耳、鼻、喉和鼻窦感染 - 2 耳，鼻和咽喉感染中的抗生素抗性病原体

介绍

耳鼻喉（ENT）感染的管理需要准确的临床和细菌学诊断，然后进行初步的经验性抗菌治疗，一旦确定了致病微生物，就可以对其进行调整。许多呼吸道细菌病原体对抗生素的抗性增加使得这些感染的治疗更具挑战性[1,2]。

上呼吸道的微生物区系，包括口腔，鼻咽和口咽，是复杂的，包含许多类型的需氧，兼性和专性厌氧菌[3]。唾液中厌氧细菌与需氧细菌的比例约为10：1。唾液和口腔中其他地方的厌氧菌总数达到107-108个细菌/ ml。

表2.1列出了引起各种耳鼻喉科感染的主要病原体。肺炎链球菌，流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌是在急性呼吸道感染中恢复的主要有氧病原体。在过去的30年里，他们对抗菌药物的耐药性显著增加。金黄色葡萄球菌，铜绿假单胞菌和内源性口咽厌氧菌通常在慢性头颈部感染中恢复，其中一些可能危及生命[4]。由于厌氧菌难以分离，因此往往被忽视。此外，很多过去的报告很难确定它们的确切作用，因为在许多这些研究中用于分离和鉴定的方法学不一致[5,6]。厌氧菌的分离和鉴定需要适当的收集，运输和标本的多样化方法。厌氧菌感染的治疗由于其多微生物性质和抗菌药物耐药性的增加以及这些细菌的缓慢生长而变得复杂[5,6]。

抗生素抗性机制

抗生素是由许多细菌和真菌自然产生的，产生抗生素的微生物对它们产生的抗生素具有抗性。因此抗生素耐药性在抗生素出现之前已有数千年之久。已经在30,000岁的永久性霜冻样品中含有的细菌中发现了抗生素抗性基因。过去80年来人类使用抗生素的选择性压力导致临床上重要病原体的抗生素耐药性迅速扩大。多药耐药性生物，定义为对一种或多种抗生素具有抗性的生物，现在普遍存在。

表2.1上呼吸道和头颈部感染中分离的一些需氧和厌氧细菌
  

细菌可以对抗生物产生遗传抗性或通过突变或获得外源DNA获得抗性（例如，垂死细菌留下的裸DNA的摄取，或携带抗性基因的质粒的获得）。质粒，独立于染色体复制的小的圆形DNA链常见于细菌中。质粒可以以几种方式从一种细菌转移到另一种细菌，包括在细菌缀合期间和通过细菌病毒（噬菌体）。抗性基因可以连续表达（“组成型”），或仅在需要时表达（“诱导型”）。抗性通常会使细菌能量消耗，因此诱导抗性更常见。

细菌有几种抗性机制（表2.2）。这些包括渗透性屏障，灭活酶，目标位点改变，靶的过量产生和外排机制。渗透性条带的一个例子是革兰氏阴性杆菌对青霉素的影响。革兰氏阴性杆菌具有包裹细胞壁的脂多糖外膜。革兰氏阳性细菌中不存在这种外膜。外膜是疏水性的，并且诸如萘夫西林的亲水性抗生素不会渗透。亲水性抗生素可通过其孔蛋白（渗透通道）渗透外膜，但有利的孔蛋白的损失将导致抗性。例如，这可以在假单胞菌的假单胞菌处理期间发生。另一种常见机制是改变抗生素的靶位点。青霉素通过附着青霉素结合蛋白（PBP）起作用

表2.2细菌耐药的一些常见机制和受影响的抗生素实例


MRSA甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌细菌酶，用于细胞壁合成。金黄色葡萄球菌可以获得编码不结合青霉素的改变的PBP（PBP2a）的基因（mecA）。通过金黄色葡萄球菌获得mecA基因导致MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌），这是一种对除第五代头孢菌素外的所有β-内酰胺类具有抗性的细菌。

