耳、鼻、喉和鼻窦感染 - 14 无创性真菌性鼻窦炎

介绍

普拉尼奥于1791年报道了第一例真菌性鼻 - 鼻窦炎。自初步描述以来，真菌性鼻窦炎类型的分类系统以及作者对这些疾病的理解和管理已经发展。 Hora在1965年强调了区分这两种形式的不同和重要性[1]。两种非侵入性形式，即过敏性真菌性鼻 - 鼻窦炎（AFRS）和鼻窦真菌球，在它们从宿主中引发的免疫反应类型方面存在显著差异。本章将重点介绍这些非侵入性真菌鼻窦炎，重点是病理生理学，诊断和治疗。

真菌球

真菌窦病是一种比较常见的真菌窦病，真菌球是一种致密的真菌菌丝，在窦内呈现出坚硬，黑暗，致密的碎片。 “足分支菌病”通常可以互换地用于这种疾病过程，但这是一种误称，因为足分支菌病是一种肉芽肿性皮下真菌感染，伴有通常涉及足部的引流窦道。鼻窦真菌球的发病率在很大程度上是未知的，因为许多被发现在用于其他目的的成像上。对近10年来因炎症性鼻窦疾病进行的近800次手术所发送的病理标本进行了回顾，结果发现真菌球的发生率为3.7％[2]。

青春期至90岁左右的患者报告有鼻窦真菌球，但平均年龄约为50岁。来自法国的173名患者的平均年龄为49岁（范围14-87）[3]。来自意大利的160例患者平均年龄为53岁[4]。非侵袭性鼻窦真菌球的患者几乎总是具有免疫功能，尽管糖尿病等疾病的发病率尚未见大规模报道[3-5]。真菌球和慢性鼻窦炎患者的免疫球蛋白水平没有差异[6]，曲霉菌特异性IgE水平似乎没有升高[5]。

有趣的是，似乎先前的牙髓治疗可能是发展上颌窦真菌球的风险因素。一项病例对照研究显示，89％的上颌窦真菌球患者先前有牙髓治疗，而匹配对照组为37％[7]。另一项研究报道，50％的上​​颌真菌球患者先前已经进行了牙髓治疗[5]。据认为锌促进真菌生长，并且放置在上颌牙根管中的氧化锌（常见的牙髓密封剂）可以挤入上颌窦并促进真菌球的发育[7,8]。一项研究指出，铜和锌是牙髓材料中最常见的元素，在患者的上颌窦真菌球中发现了这些元素的高水平，并且有相邻牙齿先前牙髓手术的证据[8]。

鉴于真菌普遍存在于鼻腔[9]，为什么有些患者会产生真菌球，而其他患者却没有呢？除了上面强调的锌在根管腔中的潜在作用之外，当真菌孢子“被困”在鼻旁窦腔内然后繁殖时，可能形成真菌球。虽然病理学上邻近粘膜可能存在急性或慢性炎性浸润，但真菌或肉芽肿反应的组织浸润不存在[2]。因此，这更像是一种“乘客”过程，具有强烈的免疫反应，特别是缺乏。因此，诸如解剖学特征和粘膜纤毛清除的其他因素可以可变地促成真菌球的发展。

一个人可能完全没有真菌球的症状。在一系列173例患者中，10％的患者无症状[3]。其他患者可能出现非特异性鼻 - 鼻窦炎症状，如鼻涕，鼻后滴漏，鼻塞或面部压力[3]。在鼻腔鼻窦内窥镜检查中，大约40％的患者会从所涉及的鼻窦进行脓性引流，10％将患有息肉[3]。更常见的是，患者将进行正常的内窥镜检查。超过90％的病例涉及单个窦，最常见的是隔离的上颌骨（80-85％的病例）或蝶窦（10-15％的病例）[3,4]。已经描述了两个鼻窦受累，双侧上颌窦受累占1-4％的两个大系列[3,4]。此外，还描述了额叶和筛窦真菌球，但这些不常见（<5％的病例）。

在放射学上，鼻窦真菌球具有有助于进行诊断的独特特征。 在计算机断层扫描（CT）扫描中，具有高度衰减和钙化中心区域的单个不透明窦对真菌球具有高度的影响（图14.1）。 这些钙化和高度衰减区域对应于致密的真菌碎片。 可能有轻度或无窦扩张，骨质侵蚀是可能的，但不常见。 或者，可能存在继发于慢性疾病过程存在的骨质疏松性骨质改变。 磁共振成像（MRI）通常显示T2和T2加权图像上的低信号窦内容，T2或对比图像上有高信号环绕粘膜[10]（图14.2）。 然而，在所有病例中都没有发现这种MRI发现，并且在一个系列中的10例中没有5例[4]。


