耳、鼻、喉和鼻窦感染 - 19 白喉

介绍

白喉是一种传染性疾病，在公元前五世纪首次被希波克拉底认可，是由革兰氏阳性杆菌白喉棒杆菌（Corynebacterium diphtheriae）引起的。 “白喉”这个词来自希腊语中的皮革，指的是在受感染者的喉咙中形成的膜。 Klebs是第一个鉴定该生物体（1883年）和Loeffler第一个培育该生物体（1884年）。因此，细菌被称为“Klebs-Loeffler”杆菌。 Roux和Yersin首先证明了该生物体产生了一种毒素（1888），而von Behring和Kitasato（1890）证明给予“抗血清”或“抗毒素”，即在感染减毒株的动物中产生的含有抗体的血清。 ，会防止死亡。 1891年，德国首次成功地使用抗毒素治疗白喉病儿童。这种抗毒素是在马中生产的，很快就可以买到了。死亡率为50％，作为一个序列急剧下降。然而，很明显，抗毒素必须在症状出现后立即给药才能有效。

大规模的疫苗接种计划开始于Ramon和其他人在20世纪20年代证明白喉毒素可以通过暴露于热和福尔马林而产生安全，产生“类毒素”。由于此后广泛接种疫苗，白喉很少见今天在发达国家，尽管许多发展中国家（如印度，尼泊尔，孟加拉国和缅甸）的疾病仍然流行。现代疫苗接种时间表包括1岁前的3剂“初级”疫苗系列，第2年的第4次剂量（“加强”），儿童早期（4-7岁）的第5次剂量（加强）和青春期（9-15岁）或成年早期的另一种加强剂量[1,2]。在成年期间，每10年也会推荐一次加强剂量。

细菌学

白喉棒状杆菌是革兰氏阳性，未包囊的，无孢子的杆状生物，在一端或两端都有粘性（图19.1）。属名来自希腊语“koryne”或俱乐部。白喉可能是产毒的（产生毒素）或非产毒的。非产毒菌株通常很容易见到。来自美国疾病控制和预防中心（CDC）公共卫生图像库，照片（a）归因于疾病预防控制中心，Graham Heid博士，1965年，照片（b）归因于疾病预防控制中心，1979年导致一种轻微的疾病，没有任何重大疾病器官损伤。产毒菌株产生强大的外毒素，导致严重的疾病，伴有局部组织损伤和远端器官功能障碍。毒素产生仅由携带tox基因的病毒感染（“溶原化”）的细菌发生。由于高铁浓度导致细菌抑制基因被激活以抑制毒素产生，细菌产生毒素发生在耗尽局部细胞外铁储存之后。


图19.1在培养基上生长后白喉棒状杆菌的染色。 （a）革兰氏染色，证明它是具有“棒状”末端的革兰氏阳性杆菌。 （b）阿尔伯特的染色，取自18小时的培养。

白喉有四种生物型，重症，中间体，mitis和belfanti，任何可能产生毒素[3]。从历史上看，生物型重症与严重疾病和高病死率有关，而mitis与轻度疾病有关。然而，死亡率可能来自任何生物型。在1995年Krygystan爆发的白喉病中，微生物学引起了三分之二的培养阳性病例和超过40％的死亡病例[4]。

白喉棒状杆菌将在血琼脂平板上生长，但是在不使用特殊培养基的情况下难以在咽喉培养物上检测到。当发送喉部培养物时，必须提醒微生物实验室注意白喉的可能性，因为选择性培养基可用于检测生物体。喉咙培养拭子必须快速转运到实验室，并迅速接种培养基以优化生长。 Loeffler的媒体将迅速增长有机体，但含有亚碲酸盐的Tinsdale媒体更常用。 Tinsdale培养基抑制正常的口腔菌群，白喉杆菌菌落呈黑色，褐色晕状（图19.2）。一旦有白喉杆菌的生长，就应该进行毒素生产测试，例如改良的Elek测试。

很少，另一种棒状杆菌（Corynebacterium，溃疡病菌）染色可能会产生白喉毒素并产生与白喉相同的呼吸道疾病[5]。培养方法类似。

流行病学

人类是唯一已知的白喉储存库，病例通过接触呼吸道液滴，皮肤病变渗出液或污染物而扩散[3]。 白喉是高度传染性的，患者在开始抗生素治疗后保持传染性48-72小时。 在未经治疗或部分治疗的呼吸道病例中，患者可能会传染2-6周。 人类可能是产毒性或非产毒性白喉病毒的无症状携带者，这些慢性携带者可能会传染6个月或更长时间。 个体的免疫力，无论是自然的还是接种疫苗，都不能阻止无症状的运输。 患有皮肤白喉的患者可能有助于白细胞在人群中的传播，因为皮肤损伤通常是慢性的，白喉杆菌可能通过与渗出物接触而传播。
        

