个体的口HPV感染率比HIV阳性个体高近两倍。 HPV阳性和HIV阴性个体的2年累积发生率为34％，而任何口HPV感染为19％，口致癌HPV感染为18％对10％，口HPV16感染为4.5％对2.3％[60] 。在这项研究中，口HPV事件的风险与口交，口腔 - 肛门接触，HIV感染和CD4细胞计数减少独立相关。有趣的是，口HPV感染的风险随着HIV阴性参与者最近口交伴侣的数量而增加，而HIV阳性参与者的风险随着终生口交伴侣的数量而增加。本研究未评估HIV阳性或HIV阴性参与者最近或终身阴道性伴侣的总数。最近口交性伴侣在HIV阴性参与者中的关联可能表明，这些个体中发生口腔HPV感染的主要原因是获得新的病毒感染。相反，一生口交性伴侣增加HIV阳性参与者的风险可能表明，先前获得的“潜伏”HPV感染的再激活有助于在免疫抑制个体中观察到更高的发病率[60]。

病毒潜伏期和重新激活

已经证明特定HPV类型以“潜伏”状态存在，其中HPV DNA存在于基底细胞中而没有发生可检测的病毒产生。病毒潜伏期也被严格定义为正常出现的组织中病毒DNA的存在，没有病毒相关病变 - 这种定义与亚临床HPV感染无法区分。这种定义的可变性使得将HPV感染指定为潜伏的解释复杂化。

被认为暗示潜在HPV潜伏状态的间接证据来自喉部乳头状瘤[84]或生殖器尖锐湿疣[85]患者未受影响部位的病毒DNA检测，以及切除后这些病变的持续再现。 对潜伏性HPV感染的进一步支持包括免疫抑制患者中HPV相关病变的快速出现，这可能代表潜伏感染的再激活[73-75]。 在口咽部，Beachler及其同事的观察结果表明，风险因素的微妙差异代表了潜在的潜在口腔HPV感染的唯一建议[60]。 了解HPV感染的自然病史，包括病毒清除的客观决定因素，将大大有利于 - 确定HPV潜伏期的作用和意义（图28.3）。


图28.3致癌口腔人乳头瘤病毒（HPV）感染和口（OPC）肿瘤进展模型。 （a）口腔HPV感染事件可能会出现清除，潜伏期或持续性。假设免疫应答促进病毒清除，同时免疫抑制，免疫衰老（由于年老或整体健康状况不佳导致的免疫力下降），吸烟，饮酒，性伴侣数量增加，病毒整合以及高病毒载量等。持续口HPV感染。理论上通过病毒整合促进潜伏感染。潜伏感染可能继发于免疫抑制，免疫衰老，烟草使用和酒精使用之后的再激活。重新激活的感染可能被清除或变得持久。 （b）口HPV相关肿瘤进展模型。按时间顺序，个体可能对事件和持续的口腔HPV感染具有遗传和环境易感因素。持续性口HPV感染代表肿瘤发生的第一步，其由感染后遗传和环境易感因素（包括烟草使用）促进，导致假设的前体病变并最终导致与HPV相关的明确的口咽癌（HPV-OPC）。粗体箭头代表口腔HPV感染中公认的步骤。细箭头代表口腔HPV感染中的假设或间接证明的现象

病毒清除和持续的口腔感染

持续性口HPV感染被认为在HPV-OPC之前，但大多数HPV感染在获得后1年内无法检测到[60,80,81]。 Kreimer等。报告任何HPV，致癌HPV类型和HPV16感染的中位感染持续时间为6至7个月[80]。但是，根据病毒清除的定义，清除率可能会有很大差异。例如，Beachler等人。发现83％的事件感染在1年内被清除，当时通过单一阴性测试确定了清除[60]。然而，通过两次连续的负面测试来确定间隙，将1年的清除率显著降低至53％。在这两种情况下，事件性口腔HPV感染的清除率在致癌和非致癌类型特异性感染中相似[60]。