图14.1真菌球，计算机断层扫描（CT）。轴向CT显示右上颌窦不透明，内侧有高密度材料（红色箭头）。注意由慢性炎症引起的先发性窦壁骨质增生（蓝色箭头）

最终，对窦内容物的组织病理学检查确认了诊断。在显微镜下，真菌球由密集的真菌菌丝缠结，钙化和草酸盐晶体组成[2]。附近的粘膜可见急性或慢性炎症浸润;然而，没有真菌侵入组织[2]。最常见的病原体是曲霉菌（Aspergillus），烟曲霉（Aspergillus fumigatus）是最常识别的物种。真菌球总是在组织病理学上被鉴定出来，但培养物在20-30％的病例中仅为阳性[3,4]。一组160名患者报告阳性培养物占20％，其中烟曲霉占阳性培养物的75％，交链孢菌占10％[4]。其他分离株包括青霉属，Bipolaris和Paecilomyces的单例。 161个阳性培养物的系列鉴定66％的曲霉菌，9％的暗色真菌（例如，链格孢属，Bipolaris），21％的其他（例如，拟青霉，青霉）和4％的多种真菌[11]。


图14.2真菌球，磁共振成像（MRI）。来自同一患者的轴向T2 MRI如图14.1所示，显示对应于包含真菌球的内侧窦和鼻腔区域的低信号（红色星），以及来自侧窦上发炎粘膜的明亮信号（黄色箭头）墙壁

鼻窦真菌球被认为是外科疾病，因为口服和局部抗真菌剂在治疗这种病症方面无效。总的来说，真菌球是厚厚的浓缩碎片，不同颜色的棕色或绿色，具有类似于花生酱或粘土的稠度（图14.3）。它们可以部分或完全填充窦腔，并且由于真菌球的阻塞，窦内可能存在脓性引流。鼻窦粘膜可显示可变量的水肿。手术的目的是去除所有真菌元素并重新建立所涉及的鼻窦引流。通常，使用内窥镜粘膜保留技术。碎片可能很难去除，但是各种尺寸的弯曲吸力，刮匙和大量温暖灌溉的组合可以实现完全去除。通常有用的是，特别是在上颌窦中，用30°和70°内窥镜检查腔体，以确保所有碎屑已被清除。在检查蝶窦的侧面部分时，30度范围也很有用。


图14.3上颌窦内的真菌球，内窥镜观察。注意具有可变稠度和周围化脓性渗出物的杂色碎片

术后护理包括生理盐水灌注和内窥镜清创术，直到腔完全愈合为止。如果除去所有有趣的碎片，可以实现完全固化。完全移除后的复发并不常见。

过敏性真菌性鼻窦炎

最常见的真菌性鼻窦炎是AFRS。在美国，这种疾病每年占慢性鼻窦炎手术病例的4％至7％[12,13]。过敏性真菌性鼻 - 鼻窦炎最常见于年轻人（平均年龄20-30岁）[14,15]。根据20项耳鼻喉科实践的调查研究结果[16]，在美国，密西西比河流域和南部可能存在AFRS最高的地理优势。

对真菌的1型超敏反应被认为对AFRS的病理生理学有很大贡献。但是，近年来，这已经成为一个争论的话题。一些研究表明，高达90％的AFRS患者在皮肤点刺试验中确实表现出对真菌抗原的1型超敏感性[17]。然而，其他研究表明，10-30％的AFRS患者没有，因此目前关于1型超敏感性在该疾病过程中的作用的争论[17,18]。这组患有AFRS但对真菌抗原没有明显过敏的患者可能代表一种不同的疾病过程，称为嗜酸性粒细胞粘蛋白鼻窦炎或嗜酸性粒细胞性真菌性鼻窦炎[19]。

目前，AFRS发病机制的主要理论是某些特定遗传，环境和局部因素趋同的患者的疾病发展，这是目前对过敏性支气管肺曲霉病的认识所采用的概念[14]。真菌进入这些患者的鼻子和鼻旁窦引起的炎症可能导致分泌物停滞，厚的过敏性粘蛋白和鼻窦的阻塞。由于真菌基本上被困，这种循环通过持续刺激适应性免疫系统而持续存在[14]。