β-内酰胺酶生产

主要的抗性机制是细菌酶使抗生素失活。 β-内酰胺酶是这类酶的最重要的例子，包括青霉素酶，头孢菌素酶，碳青霉烯酶。一些是由细菌染色体产生的，一些是由细菌内的质粒产生的。 β-内酰胺类抗生素具有四元β-内酰胺环，β-内酰胺酶水解该环，使抗生素无效（图2.1）。

β-内酰胺酶的产生是空气 - 细菌（例如，金黄色葡萄球菌，流感嗜血杆菌和粘膜炎莫拉氏菌）和厌氧革兰氏阴性杆菌（例如，色素化的普氏菌和卟啉单胞菌）的抗微生物抗性的重要机制。产β-内酰胺酶的细菌可在呼吸道感染中发挥重要作用[7]。它们可以通过产生β-内酰胺酶的能力引起感染并产生间接影响[8]。这些细菌不仅可以在青霉素治疗中存活，而且还可以在体外[9]体内[10,11]和临床[12]研究中证实，通过释放青霉素来保护其他青霉素可溶性细菌免于青霉素。游离酶进入他们的环境[8]。

好氧细菌

嗜血杆菌流感

大约40％的流感嗜血杆菌通过产生β-内酰胺酶来抵抗β-内酰胺类抗生素。在过去的十年中，人们注意到抵抗氨苄青霉素和/或其他β-内酰胺类的非流感型流感嗜血杆菌菌株的流行率增加[13]。氨苄青霉素抗性通常是由于质粒介导的β-内酰胺酶的产生，因此可以通过β-内酰胺酶，β-内酰胺酶抑制剂组合抗生素（例如阿莫西林 - 克拉维酸盐）来克服。然而，H.流行性感冒对β-内酰胺类的耐药性已扩大到包括改变青霉素结合蛋白（PBP3）的产生[14]。 β-内酰胺酶抑制剂无法克服这种类型的耐药性，因此阿莫西林 - 乙酰丙酸盐和类似的抗生素将无效。流感嗜血杆菌中非β-内酰胺酶抗性的频率增加。在一项回顾性研究中，评估了1997年至2010年间瑞典患者血液或脑脊液中的465株流感嗜血杆菌分离株，在研究期间观察到β-内酰胺抗性分离株的显著增加。 91种等位基因（20％）对一种或多种β-内酰胺类抗生素（包括青霉素，氨苄青霉素，头孢菌素或碳青霉烯类）具有耐药性，近一半的耐药细菌为β-内酰胺酶阴性[15 ]。


图2.1β-内酰胺酶对氨苄青霉素的灭活作用。红色箭头指向由β-内酰胺酶水解的化学键

β-内酰胺酶阴性，氨苄青霉素抗性流感嗜血杆菌菌株正在全世界范围内以更高的频率被回收。日本（34％）[16]，西班牙（56％）[17]以及欧洲和加拿大其他地区[18]的流行率增加。美国的患病率仍然很低（3％）[19]。对这种差异的可能解释包括某些地区对乙型流感嗜血杆菌的接种不足，头孢菌素的使用增加以及氨苄西林的剂量不足[16,17]。这些类型的氨苄青霉素抗性，β-内酰胺酶阴性流感嗜血杆菌菌株仍然对头孢曲松敏感[20]，这可能是治疗由这些生物引起的临床感染的良好选择。

粘膜炎莫拉氏菌

超过90％的粘膜炎莫拉氏菌产生β-内酰胺酶，因此对氨苄西林具有抗性。几乎所有菌株都表达来自染色体基因座的β-内酰胺酶。确定并表征了三种类型的β-内酰胺酶，BRO-1，BRO-2和BRO-3，它们是诱导型和细胞内的[21]。粘膜炎莫拉氏菌在20世纪70年代和80年代获得了β-内酰胺酶，其抗菌药物敏感性保持相对稳定。然而，最近从亚太地区和中国回收了大环内酯类和四环素抗性菌株[22]。

