耳、鼻、喉和鼻窦感染 - 23 流行性腮腺炎和其他类型的病毒性腮腺炎

腮腺炎

腮腺炎是急性腮腺炎最常见的病毒病因。腮腺炎病毒是属于Rubulavirus属的副粘病毒。临床腮腺炎首先由公元5世纪的希波克拉底描述，在萨索斯岛上发生流行性腮腺炎[1]。直到1934年Johnson和Goodpasture显示腮腺炎是由感染患者的唾液中存在的病毒引起的[2,3]，才发现腮腺炎的病原体[2,3]。腮腺炎的名称可能来源于古老的英语动词，意思是做鬼脸，咧嘴笑或咕噜声[4]。典型的腮腺炎以腮腺炎为特征，通常是一种轻度疾病，尽管在流行期，高达15％的腮腺炎患者患有脑膜炎[5]。其他并发症包括脑炎，睾丸炎，卵巢炎，乳腺炎，胰腺炎和耳聋。

麻疹，腮腺炎和风疹（MMR）疫苗的引入大大降低了腮腺炎的发病率和发病率。例如，在美国，第一种腮腺炎疫苗于1967年获得许可，到2005年，两剂疫苗的广泛使用使腮腺炎发病率降低了99％[6]。 1967年之前每年有186,000例流行性腮腺炎，2000年至2016年期间每年只有200-1000例病例，除了4个爆发年份。最严重的爆发（2006年）影响了6500名患者，占疫苗年代数量的3％[6]。全世界MMR疫苗接种人群中发生了各种流行性腮腺炎，通常主要影响青少年和年轻人，表明疫苗接种不是100％有效，保护随着时间的推移而减弱。

流行病学

在流行时代，流行性腮腺炎是一种地方性的儿童疾病，每2-5岁流行一次，大多数病例发生在5-9岁儿童[7,8]。大多数儿童都是在青春期早期感染的。来自荷兰的一项研究发现，在接种疫苗时代，50％的儿童在4岁时就患有腮腺炎抗体，到14岁时就超过90％[9]。来自英格兰的一项类似研究发现，63％的儿童在5岁前有腮腺炎抗体，10岁时有87％的抗体[10]。在波兰，腮腺炎疫苗未被纳入2003年之前的国家疫苗接种计划，1990  -  2003年人群的血清流行病学研究发现，仅有24％的1-4岁儿童获得腮腺炎免疫，45％的儿童为5-9岁，73岁10-14岁的百分比[11]。这些发现证明了从儿童早期开始接种腮腺炎疫苗是合理的。

在温带气候中，冬季和春季的发病率达到峰值，而这种疾病可能在一年中的任何时间发生在热带地区[12]。疫苗接种后的流行性腮腺炎主要影响年轻人，包括那些在童年时接种腮腺炎疫苗的人。全世界已报告接种腮腺炎疫苗的国家在接种疫苗的人群中作为其国家免疫规划的一部分，如美国，加拿大，澳大利亚，西班牙，以色列，荷兰，德国和比利时[13-20]。

腮腺炎病毒基因分型基于小疏水性（SH）基因的316个核苷酸。到目前为止已定义了12种腮腺炎病毒基因型，命名为A-N。由于早期提出的基因型E和M未通过最新数据集的系统发育分析验证，因此这些基因型不再存在[21]。与野生型腮腺炎病毒株的基因型更加多样化的疫苗时代相比，接种疫苗的每个儿子中的腮腺炎暴发主要由基因型G腮腺炎病毒引起。因此，属于基因型A的Jeryl Lynn vaccine菌株与属于基因型G的最近流行的腮腺炎病毒之间的表位区域中可能的错配被假设为MMR接种者中最近的腮腺炎暴发的原因。疫苗诱导的中和滴度似乎低于基因型G腮腺炎病毒株[22-24]，这一假设得到了加强。

最近流行性腮腺炎最常见于年轻人，尤其是学生，这表明该群体的社会行为可能在这些暴发的发生中发挥作用[25-27]。许多学生生活在一个封闭的环境中（例如，宿舍），长期接触腮腺炎的人会增加腮腺炎的风险[28,29]。此外，大多数学生只有疫苗获得性免疫，因为在国家免疫计划中引入MMR疫苗接种后，腮腺炎的发病率迅速下降。