进一步支持AFRS发病机制中潜在的免疫逻辑反应，证明IgE和IgG依赖性机制在这些患者中介导对真菌的超敏反应的潜在作用。与正常对照组和慢性鼻窦炎患者（有和没有息肉）相比，AFRS患者通常表现出血清总IgE和真菌特异性IgE升高[20]。在两项单独的研究中，真菌特异性IgE和IgG在AFRS患者中分别显示出对链格孢属和双极的显著升高[20,21]。有趣的是，局部鼻窦IgE生成也可能发挥作用，因为多项研究已证实AFRS患者的鼻腔粘膜和粘蛋白中的真菌特异性IgE升高[22-24]。此外，AFRS患者的鼻粘膜中CD8 T细胞和嗜酸性粒细胞升高，理论上认为真菌活化的嗜酸性粒细胞可能通过诱导和增殖CD4和CD8细胞而引发真菌特异性Th2免疫应答[ 25-27]。

金黄色葡萄球菌产生能够诱导Th-2倾斜炎症反应的肠毒素，如AFRS中所见。这些“超级抗原”可引起T淋巴细胞和B淋巴细胞的炎症反应和多克隆激活[28]。超抗原可以进一步诱导针对吸入性过敏原如真菌的局部多克隆IgE的形成[28,29]。与患有息肉的慢性鼻窦炎患者相比，金黄色葡萄球菌在AFRS患者中显示出更为普遍，支持超级抗原在该疾病过程中的作用，并且是发病机制中的另一种免疫因子[30]。

AFRS的症状发展和进展非常缓慢。随着时间的推移，息肉病的发展导致鼻塞/症状和嗅觉减退的症状在几个月到几年的时间内发展。此外，患者可能会报告前鼻漏或后鼻漏，面部压力，甚至从鼻子中吹出黑色粘液或橡皮粘液。鉴于起病隐袭，在诊断时疾病过程可以很好地进展，高达20％的患者出现内眦距过宽或眼球突出和/或复视或视力丧失的粘液囊肿形成和疾病的扩张压力[31]。

在检查时，如前所述，一些晚期疾病患者可能会出现眼球突出症或者内眦距过宽 [32]。鼻内窥镜检查通常显示息肉和/或浓缩的黄色过敏性粘蛋白或甚至黑暗，坚硬的真菌碎片（图14.4）。在高达50％的病例中，该疾病可以是单侧的，未受影响的一侧显示正常的鼻内窥镜检查。

当存在时，有几个关键的射线照相特征表示AFRS。 计算机断层扫描通常显示多个鼻窦（单侧或双侧）的浑浊，中央衰减继发于致密的真菌碎片和钙化。 鼻旁窦骨架构的特征性广泛重塑是AFRS的射线照相特征。 经常看到粘膜形成，其中具有推动边界的薄层纸板或颅底侵蚀（图14.5）。 MRI通常显示T1和T2上的外周粘膜高强度与粘膜炎症一致。 鼻窦内容将证明T1低信号，特别是T2低信号称为“退出”（图14.6）。


图14.4过敏性真菌性鼻 - 鼻窦炎（AFRS）。这种窦内容物的外科标本显示出典型的嗜酸性粘蛋白。总体外观可以类似于真菌球

AFRS的诊断标准首先由Bent和Kuhn在1994年概述，并在2004年的共识会议上进行了更新[31,32]。标准列于表14.1。

在组织学上，AFRS中未见真菌侵入鼻腔鼻窦组织。关于粘蛋白的微观检查的结果包括“洋葱皮层叠”，其由坏死和脱粒的嗜酸性粒细胞簇组成，以及被称为Charcot-Leyden晶体的十六角形和双锥形晶体（在曙红 - 细胞质中发现的晶体）[14]。在符合AFRS标准的高达80％的病例中，真菌培养物可能是阳性的，并且这些培养物通常生长曲霉属或暗色真菌如链格孢属（Alternaria），双极属（Bipolaris）或弯孢菌属（Curvularia）。在三分之一的病例中，不止一种真菌生长。在一系列具有阳性培养物的127例AFRS病例中，曲霉菌（34％）或暗色真菌（30％）几乎占所有单个真菌生长的病例[11]。 AFRS的组织病理学诊断可以通过对皮肤或放射性吸收剂测试（RAST）对多种真菌过敏原的1型超敏反应进一步证实[14]。