对粘膜炎莫拉氏菌和流感嗜血杆菌具有活性的口服抗生素是阿莫西林 - 克拉维酸盐，氟喹诺酮类，超广谱头孢菌素，新型大环内酯类，甲氧苄氨嘧啶 - 磺胺甲恶唑（TMP-SMX）和四环素类。对这些生物有效的肠外抗菌药物包括第二代和第三代头孢菌素，氨基糖苷类，替卡西林和哌拉西林。粘膜炎莫拉氏菌菌株对青霉素，氨苄青霉素和克林霉素具有耐药性[23]。

肺炎链球菌

在过去的二十年中，肺炎球菌对许多抗菌药物的耐药性有所增加[23]。肺炎球菌耐药性增加至β-内酰胺类（青霉素类，头孢菌素类和碳青霉烯类），大环内酯类（红霉素，阿奇霉素，克拉霉素），林可酰胺（克林霉素），四环素类，叶酸抑制剂（TMP-SMX）和氟喹诺酮类药物（环丙沙星，左氧氟沙星，吉米沙星和莫西沙星）。大多数青霉素抗性肺炎链球菌菌株也对其他抗菌药物有抗药性。通过遗传确定对抗微生物剂的抗性。对β-内酰胺类抗生素的耐药性是通过青霉素结合蛋白的变化，通过灭活酶转变为氯苯酚，以及通过降低药物渗透能力来改变氟喹诺酮类[24]。大环内酯类耐药性是由于外排泵和结合阻塞造成的。后一种机制也会阻断克林霉素。万古霉素或利奈唑胺没有耐药性。尽管在肺炎链球菌中不知道万古霉素耐药性，但在一些菌株中已观察到万古霉素耐受现象[25]。获得抗生素耐药性肺炎球菌菌株的风险因素包括最近使用抗生素;以前在儿童保育（儿童），机构环境或无家可归者（成年人）住所的时间;和最近的呼吸道感染[26-28]。

β-内酰胺类对一种或多种青霉素结合蛋白的亲和力在肺炎球菌菌株中降低，而肺炎球菌菌株对青霉素的敏感性降低[29]。使用较高剂量的青霉素，头孢菌素和碳青霉烯类药物可以经常克服肺炎球菌对β-内酰胺类药物敏感性的降低。通过增加剂量可以克服对大环内酯类[30]或氟喹诺酮类药物[31]的体外耐药性是否存在争议。通过增加抗生素剂量无法克服对叶酸抑制剂或四环素的抗性[32]。非易感菌株分为中间菌株和抗性菌株。非脑膜炎肺炎球菌感染的青霉素断点为：易感最低抑菌浓度（MIC）≤2mcg / mL，中间体（MIC = 4 mcg / mL）和耐药性（MIC≥8mcg / mL）[33]。对于脑膜炎，青霉素断点要低得多，没有中间类别：可疑的MIC≤0.06mcg / mL，耐药MIC≥0.12mcg / mL。

最近耐青霉素的肺炎球菌菌株减少了。这可能是由于耐药性定义的变化和肺炎球菌结合疫苗的广泛使用，这大大降低了人群中耐药菌株的普遍存在。在美国从正常无菌部位如血培养，胸腔积液和脑脊液（CSF）获得的分离株中，95.5％被发现易感，2.5％中间，2.2％抗性[34]。

金黄色葡萄球菌

金黄色葡萄球菌可以通过产生β-内酰胺酶来抵抗β-内酰胺类抗生素。它还可以抵抗甲氧西林，其定义为苯唑西林MIC≥4mcg / mL对苯唑西林或甲氧西林耐药的菌株也能抵抗所有β-内酰胺类药物，包括头孢菌素（第五代头孢菌素，头孢托吡酯和头孢洛林除外） 。

在包括头颈部在内的所有感染中，感染和MRSA定植的患病率正在增加[35]。在21,009例患者的研究中，2001年至2006年间，小儿金黄色葡萄球菌头颈部感染发生率增加了16.3％[36]。 MRSA感染率最高的是耳科（34％），其次是鼻窦炎（28.3％）和口咽/颈部（14.2％）感染。在各种感染[37,38]，包括鼻窦炎[39,40]中，注意到先前的抗菌药物使用和增加的MRSA分离之间的关联。布鲁克等人。 [39]和Gerencer [40]发现，大多数患有MRSA的慢性鼻窦炎患者，曾接受过抗生素治疗，均接受了氟喹诺酮类药物或大环内酯类药物治疗。