临床表现

腮腺炎病毒通过直接接触或空气传播的液滴传播，通常的潜伏期为16-18天（范围12-25天）[12,30]。从症状出现前7天到9天，唾液中已经分离出病毒[31,32]。在腮腺炎发作之前，通常会出现大约48小时的症状，例如发烧，头痛，肌痛，疲劳和食欲不振。患者在该前驱期期间可能具有传染性，并且在腮腺炎发作后至少5天。腮腺炎患者的隔离包括在传染期间的标准和液滴预防措施。 2008年，疾病控制和预防中心（CDC）缩短了腮腺炎患者在腮腺炎发作后9至5天的隔离期[33]。

腮腺炎的临床标志是腮腺炎。腮腺炎可以是单侧或双侧的，并且在高达98％的临床确诊的腮腺炎病例中发生，尽管这种高频率反映了医生不太可能诊断出没有腮腺炎的腮腺炎假定病例[34-37]。腮腺肿胀通常在1-3天内达到峰值并在一周内消退，但可持续长达10天。肿胀的组织使耳垂向外移动并遮挡下颌角[37]。下颌下腺和舌下腺受影响较小。图23.1和图23.2显示了一个幼儿的唾液腺和一例腮腺炎。除腮腺炎外，症状还可能包括发烧，不适，头痛，腹痛，恶心和呕吐。在以色列2009-2011的一次突破中，症状包括一个或多个唾液腺肿胀（94％），发烧（55％），不适（29％），头痛（15％），腹痛（7％），恶心（7％），呕吐（5％）[36]。这些症状可能发生在腮腺炎发作之前。此外，许多腮腺炎病毒感染无症状或仅出现非特异性症状;大约三分之一的腮腺炎病毒感染在未接种疫苗的人群中无症状，这一比例在接种疫苗的人群中可能更高，这突出了腮腺炎疫苗接种的保护作用[21,22,29,38]。


图23.1唾液腺图


图23.2腮腺炎幼儿的图像。来自公共卫生图像图书馆，疾病控制和预防中心

报告的腮腺炎的并发症发生率很大，并且取决于疫苗接种状况，因为接种疫苗的人中的腮腺炎通常会进行较温和的治疗。成年男性最常见的并发症是睾丸炎。睾丸炎患者的临床表现通常比未接种疫苗的患者更温和，并且睾丸炎后的不孕症很少[39,40]。已经从睾丸和精液中分离出复制的腮腺炎病毒，这表明睾丸炎是直接侵入睾丸细胞的结果[41,42]。另一方面，过去暴露于腮腺炎的2人接种MMR疫苗后睾丸炎的快速发展表明，这些疫苗后睾丸炎的病例可能是睾丸中预先存在的免疫反应的结果，睾丸在暴露后立即反应腮腺炎病毒抗原[43]。对于两种MMR剂量，针对睾丸炎的疫苗有效性估计为72％-81％[36,44-46]。在成年女性中，据报道卵巢炎的发生频率较低[47]。与腮腺炎相关的其他并发症包括脑膜炎，脑炎，胰腺炎，乳腺炎和耳聋（表23.1）。心肌炎和肾炎很少被报道为与腮腺炎相关的并发症[50]。与腮腺炎相关的长期并发症和死亡是罕见的。据报道，腮腺炎病毒再感染，但通常比原发性腮腺炎病毒感染更温和[51]。

表23.1腮腺炎患者报告的并发症


诊断

腮腺炎的诊断依赖于临床特征和实验室检查结果。实验室确认基于腮腺炎病毒分离，病毒核酸检测或腮腺炎特异性抗体浓度的测量。腮腺炎病毒可在症状出现后第一周内从唾液，咽拭子，尿液，脑脊液（CSF）或精液中分离出来[37]。在细胞培养物中生长后，可以通过免疫组织化学染色或通过逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测腮腺炎病毒。或者，可以通过RT-PCR在临床样本中直接检测病毒核酸。

样本采集的充分性和及时性影响诊断准确性：唾液样本中病毒的产量随着症状发作后的时间流逝而下降。唾液样本应该通过在30秒温和的腮腺按摩后在Stensen's导管（颊拭子）周围擦拭来获得[30]。合成拭子优于棉花，因为棉签可能含有抑制RT-PCR中使用的酶的物质。应将拭子置于含有2ml标准病毒转运培养基的试管中。在诸如英国和荷兰等国家，已经引入海绵装置的使用作为唾液收集中拭子的成功替代物。

在IgM血清学检测的情况下，应在出现时获取血液样本。由于在症状出现后的最初几天内通常无法检测到IgM反应，因此疾病预防控制中心建议在腮腺炎发病后5-10天发送额外的血清样本进行IgM检测，这些患者的初始急性血清和RT-PCR检测收集在症状发作3天，均为阴性[52]。值得注意的是，相当一部分腮腺炎患者从未发生IgM抗体，特别是那些完全接种腮腺炎疫苗的患者[35]。