图19.2在Tinsdale琼脂上生长的白喉棒状杆菌的培养。是黑色的，有棕色的光环。来自美国疾病控制和预防中心（CDC）公共卫生图像库，照片归功于Theo Hawkins博士，1979年

白喉可能在一年中发生，尽管在温带气候中，该疾病主要发生在较冷的月份。这可能是由于在拥挤的室内条件下传播的风险增加。

白喉病在全球范围内发生并且仍然是健康威胁，特别是在发展中国家。这种疾病在许多发展中国家流行，主要是由于包括加强剂量在内的不完整的儿童疫苗接种。儿童历来是白喉的主要受害者[6]。最近的一些系列报道也报道了大多数病例（60-85％）发生在0-10岁的儿童[7-9]。相比之下，20世纪90年代前苏联新独立国家的一次突破包括大量成年人，其中70％的病例发生在15岁以上的患者身上[10,11]。表19.1比较了来自不同国家和数十年的6项代表性研究报告的白喉流行病学[4,6-9,12]。

许多成年人仍然容易患白喉，这主要是由于免疫力下降和未能获得推荐的加强剂量[13]。来自英国的一项研究发现，1995年只有31％的成年人完全免疫（滴度> 0.1 IU / ml），而39％的人缺乏任何可检测的抗体（滴度<0.01 IU / ml）[14]。超过50％的50-59岁成年人在该研究中缺乏免疫力。一项评估1988  -  1994年成人免疫力的美国研究发现，只有30％的70岁儿童完全免疫[15]。巴西2003年的一份报告发现，只有31％的18-61岁成年人有足够的免疫力[16]。

前苏联国家疫苗接种率的下降是过去50年来白喉病流行最严重的原因。 这种流行病始于1990年的俄罗斯（俄罗斯联邦），1991年传播到乌克兰，然后在1993年至1994年期间传播到其余13个新独立国家中的12个（例如波罗的海国家，中亚国家）[11]。 该流行病在1995年达到顶峰，最终导致157,000例病例和5000例死亡[17]。 超过40％的病例发生在40岁以上的成年人中。这一流行病是通过大规模免疫接种以及病例和密切接触者的早期发现和管理来控制的。 因此，受影响地区的新病例在2000年至2009年期间减少了95％以上，从每百万人口1.82至0.07例[18]。 截至2009年，只有拉脱维亚的发病率仍超过百万分之一
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表19.1呼吸道白喉的临床和流行病学特征                        


注意：在各种研究中，年龄组的临界点要么<10岁，要么≤10岁。在Kadirova研究中，68％的儿科患者（0-19岁）接受<3剂量疫苗，24％“膜前”患者可能已包括携带者（见文），某些临床特征的比率基于图表。在Pantukosit研究中，所有患者都发烧，但69％的患者发生低烧（<38°C = 100.4°F）。在Kole研究中，只有4％的患者出现了有症状的心脏并发症人群，即世界卫生组织的目标发病率，但拉脱维亚的比率从2000年的百万分之111例急剧下降到2009年的每百万分之2.67 [18]。受流行病影响的主要年龄组是青少年和成年人，其中许多人至少部分接种了疫苗，但死亡主要发生在未接种疫苗的成人和婴儿身上。 Biovar gravis在拉脱维亚造成60-80％的病例和99％的病例[18]。

在西欧和美国，疫苗时代的白喉率一直很低。在美国，从20世纪20年代开始的广泛疫苗接种计划导致白喉发病率急剧下降，从1921年的200,000例到2000年以来每年0-2例。对美国病例的研究1971-1981发现只有5％美国所有县都报告了十年间非皮肤白喉病例，几乎全部来自西部各州，美国原住民（每百万人中有22.6例）和14岁及以下儿童（每百万人中有0.8例）的病例率最高[19] ]。未接种疫苗的患者的死亡率比完全接种疫苗的患者高10倍（13.4％对1.3％）。白喉发病率在过去十年中有所下降，1980年美国仅有两例（每百万人口中有0.01例）[19]。此后发病率进一步下降，2004  -  2015年美国只发生了两例白喉[20]。这反映了美国高DTP3（三剂白喉，破伤风，百日咳疫苗）疫苗接种率[21]。然而，即使在白喉发病率低的国家，也必须保持对白喉的警惕，因为可能会出现游客和返回旅行者的进口病例。 2004年，马萨诸塞州发生了一例此类病例，当时一名60岁未知疫苗接种状态的妇女在前往白喉流行的加勒比海岛屿后出现喉咙痛（产毒性白喉杆菌培养阳性）[22]。一名陪同她旅行的家庭成员被发现是一名承运人。