图14.5过敏性真菌性鼻 - 鼻窦炎（AFRS），计算机断层扫描（CT）。 轴位CT显示粘液囊肿形成高密度窦内容物（箭头）


图14.6过敏性真菌性鼻 - 鼻窦炎（AFRS），磁共振成像（MRI）。 AFRS患者的轴位T2加权MRI显示扩大的右侧筛骨室（箭头），多个筛窦中有信号空洞（黑色区域），对应于鼻窦中浓密的嗜酸性粘蛋白

表14.1过敏性真菌性鼻 - 鼻窦炎的标准Bent和Kuhn诊断标准[31]


AFRS的治疗是多模式的，手术通常是管理中必要的第一步。内窥镜鼻窦手术通常用于实现去除过敏性粘蛋白的目标，并广泛使有关的鼻窦有助于局部药物的递送[14]。值得注意的是，该疾病可能侵蚀包括眼眶和颅底在内的骨质障碍，或扭曲正常的鼻内标志，可能会增加外科手术的风险。由于这个原因，图像引导有助于定位和确认扭曲的解剖结构。

术后，AFRS患者必须密切关注，因为在这一疾病过程中不幸发生复发。不完全手术或者留下过敏性粘蛋白或保留细胞似乎会增加复发的风险。复发可以通过积极的药物治疗来治疗，包括全身性皮质类固醇的短期疗程。当发生主要的息肉病或过敏性粘蛋白的显著重新积聚时，可能需要进行翻修手术以重建足够的引流通路并减轻息肉和过敏性粘蛋白疾病的负担。

AFRS的药物治疗应针对抑制炎症，这可以维持鼻窦引流并防止过敏性粘蛋白的积聚。维持治疗包括盐水冲洗和局部鼻内类固醇喷雾剂。口服皮质类固醇的爆发和逐渐减少可能是解决急性发作的必要条件。

关于AFRS的抗真菌治疗，缺乏大型双盲随机安慰剂对照试验。然而，一项小型前瞻性研究表明，术前使用伊曲唑唑可改善症状评分，Lund Mackay评分和改善的内镜检查等级[33]。口服伊曲康唑的治疗尚未与当前口服皮质类固醇的“黄金标准”进行比较，重要的是要注意所有这些参数的改善也可以通过与皮质激素相同的程度来实现。 。其他研究表明，用于治疗术后复发的口服伊曲康唑可改善症状和内镜检查结果，并可减少对全身性痔疮甚至翻修手术的需求[34-36]。鉴于这些研究的规模有限，在进行更大规模的高水平研究之前，不能提出有关在AFRS中使用口服抗真菌药物的意义。

鉴于1型对真菌抗原的超敏反应似乎在AFRS的病原体中发挥作用，免疫疗法是另一种治疗方式，已被提出用于治疗该疾病过程。不受控制的研究支持使用免疫疗法作为AFRS术后辅助治疗，通过改进内镜检查和降低慢性鼻 - 鼻窦炎调查分数[37]。此外，免疫治疗与口服皮质类固醇激素治疗较少，对皮质类固醇的依赖性较低[37]。然而，在平均82个月的随访期内，免疫治疗组在症状评分或内镜分期方面没有差异，也没有改变手术次数或抗生素疗程的差异[38]。鉴于缺乏双盲安慰剂对照试验，免疫疗法在AFRS治疗中的应用仍存在争议。

如前所述，不幸的是，AFRS在其复发倾向方面臭名昭着。与最初发病相似，症状可能会随着时间的推移逐渐发展，患者可能不会寻求医学上的关注，直到鼻内息肉病如此广泛以至于引起完全的鼻塞。随着大量息肉复发，可能需要进行翻修手术。鉴于复发风险，应定期对患者进行定期内镜检查，以确定早期复发。该后续工作应进行数年。有一些证据表明，经过几年的随访，大多数患者可能会出现疾病停滞[38]。然而，一些患者继续受到复发和急性加重的困扰，并且必须在其一生中的大部分时间内进行。

结论

无创形式的真菌性鼻窦炎有两种截然不同的形式：真菌球和AFRS。 虽然这两种疾病过程具有共同的真菌参与基础，但它们在发病机制，表现，治疗和预后方面存在很大差异。 在绝大多数情况下，真菌球的外科手术管理被认为是有效的，而AFRS手术被视为整体管理方案的一个步骤。 展望未来，使用口服抗真菌药和新兴生物制剂对AFRS进行医疗管理仍将是一个有趣的研究领域。

参考：Infections of the Ears, Nose, Throat, and Sinuses