CDC最新的腮腺炎病例定义是2012年（表23.2）[52]。案件分类为疑似，可能或确认。可能的病例是具有相容的临床发现（例如，腮腺炎至少2天）以及与可能或确诊的腮腺炎病例的阳性IgM或流行病学联系的病例。一个确认的病例是具有兼容的临床发现和通过RT-PCR或病毒培养实验室鉴定腮腺炎病毒的病例。

IgG检测的结果不是CDC腮腺炎病例定义的一部分。由于腮腺炎感染后不久IgG的快速上升，不推荐在接种疫苗的患者中测试配对的IgG血清。因此，血清配对分析很少表明接种疫苗的患者滴度增加了四倍[53]。在未接种疫苗的患者中，急性和恢复期滴度之间的比例通常会增加四倍。

在以前接种疫苗的患者中，腮腺炎的实验室诊断具有挑战性。不应通过阴性实验室检查结果排除腮腺炎病例，因为在先前接种疫苗或自然感染的情况下IgM可能为阴性，如果在腮腺炎发病后咳嗽培养时间过长，则RT-PCR或病毒培养可能是假阴性[52] ]。在对2009年纽约市腮腺炎爆发中确诊病例的样本进行的分析中，只有一半的先前接种疫苗的患者有IgM阳性结果[35]。在同一项研究中，RT-PCR在症状出现后2天内获得的口腔样本中阳性率为78％，但在症状出现后3天或更多天内仅收集到41％的样本[35]。

表23.2来自疾病控制和预防中心（CDC）的腮腺炎病例定义[52]


如上所述，对于患有急性腮腺炎或与腮腺炎一致的其他急性症状的患者的实际方法是立即获得用于腮腺炎IgM和IgG的血清以及用于病毒RT-PCR的口腔拭子。应该获得疫苗接种史;未接种疫苗的患者腮腺炎的风险最高，尽管如上所述，即使接受两剂MMR的个体也是易感的。应引出与已知或疑似流行性腮腺炎患者接触的历史。怀疑患有腮腺炎的患者应在医疗保健环境中使用液滴预防措施5天;有腮腺炎的门诊病人应该在学校或者工作5天，除非腮腺炎已经明确排除在此之前。应向当地公共卫生当局通报腮腺炎可疑病例，并帮助确定适当的公共卫生应对措施。对于确诊病例，通常在腮腺炎发作前两天至病假期间的两天内确定病例患者的密切接触者，评估免疫力，适当提供疫苗，并对腮腺炎的体征和症状进行教育。

治疗

腮腺炎是一种自限性疾病，治疗具有症状和支持作用。患者可能受益于退热药，如对乙酰氨基酚和抗炎药物。由于Reye综合征的风险增加，应避免患有病毒感染的儿童和青少年使用阿司匹林。

除了支持治疗之外，已经尝试了各种措施来治疗腮腺炎的严重并发症，但是没有一种已经证实有效。大多数商业静脉注射免疫球蛋白（IVIG）制剂中存在高浓度的抗腮腺炎抗体[54]，但是未接种疫苗的儿童如果发生短暂的IVIG过程，腮腺炎脑炎就会恶化[55]。干扰素α2b已被提议用于治疗腮腺炎性睾丸炎以预防不育，但结果却相互矛盾。 Erpenbach于1991年首次描述了这种治疗，并报告了4例干扰素α2b治疗的腮腺炎性睾丸炎患者的成功结果[56]。 Ku等人。报道了13例干扰素α2b治疗的腮腺炎性睾丸炎患者的成功结果，而一些未治疗的患者精子数量较低[57]。然而，Yenigol等发现，用干扰素α2b治疗的18例腮腺炎睾丸炎患者中有39％发生睾丸萎缩[58]。有必要进行随机对照试验，以确定干扰素治疗急性睾丸炎是否有任何益处。