全世界在过去十年中每年向世界卫生组织报告大约5000-8000例白喉病例。白喉在几个热带国家仍然流行，最近（2015年）从印度（2365例），马达加斯加（1627例）和老挝人民民主共和国（194例）[21]向世界卫生组织报告的病例数最多。考虑到这些国家的人口，2015年马达加斯加的发病率最高（每百万人口67例），其次是Loa人民民主共和国（每百万人中有29例）和印度（每百万人中有1.8例）。全球白喉的真实发病率可能更高，因为农村地区的病例可能报告不足。发展中国家白喉持续存在的主要原因是儿童疫苗接种不完全，包括加强免疫接种。但是，过去十年取得了重大进展。根据世卫组织的一份报告，2005年印度只有65％的人口和马达加斯加的49％的人口已经接受了DPT3，但这一比率在2015年分别增加到87％和89％[21]。因此，印度和其他地区的白喉病例正在逐渐减少[23]。

最近的一个问题是一些国家对婴儿和儿童接种疫苗的免疫反应不足。含有白喉的疫苗通常在接受三次剂量的90％以上的儿童中产生保护性免疫。然而，最近的一项研究发现，老挝人民民主共和国1100名儿童中只有56％在接种三剂疫苗后具有保护性白喉抗体水平，尽管90％具有可检测水平[24]。该研究的作者假设各种因素，例如疫苗在运输过程中冻结（疫苗应冷藏不冷冻），记录保存不准确，疫苗接种时间不理想以及儿童营养不良，可能导致低疫苗应答率。

发病

在易感宿主中，白喉杆菌定植于呼吸道粘膜，在最初几天内，产毒菌株产生强效的外毒素，引起局部组织炎症和坏死，导致形成致密的假膜（渗出物，炎症细胞，坏死）组织和生物体。毒素也被吸收到体循环中，引起各种器官（心脏，神经系统，肾脏）的功能障碍。外毒素具有两个蛋白质片段（A和B），其中B片段与细胞受体结合，使得片段A能够进入细胞胞质溶胶并抑制蛋白质合成。

非产毒菌株通常引起轻度至中度的咽炎，并且不形成典型的假膜。非产毒菌株很少成为产毒的（通过溶原转化）。偶尔非产毒菌株会引起侵袭性感染，如菌血症，内分泌性炎症，真菌性动脉瘤，化脓性关节炎和骨髓炎[25]。

临床表现

呼吸道白喉

经典或“Faucial”Diphtheria

这是最常见的白喉形式，症状通常在2-5天（范围1-10天）的潜伏期后开始。患者最初抱怨喉咙痛（约80％），不适，吞咽疼痛和轻度发烧（通常低于101°F）。在泰国的一项研究中，100％的患者发烧，但在近70％的病例中，这一发生率低于100.4°F [7]。可能存在咽部注射和颈部淋巴结肿大。 2-3天后，出现蓝白色的膜，覆盖一个或两个扁桃体。这种膜有时会延伸到软腭，咽，甚至喉部。膜片逐渐变成灰色甚至黑色（出血时）（图19.3）。膜粘附于下面的组织并试图将其移除导致出血。这种广泛的假膜形成以及组织水肿或相关的局部出血可能导致气道阻塞，这可能导致喘息，窒息感或喘鸣的发展。表19.1列出了几个系列报道的临床特征。


图19.3 咽门白喉        


图19.4白喉的“牛颈”表现

在未确诊或非常严重的情况下，颈淋巴结可能明显增大，并且随着软组织肿胀，产生特征性的“牛颈”外观（图19.4）。在这种情况下，尽管有足够的医学治疗，但更多的毒素被吸收到循环中，导致严重的虚脱，心动过速，低血压，昏睡，昏迷，甚至死亡。牛脖子呈现与高死亡率（> 50％）相关。

感染的严重程度通常与假性脑膜炎的程度相关。 1954年，Naiditch和Bower报道了1940年代在加利福尼亚州洛杉矶治疗的1433例白喉病的临床特征，仅61％的扁桃体受累病例死亡率为1.8％，而病例扩展到其他地区（如，喉，气管支气管树的死亡率为24％，[6]。牛颈病例的死亡率为33％。