另一方面，普遍感染的1年清除率显著低于51％，单次阴性检测为35％，连续两次阴性检测为35％，这表明大部分流行的口HPV感染持续存在[60]。实际上，Beachler研究中只有7％的事件感染持续了两年，而普遍感染的这一比例为35％[60]。这些发现与通过Kaplan-Meier方法对23名口HPV16阳性HIM队列参与者的纵向分析一致[86]。在本研究中捕获的13例感染事件中，70％在1年内清除，90％在2年内清除，并且没有一例持续超过3年。然而，对于10种普遍感染，1年，2年和3年的清除率分别为10％，20％和43％，60％的流行感染持续时间超过4年[86]。除了普遍感染外，两项研究都发现男性和老年人的持续存在风险增加，而只有Beachler等人。确定吸烟是持续存在的风险因素[60,86]。

最近的报道已经开始解析感染的生物学决定因素。对持续性口腔乳头瘤病毒研究（POPS）队列的分析发现，口病毒载量可预测持续的口腔HPV感染[87]。在35例事件和53例流行的口HPV16阳性POPS参与者中，中位病毒拷贝数比事件感染高20倍以上，参与者55岁以上者比45岁以下者高10倍[ 87。重要的是，具有最高三分位数病毒载量的参与者显示出比最低三分位数（94％）显著更低的2年清除率（41％）[87]。有趣的是，吸烟状况，男性，最近的口交伴侣，CD4细胞计数和HIV状态与口腔HPV病毒载量没有显著相关性。

在芬兰家庭HPV研究队列[88]中，独立证实男性口服HPV16病毒载量与持久性相关。除了证明病毒载量和持久性之间的关系之外，21名持续感染患者和54名清除感染的参与者的比较发现HPV基因组的物理状态与持久性有关。虽然HPV16基因组在所有男性和66％清除HPV感染的女性中都是游离型的，但发现其中79％和71％的男性和女性持续感染完全或部分整合到宿主基因组中[88]。总之，HPV整合与持续性口腔感染和HPV-OPC之间的关联表明HPV的基因组整合可能代表持续感染与HPV相关的口咽鳞状细胞癌之间的分子联系。

预防性HPV疫苗接种在口HPV感染中的作用

目前有三种FDA批准的预防性HPV疫苗。这些疫苗基于HPV L1衣壳蛋白的病毒样颗粒，并且至少保护HPV-16和-18，这是两种最常检测到的特定类型感染[89]。通过在年轻女性中进行的一系列大型多国临床试验，建立了HPV疫苗预防宫颈HPV感染和癌症的功效[90-92]。这些研究表明，在未事先接触过HPV的女性中，预防HPV相关宫颈病变具有较高的疫苗效力（疗效：98-100％）[90-92]。预防性HPV疫苗接种在预防男性生殖器HPV相关病变方面也具有很高的疗效（疗效：90％）[93]。虽然目前没有关于HPV疫苗接种预防HPV-OPC效果的数据，但疫苗接种后已观察到口抗体流行率的显著增加[94]。此外，口滴度与血清抗体滴度相关，表明HPV疫苗接种可能会减少口致癌HPV感染（估计口HPV的疗效：93％）[94,95]。

值得注意的是，在生殖器感染患者中，在包括先前有HPV感染证据的患者的分析中，疫苗的疗效显著降低[96,97]。此外，疫苗接种并没有加速普通宫颈感染的清除[98]。这些发现表明疫苗接种在感染后不起作用。此外，这些数据共同支持男性和女性在性初次接种前接种疫苗，当暴露于HPV的风险变得显著时[90-93,96,98]。因此，目前不建议对HPV-OPC患者的配偶/伴侣进行预防性疫苗接种。最后，除了预防口腔HPV感染的理论益处之外，HPV疫苗接种目前对HPV-OPC没有治疗作用。

摘要

人乳头瘤病毒相关的口咽鳞状细胞癌（HPV-OPC）在世界范围内的发病率正在增长。 越来越多的证据表明，HPV-OPC的增加与性行为有关，从而增加了口腔HPV感染的风险。 虽然口腔HPV感染的相关性开始出现，但其流行病学以及口腔HPV感染是否与口咽癌发生有因果关系仍有待了解。 由于基于联合体的大型合作阐明了HPV相关的口咽癌发生的分子基础，国际前瞻性队列研究继续提高作者对口腔HPV感染的理解。 作者对与HPV相关的口咽癌发生的理解有了很大的飞跃，这可能是因为将日益复杂的流行病学分析与大数据生物学提供的见解相结合。

参考：Infections of the Ears, Nose, Throat, and Sinuses