预防

疫苗接种是预防流行性腮腺炎的最佳方法，所有可用的腮腺炎疫苗均由减毒活腮腺炎病毒组成。已经在全世界引入了不同的腮腺炎病毒株作为疫苗成分。主要的腮腺炎真菌菌株包括Jeryl Lynn，RIT 4385，Urabe Am9，Leningrad-3，L-Zagreb，Rubini和S79 [59]。此外，一些其他疫苗菌株的使用规模有限[12]。 Rubini菌株是唯一不推荐用于国家免疫计划的菌株，因为与其他腮腺炎疫苗菌株相比，其效力较低[12]。 Urabe菌株与接种疫苗后无菌性脑膜炎和热性惊厥的发生率显著增加有关，因此从几个国家退出[7]。世界上大多数国家使用的疫苗株是Jeryl Lynn疫苗株，由Hilleman于1963年分离[60]。 Jery​​l Lynn疫苗是MMR疫苗的一部分，在儿童时期以两剂量方案给药。在美国，第一个腮腺炎疫苗的年龄为12-15个月，第二个为4-6岁。 Jery​​l Lynn疫苗含有2种独立复制的腮腺炎病毒基因型A菌株的混合物，命名为JL2和JL5 [61-63]。两种剂量的Jeryl Lynn疫苗的疫苗有效性范围为66％至95％，具体取决于研究人群和暴露设置[20,25,64-70]。虽然最近的腮腺炎爆发表明Jeryl Lynn疫苗不能完全防止腮腺炎病毒感染，但疫苗可降低并发症的发生率和严重程度。

腮腺炎疫苗诱导体液和细胞介导的免疫反应[71,72]。虽然MMR疫苗诱导的抗体浓度低于腮腺炎病毒感染后的抗体浓度[73-75]，但血液中的腮腺炎特异性IgG浓度是持久的。一项为期20年的随访研究表明，MMR疫苗接种后抗体浓度和亲合力的降低对腮腺炎的影响大于麻疹或风疹，MMR疫苗的其他成分[76]。此外，腮腺炎疫苗接种诱导强记忆T细胞免疫，正如在儿童期接受MMR疫苗的成人研究中所测量的[71,73]。由于细胞介导的反应似乎持续时间长于体液反应，因此在儿童时期接受MMR的成年人体液反应的减弱并不一定意味着这些成年人易患流行性腮腺炎病毒感染[73]。

急性腮腺炎的其他病毒原因

模拟腮腺炎的急性腮腺炎患者的鉴别诊断包括急性细菌性腮腺炎和其他病毒引起的急性病毒性腮腺炎。急性细菌性腮腺炎通常可以与腮腺炎区别开来，因为前者几乎总是单侧的，通常以斯滕森氏管的脓性引流为特征。急性细菌性腮腺炎可能使继发于导管阻塞的急性腮腺肿胀复杂化。细菌性腮腺炎将在第24章进一步讨论。

急性病毒性腮腺炎可能是由于几种非腮腺炎病毒引起的，患者可能会出现类似腮腺炎的疾病。芬兰的一项研究发现，接种601例接种疫苗的儿童和青少年中只有2％患有类似流行性腮腺炎的疾病患有流行性腮腺炎，而另一种病毒病因通过配对血清学检测发现率为14％[77]。其他病毒包括Epstein-Barr病毒（EBV），副流感病毒，腺病毒，肠道病毒和人疱疹病毒6（HHV-6）[77]。西班牙的一项研究发现，在101例患有流行性腮腺炎的疾病患者中，52％患有病毒性病因[78]。通过口服样品的PCR检测鉴定病毒，包括EBV（25％），副流感病毒（13％），腺病毒（4％），肠道病毒（1％），流感病毒A（1％）或两者的混合物。或更多病毒[78]。疾病预防控制中心的研究人员使用PCR来评估101例急性腮腺炎患者的口服样本，发现没有一例检测出腮腺炎阳性，但38％检测出另一种病毒阳性，包括EBV（23％），HHV-6（10％），副流感病毒（ 4％）和人类博卡病毒（1％）[79]。虽然EBV的检测可能代表由于另一种病因导致的急性腮腺炎中潜伏病毒的再激活，但EBV似乎确实引起一些急性腮腺炎病例。新斯科舍省在2007年腮腺炎暴发期间获得的口腔样本和血清学检测结果发现，在来自85例腮腺炎的阴性患者口腔样本中，12％的EBV证据显示，并且血清学证实这些EBV病例中有30％是由急性EBV引起的[80]。在本研究中，少数急性并发症也检测到腺病毒，副流感3和甲型流感。患有急性腮腺炎的儿童也在病毒培养物中回收了腺病毒[81]。副流感病毒1-4是呼吸道感染的常见原因，特别是在儿童中，尽管腮腺炎的发病率不明，很可能很少见。最近的两个大型系列没有将腮腺炎列为副流感病毒感染的临床特征之一[82,83]。流感病毒，主要是甲型流感（H3N2），是2014-2015流感季节期间向疾病预防控制中心报告的数百例腮腺炎的病因[84]。除腮腺炎外，超过80％的患者有一种或多种呼吸道症状（咳嗽，喉咙痛，鼻炎），大多数患有轻度疾病。