假膜是白喉的主要临床特征，但在极少数情况下可能不存在。据报道，Naiditch研究中2.6％的病例缺失假膜，但这些患者的死亡率仍为5％[6]。在大多数系列中，超过95％的白喉病例中存在假膜。然而，在白喉暴发中，常常对患有喉咙痛的患者进行白喉筛查，较高百分比的病例缺乏假膜。这些患者可能代表白喉携带者（喉咙不是由于白喉）或“前膜性”白喉。在1995年的吉尔吉斯斯坦爆发中，24％的白喉培养阳性病例没有假膜，但所有喉咙痛患者在爆发期间都进行了胆囊炎筛查，因此载体将被纳入该数量[4]。

鼻白喉

原发性鼻白喉是一种轻度的白喉，主要见于婴幼儿。患者出现卡他性症状，单侧鼻涕（多为血染）和鼻孔脓肿。仔细检查后，通常在鼻中隔上看到灰白色的假膜，试图将其移除。 1954年洛杉矶研究中只有1.9％的病例患有原发性鼻白喉：22％的人年龄小于12个月，44％的人年龄为1-5岁，没有人死亡[6]。

喉或气管支气管白喉

在一项研究中，孤立的原发性喉白喉非常罕见，占白喉病例的1.4％[6]。大多数喉部受累的病例是由于白喉原因导致喉部继发性扩张。原发性喉白喉病例仅在耳鼻喉科患者被诊断为低热，咳嗽和早期发音嘶哑的声音和呼吸困难时被诊断出来。喉白喉的主要危险是突然和早期气道阻塞的发展，需要紧急内窥镜切除假膜或气管切开术，或两者兼而有之。

气管支气管白喉发生为脓性或喉部白喉的向下延伸。在1954年的洛杉矶研究中，气管支气管系统占6.7％的病例，死亡率为67％[6]。紧急插管或气管造口术，允许去除白喉膜，可能是挽救生命。

“恶性”白喉（Diphtheria Gravis）

这是一个较旧的术语，但今天偶尔使用。患有恶性白喉的患者出现高烧，严重的喉咙痛，颈部弥漫性肿胀（牛颈），心动过速，低血压，喘鸣或紫绀。典型的患者未接种疫苗或仅部分接种疫苗，营养不良，并且有临床护理晚期或严重延迟正确诊断白喉的历史。早期心肌受累伴有晚期传导异常和局部部位严重出血，导致死亡率高（> 50％）。 Frobisher在1943年进行的一项研究报告了恶性白喉的相似特征，强调了这些病例中突然发病，高烧，牛颈和频繁的心脏毒性[26]。 Frobisher指出，扁桃体通常非常大，但伪膜的形成可能是“轻微的”。

呼吸道白喉的并发症

气道并发症

由于假膜局部阻塞或继发吸入性肺炎，呼吸道白喉可能出现气道并发症。急性气道阻塞是一种潜在的致命并发症，需要紧急喉镜切除膜和/或气管切开术。原因是假膜延伸或吸入喉部，喉痉挛，水肿或出血。

心脏毒性

心脏毒性的证据发生在多达三分之二的患者中，但许多病例是亚临床的[27]。疫苗接种史不排除心脏毒性。在印度的一系列涉及2009年至2011年治疗的200例白喉病例中，75％的患者有接种史，但心脏受累的证据发生率为68％[8]。在大多数情况下，心肌炎是亚临床的，并通过心电图检查进行检测。在印度的另一项涉及180名儿科患者（0-20岁）的研究中，心脏并发症发生率为30％，并且死亡率为52％[9]。该研究中超过一半的患者缺乏免疫力。

具有临床表现的白喉心肌炎与高死亡率相关（60-70％）。心肌炎通常在疾病第一周结束时发生，但可能在发病后2-3周发展[28]。风险因素包括广泛的假膜形成，牛颈的存在和延迟治疗的开始[29-31]。白喉毒素直接是心脏毒性，导致DNA片段化，细胞溶解导致透明变性，并导致心肌坏死[32]。大多数患有白喉病的患者仍然无症状且只有心电图（ECG）变化和/或天冬氨酸转氨酶（AST）升高。但有症状的患者会出现呼吸急促，不成比例的心动过速，并且在严重的情况下，会出现心脏功能障碍的特征。瞬时非特异性ECG异常（例如，复极异常，异常Q波，QTc延长，T波倒置，ST段抬高）是频繁的，但ST段的“镰状样下垂”更具特异性。可能发生第一度心脏传导阻滞并进展为更严重的阻滞形式，例如半块，束支传导阻滞，房室（A-V）解离或完全心脏传导阻滞。在一项来自智利的167例白喉病患者1976-1986的一项研究中，27％患有心肌炎，其中11％患有严重的心脏传导阻滞[33]。由于心源性休克或心室颤动，几名患者在起搏器插入后48小时内死亡。在最近一项来自越南的研究中，154名白喉病患者中有21％患有心脏病：这是在白喉发病后2-20天发生的[34]。心脏受累儿童的死亡率为38％，初始心电图的缺血性改变和完全心脏传导阻滞是死亡的危险因素。白喉心肌炎的严重程度通常与AST的升高相似，因此AST水平可能有助于监测病例[27]。白喉病的幸存者最终恢复正常的心脏功能。在越南的研究中，15名心肌炎幸存者在1个月的随访中恢复，并且所有心电图均正常[34]。

神经毒性

白喉中的神经病变是由于毒素介导的神经脱髓鞘，并且在5-15％的病例中发生（[4,6,9,12]）。发病率与局部疾病的严重程度直接相关;轻度疾病很少产生神经病变[27,35]，而高达75％的严重疾病患者可能会发生神经病变。最初的特征通常与毒素的局部作用有关，包括腭麻痹，口周麻木和延髓发现。患者抱怨嘴唇，舌头或牙龈麻木[36]。软腭和后咽的麻痹可能导致吞咽液体通过鼻子反流[27]。由于第9和第10颅神经受累（延髓受累）而发生呼吸困难（鼻音）和吞咽困难。可能发生第三脑神经的累及，引起复视，眼睑下垂和瞳孔不均。第七脑神经可能受到影响并导致面部麻痹。在一系列白喉神经系统并发症患者中，分别有30％和10％的患者参与了第三和第七脑神经[37]。

神经系统受累通常在疾病的第二周结束时发生，但可能在数周至数月之后发生。 Logina和Donaghy报道了来自拉脱维亚的50名患有白喉神经病的患者的临床特征[37]。第一个神经系统症状是98％的患者延髓，呼吸性白喉发病后中位数为10天（范围2-50）。大多数（90％）患者出现肢体症状，白喉发病后中位数为37天（范围12-63）。除一名患者外，其他所有患者的肢体症状都伴随着延髓症状，30％的病例中随着延髓症状的改善而发展。神经症状的峰值严重程度发生在49天的中位数，并且改善开始于73天的中位数。

周围神经受累通常发生在10天至3个月后[27]。弱点始于四肢的近端肌肉并向远端延伸。很少这种表现可能是急性弛缓性麻痹，模仿脊髓灰质炎。在许多国家（例如印度），对急性弛缓性麻痹的现有监测确定了一小部分患有神经系统受累的白喉病例[35]。可能发生严重的运动受累，患者可能出现四肢麻痹或四肢瘫痪，伴有张力减退，反射萎缩，很少发生膈肌麻痹。这种表现可能模仿急性脱髓鞘性多发性神经病变（格林 - 巴利综合征），尽管延髓受累率和下降模式的发病率高得多，表明白喉多发性神经病变[37]。周围感觉参与是常见的。在Logina和Donaghy的研究中，38％的患者有轻度和46％的中度感觉受累[37]。参与可能是一种放养手套模式。

自主神经干扰（交感神经和副交感神经）的各种组合可能会发展，并可能因暴发性自主神经功能障碍而导致猝死。

很少，神经系统受累可能是双相的，初期康复后出现延髓症状的继发恶化[38,39]。然而，最终，大多数白喉神经病患者恢复了完全的神经功能，尽管恢复可能非常缓慢。 Logina和Donaghy报道，97％的患者在一年的随访中仍有一些神经系统症状，但这些症状在几乎所有病例中都是轻微的（轻度麻木，脓疱或虚弱）[37]。只有6％的患者需要手杖或其他助行器。

肾脏和其他并发症

肾损伤通常发生在低血压或毒素介导的肾小管上。发病率从不到1％到16％不等[6,9]。在抗毒素治疗后的少数病例中发生血清病，并且通常表现为轻度，荨麻疹样局部切除病变，持续数小时或数天。菌血症可能由产毒性或非产毒性白喉引起。白喉也可能产生脑炎。