除了上面讨论的那些病毒之外，其他病毒很可能很少引起急性腮腺炎。已经描述了在带状疱疹眼部发作期间同侧腮腺炎的病例报告[85]。 1961年报告了一例腮腺炎，睾丸炎和脑膜脑炎，并归因于淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒，尽管后来有关该病毒的腮腺炎病例尚未见报道[86]。

与病毒感染有关的慢性腮腺疾病

慢性唾液腺疾病与某些病毒有关，包括人类免疫缺陷病毒（HIV），巨细胞病毒（CMV），丙型肝炎病毒（HCV）和EBV。评估患有慢性肿块或腮腺或其他唾液腺肿大的患者时应考虑恶性。

人类免疫缺陷病毒相关的唾液腺疾病（HIV-SGD）涉及主要唾液腺的慢性肿胀，腮腺最常受影响[87,88]。 HIV-SGD患者的腮腺肿大通常是双侧的，无痛[89]。 HIV-SGD仅影响一小部分HIV感染者[88]，但儿童受影响的频率高于成人[90]。在未经治疗的HIV感染过程中，腮腺肿胀的发病时间可能从早期到晚期不同，HIV  -  SGD可能与刺激的腮腺流速减少有关[88]。大多数与HIV相关的腮腺肿大病例是由良性淋巴上皮囊肿（BLEC）引起的，但有些病例与弥漫性淋巴细胞浸润综合征（DILS）有关[91,92]。 BLEC的发病机制存在争议，组织学上囊肿位于腮腺淋巴结内[91,93]。许多BLEC病例对高效抗逆转录病毒治疗（HAART）的反应强调了HIV在BLEC发病机制中的作用[94,95]。在与DILS相关的HIV-SGD中，有证据表明BK病毒也在发病机制中发挥作用[90]。艾滋病病毒感染者可能因其他病毒感染而患上急性腮腺炎;来自HAART前期的一份报告记录了CD4计数为7的HIV感染患者因腺病毒引起的急性单侧腮腺炎[96]。

据称巨细胞病毒是继发于慢性唾液腺感染的口腔干燥症的原因，但这尚未得到证实。巨细胞病毒感染超过70％的一般人群，并在包括唾液腺在内的几个部位建立潜伏期[97]。在无关疾病期间或在免疫抑制期间可能发生再激活，因此在唾液中检测CMV并不表明CMV是特定病症的病因。例如，1997年对20名艾滋病病毒感染者进行的一项研究发现，口腔干燥症患者的CMV恢复频率高于没有这种情况的患者，但差异不显著[98]。

丙型肝炎病毒与唾液腺炎的组织学征象有关，通常没有症状[99]。 HCV患者经常有唾液腺淋巴细胞炎症的证据，但HCV可能不是直接责任[100]。在对65名慢性HCV患者的研究中，35％患有口腔干燥症，20％患有尿潴留，但这些发现与唾液或少量唾液腺组织中HCV RNA的存在无关[101]。

爱泼斯坦 - 巴尔病毒感染了超过90％的人口并且可以保持潜伏在唾液腺中，因此EBV和Sjögren综合征（SS）之间的联系已被假设多年[102]。不同的研究报道了SS唾液腺中EBV表达相对频率与对照相比的相互矛盾的结果，因此EBV和SS之间的联系仍存在争议。唾液腺内的异位淋巴结构是SS特有的特征，尽管仅存在于30-40％的SS患者中。这些异位淋巴结构的存在与否的分层可以解决争议，因为EBV-SS链接似乎存在于具有异位淋巴结构的SS患者中[103]。

结论

腮腺炎是一种急性病毒感染，通常伴有单侧或双侧腮腺炎，通常伴随着48小时的“病毒”型症状，如发烧，头痛，疲劳，食欲不振和肌痛。其他病毒也可能引起急性腮腺炎，如甲型流感，EBV，副流感，腺病毒和肠道痉挛。通过临床和实验室检查结果诊断出腮腺炎。在儿童早期接种两剂MMR疫苗已成功将腮腺炎的发病率从疫苗时代降低了99％。然而，接种疫苗的人群继续出现，主要是生活在近距离的青少年和年轻人（例如大学宿舍）。发生流行性腮腺炎的接种疫苗的患者的并发症发生频率较低且严重程度低于未接种疫苗的患者。

参考：Infections of the Ears, Nose, Throat, and Sinuses