皮肤白喉

皮肤白喉通常由非产毒菌株引起，但可能由产毒菌株引起。在许多发展中国家，这种类型的白喉比呼吸道白喉更常见，但发病率降低了这些国家的社会经济改善。在发达国家也可能发现白喉发病率很低的病例。从1995年到2000年，在英国检测到17例由产毒菌株引起的皮肤白喉病例，均为输入病例[40]。

该疾病表现为鳞屑性皮疹或不愈合，溃疡性病变，边缘抬高（图19.5）。 流行病学上，皮肤白喉是重要的，主要是因为它在白喉菌株的传播中的作用。 皮肤白喉可能比呼吸型更具传染性。 皮肤病变通常是无痛的，持续数周至数月，很少引起呼吸道白喉[41,42]。


图19.5涉及腿部的皮肤白喉。来自美国疾病控制和预防中心（CDC），公共卫生图像库

通常基于临床特征和流行病学怀疑诊断，特别是如果有到白喉流行地区的旅行史，并且通过细菌培养证实。

皮肤白喉用红霉素或青霉素处理。抗毒素不常规，因为产毒并发症很少见，大多数病例是由非产毒菌株引起的。治疗后，病变通常在12周内愈合，但有时需要超过一年[13,25,43]。

非呼吸性，非皮肤白喉

很少白喉可能涉及其他粘液表面，如结膜（化脓性溃疡性结膜炎）和外阴道（溃疡性阴道炎），或可能涉及外耳道（复发性外耳炎）。这些表现的发生率非常罕见。 1954年洛杉矶研究报告的1433例病例仅包括3例涉及眼睛，5例涉及耳朵，1例涉及阴道[6]。

诊断

根据临床表现诊断白喉，并通过培养物确认白喉。在疑似呼吸性白喉病例中，抗毒素和抗生素治疗不应延迟，因为急需治疗是必要的，以避免致命的并发症。培养物可能需要72小时或更长时间才能转为阳性，并且在某些情况下不能生长（例如，先前的抗生素治疗）。在发达国家，由于非典型表现并且因为该疾病非常罕见，因此早期诊断可能很困难。常规实验室检查通常是非常规的，白细胞计数通常只是适度升高。对于很少看到白喉病例的医生，检查表可能会有所帮助（表19.2）[44]。

准确的细菌学诊断对于治疗和流行病学目的而言至关重要。应该从鼻子和喉咙获得培养物，如果可能的话，包括在膜下面。必须将培养拭子快速运送到微生物实验室，以便在适当的培养基上迅速接种。应该提醒实验室白喉的可能性以及对特殊介质的需求。咽拭子应接种在亚碲酸盐培养基上，如Tinsdale琼脂（用于选择性生长白喉杆菌）和血琼脂（用于常规咽喉培养）。在先前的抗生素治疗的情况下，培养物可能是阴性的，在这种情况下，阳性聚合酶链反应（白喉tox基因）或从密切接触中分离生物体有助于诊断。一旦分离到白喉杆菌，就必须通过聚合酶链反应试验或Elek免疫沉淀试验检测它们的毒素产生[45]。

白喉的鉴别诊断包括急性咽炎的其他原因（见第17章）。表19.3列出了各种类型的咽炎和扁桃体炎的一些特征。白喉的显著特征是假膜，尽管在一些早期白喉患者中这可能缺失或不完整。

值得注意的是，溃疡性棒状杆菌（一种通常与动物感染有关的物种）可能产生白喉毒素并导致人类与白喉杆菌相同的疾病。 任何生长溃疡病的咽喉培养物都应进行毒素生产测试[46]。
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表19.2评估疑似白喉患者的检查表


改编自疾病控制和预防中心[44]

治疗呼吸道白喉

在疑似白喉病例中，应仔细评估患者，特别注意气道通畅和任何心血管不稳定（低血压或传导异常）。 应该将患者紧急转诊到可以获得专科医生的医院（例如，传染病医师，耳鼻喉科医生，心脏病专家和麻醉师），以及熟练的护理人员和屏障护理设施。 最重要的是，必须在紧急情况下获得白喉抗毒素并尽快给药。

表19.3呼吸道白喉的鉴别诊断


所有疑似白喉病例应立即在急诊科和医院隔离，并采取液滴预防措施和接触预防措施。值得注意的是，疾病预防控制中心仅建议对呼吸道白喉进行液滴预防[47]，尽管它注意到可以进行污染传播。因此，使用液滴和接触预防措施似乎是谨慎的，直到患者不再具有传染性（相隔24小时获得两种阴性培养物）。

应对患者进行及时评估，包括评估症状严重程度，总体临床状况，生命体征和任何喘鸣的发展。如果可能，应由医学家或其他受过训练的医疗保健专业人员从假膜收集咽喉拭子。喉拭子应立即送到实验室进行染色（革兰氏染色和阿尔伯特染色）加培养（常规血琼脂加上白喉杆菌的专用培养基，如Loeffler倾斜和/或Tinsdale琼脂）。应该提醒实验室有关白喉的潜在病例。

在临床上与白喉相容的病例中，应立即开始用白喉抗毒素和抗生素治疗，而无需等待培养结果。应密切监测所有患者的呼吸或心脏并发症的发展。具有毒性外观的严重病例需要连续监测，并且可能需要复苏措施（例如，气管造口术或临时心脏起搏）。在气道受损的情况下，应立即采取行动（例如，气管造口术，插管，耳鼻喉科医生内窥镜清除假膜）。

白喉抗毒素

白喉抗毒素是治疗的主要药物，是一种特异性药物，用于中和未结合的毒素，从而防止器官损伤的进一步发展（图19.6）。由于抗毒素是由马血清制备的，因此必须首先通过皮肤试验对每位患者进行超敏反应检测。皮肤试验阳性或模棱两可的患者需要脱敏方案才能安全地接受抗毒素。皮肤测试方案列于CDC网站[48]。知情同意是强制性的（未成年人的父母或法定监护人），除非患者不能表示同意，没有近亲或法定监护人，否则该疾病会危及生命，并且不能延迟抗毒素治疗[ 48。医生应该询问特应性病史（哮喘，过敏性鼻炎，荨麻疹）或马血清过敏症：CDC建议对这些患者使用脱敏方案，不要考虑皮肤试验结果[48] ]。阴性皮肤试验并不总能排除严重过敏反应的可能性。此外，在过去24小时或更长时间内接受抗组胺药的患者（取决于抗组胺药）可能具有错误的阴性皮肤试验结果。疾病预防控制中心指出，“可能其他药物如三环抗抑郁药”可能会干扰皮肤试验[48]。推荐的脱敏方案可能因制造商而异; CDC推荐的方案包括在3小时内每15分钟给予增加剂量的稀释抗毒素，从0.1毫升1：1000稀释开始[48]。训练有素的人员和必要的药物和设备（例如，肾上腺素，插管套件）应该随时可用于治疗任何严重的过敏反应，如过敏反应。


图19.6白喉抗毒素

抗毒素的推荐剂量主要取决于自白喉首次症状发作以来所经过的时间，受累部位以及是否存在牛颈。推荐剂量为：

系统性疾病表现为持续三天或更长时间，或有牛颈的患者：80,000-100,000单位

鼻咽疾病：40,000-60,000单位

咽喉或咽喉疾病持续两天：20,000-40,000单位

抗毒素的剂量对于所有年龄都是相同的。给药前必须将抗毒素加热至32-34°C [48]。优选的途径是静脉内，但肌内途径仅可用于轻度至中度病例。应将抗毒素剂量与250-500毫升正常生理盐水混合，并注入2-4小时。怀孕不是抗毒素给药的禁忌症。由于抗体形成的严重过敏反应，不推荐重复剂量的抗毒素。抗毒素给药后可能的不良反应包括过敏反应，发热反应，血清病（皮疹，关节痛，血管神经性水肿）和注射部位疼痛。

抗生素

抗生素是杀死生物体所必需的，限制了毒素的进一步生产，从而加速早期恢复并减少疾病传播给其他人。 Procaine青霉素G是首选的抗生素，应该给药14天。在青霉素过敏的情况下，给予红霉素相同的持续时间。 CDC推荐的剂量为：每日普鲁卡因青霉素G，肌肉注射（体重10公斤以下者每12小时300,000单位，体重超过10公斤者每12小时300,000单位）14天，或口服红霉素或注射（40毫克/千克/天;最大，2克/天）14天[20]。该疾病通常在抗生素治疗后48小时变为非传染性，但出于流行病学目的，需要两个连续的阴性培养物（相隔24小时）来证明该生物体的消除。

应测试分离株的易感性。据报道，对于产毒和非产毒菌株，对青霉素的敏感性降低[12,49]。

监控

所有白喉患者都需要密切监测脉搏异常（率，节律），血压变化（低血压），呼吸频率，喘鸣或氰化，任何出血或血清病样疾病。

在某些紧急情况下需要专家咨询，这些必须在转诊医院全天候提供。

耳鼻喉科专家：用于气道保护的困难病例，用于内窥镜下去除假性脑膜炎。可能需要气管切开术。
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心脏病专家：在由于严重心肌炎引起的晚期心脏传导异常需要暂时起搏的情况下。

肺病学家和麻醉师：在假膜严重的喉阻塞伴有吸入性肺炎和紫绀的情况下。可能需要插管。

传染病专家：在非典型白喉病或任何异常疾病并发症的情况下。

随访疫苗接种

呼吸道白喉不会产生免疫力，患者应根据其年龄接种白喉疫苗。

密切联系人和承运人的管理

所有家庭接触者都需要使用咽喉拭子进行培养，无论年龄或免疫状况如何，都应接受化学预防。对于那些被发现具有培养阳性的人来说，确认根除运输状态的治疗是必要的[3]。家庭接触者的化学预防应使用口服红霉素（儿童每天40毫克/千克，成人每天1克），持续7-10天，或者如果依从性不确定，应使用肌肉注射的苄星青霉素（600,000单位） 6岁以下儿童和6岁及以上患者120万单位）[20]。此外，所有接触者都需要密切监督，并应在最早的疾病迹象下接受抗毒素治疗。携带者需要使用与接触者相同的抗生素治疗，并且还应严格监视任何疾病迹象。接触者和携带者都应根据其年龄进行疫苗接种。

预测

几十年来白喉病死率一直保持不变，大多数系列病例仍为5-10％。未接种疫苗或部分接种疫苗的患者，心肌受累临床证据，年龄小于5岁或40岁以上的患者，以及非常晚期接受抗毒素治疗的患者的死亡率可能更高（60-90％）。牛颈患者的死亡风险也较高。死亡率最重要的预测因素是从第一次呼吸道症状发作和受影响个体的疫苗接种状态开始施用抗毒素的时间间隔。

预防

有效控制白喉的唯一方法是通过免疫接种。目标应该是在所有婴儿失去其母体抗体之前对其进行免疫接种，然后给予加强剂量以增强和维持免疫力。自20世纪40年代以来，白喉疫苗已与百日咳和破伤风疫苗联合作为DTP。百日咳疫苗现在被称为“全细胞”（原始疫苗）或“无细胞”（在20世纪80年代引入），因此该组合可以写成DTwP（全细胞百日咳）或DTaP（无细胞百日咳），尽管WHO使用DTP也可以指定。含有无细胞百日咳的疫苗是大多数国家的首选，并且是7岁及以上患者推荐的唯一含有百日咳的疫苗[1]。

给予7岁以下婴儿和儿童的儿科配方DTaP和DT，以及给予7岁及以上患者的“成人”配方Tdap和Td。儿科配方含有与成人配方相似量的破伤风类毒素，但是白喉类毒素的数倍。成年人和所有7岁及以上的儿童，包括那些错过了通常的疫苗接种时间的儿童，应该使用成人配方。白喉类毒素是非常有效的，并且在完全接种疫苗后超过95％的病例中产生保护性抗体（> 0.1IU的抗毒素/ mL）。免疫抑制不是疫苗接种的禁忌症，尽管它可能会降低对疫苗接种的免疫反应。怀孕也不是禁忌症。
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世界卫生组织（世卫组织）建议所有儿童在1岁之前（早在6周开始）接受3剂“初级”DTP系列，在12岁时接受第4次DTP剂量（“助推器”） - 23个月，Td加强剂量为4-7岁，年龄9-15岁[1]。疾病控制和预防中心（CDC）建议在2个月，4个月，6个月，12-15个月和4-6岁时给予5剂DTaP [2]。年龄在19岁及以上的成年人应每10年接受一次加强剂量的Td。世卫组织和疾病预防控制中心网站[1,2]给出了中断或延迟接种疫苗的建议。含有白喉类毒素的疫苗应储存在冰箱中（2-8°C），但不应冷冻;大多数制造商表示应该丢弃冷冻疫苗。

结论

尽管有效的疫苗可用，但白喉依然存在并导致高死亡率。白喉持续存在的主要原因是发展中国家的免疫覆盖率不足，包括加强注射。在疾病非常罕见的发达国家，在患有膜性咽炎的患者的鉴别诊断中必须考虑白喉，特别是如果有近期前往流行国家或最近与这样的旅行者密切接触的历史。早期诊断，有效治疗和密切监测对降低死亡率至关重要。

参考：Infections of the Ears, Nose, Throat, and Sinuses