甲氧西林抗性由mecA基因介导，该基因编码低亲和力的青霉素 - 结合蛋白PBP2a。该基因位于称为葡萄球菌盒式染色体（SCCmec）的移动遗传元件上。在20世纪60年代分离出的大多数MRSA菌株最有可能来自单个克隆;到2002年，全球出现了五个主要的MRSA克隆[41]。

厌氧细菌

厌氧菌主要存在于口咽粘膜中，因此是上呼吸道和头颈部内源性细菌感染的常见原因[5,6]。这些感染包括慢性中耳炎，乳突炎和鼻窦炎，咽炎 - 扁桃体炎，扁桃体周围，咽后和鼻咽脓肿，化脓性甲状腺炎，颈淋巴结炎，腮腺炎，涎腺腺炎和包括Lemierre综合症在内的深颈部感染。这些感染的恢复取决于及时和适当的医疗，并且还指出了手术管理。因为厌氧菌通常与空气细菌混合分离，所以使用的抗微生物剂应该覆盖这些生物。

对厌氧生物最有效的抗菌药物是：甲硝唑，碳青霉烯类（亚胺培南，美罗培南，多拉培南，厄他培南），氯霉素，青霉素和β-内酰胺酶抑制剂的组合（例如阿莫西林加克拉维酸，氨苄青霉素加磺胺酸盐） ，替卡西林加克拉维酸，哌拉西林加他唑巴坦），替加环素，头孢西丁和克林霉素。表2.3列出了各种厌氧菌对抗微生物剂的敏感性。

β-内酰胺类和厌氧菌

青霉素类。当感染菌株易感时使用青霉素。大多数梭菌属菌株和消化链球菌属。对青霉素敏感。脆弱杆菌群厌氧菌对青霉素具有抗性。可能表现出青霉素抗性的其他菌株是头颈部感染中常见的厌氧革兰氏阴性杆菌数量增加（例如，猪瘟的普氏菌和卟啉单胞菌）

表2.3常见厌氧菌对各种抗生素的敏感性（包括中间抗性菌株）[58,74,80,108]


易感性断点（MICμg/ ml），S =易感，R =耐药：氨苄西林 - 舒巴坦（S≤8/ 4，R≥32/ 16）;阿莫西林 - 乙酰丙酸盐（S≤4/ 2，R≥16/ 8）;哌拉西林 - 他唑巴坦（S≤32/ 4，R≥128/ 4）;克林霉素（S≤2，R≥8）;莫西沙星（S≤2，R≥8），亚胺培南（S≤4，R≥16）

未列出甲硝唑，但> 99％的厌氧革兰氏阴性杆菌易感，包括消化链球菌属物种和其他 b这些包括大部分在颈部以上感染中发现的拟杆菌分离物[108]普氏菌，Prevotella bivia），拟杆菌病，梭菌属菌株，梭杆菌属。 （Fusobacterium v​​arium和Fusobacterium mor-tiferum）和微需氧链球菌。这些菌株中的一些显示出8-32单位/ mL青霉素G的MIC。在这些情况下，施用非常高剂量的青霉素G（对于非β-内酰胺酶生产者）可能是有效的[58]。氨苄青霉素和阿莫西林的活性与青霉素G相当，但萘夫西林或苯唑西林不活跃或具有不可预测的活性[59]。由于许多口服厌氧菌产生β-内酰胺酶，青霉素和氨苄青霉素/阿莫西林具有局限性[59-61]，但β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合是有效的。羧基青霉素（carbeni-cillin，替卡西林）和脲基青霉素（哌拉西林，阿洛西林，美洛西林）通常大量使用以达到高血清浓度[62]。

头孢菌素。头孢菌素具有限制效用，因为许多厌氧菌产生头孢菌素[63]。 头孢菌素类对产β-内酰胺酶的厌氧革兰氏阴性杆菌的活性各不相同。第一代头孢菌素对抗厌氧菌的抗微生物谱与青霉素G相似，尽管在重量基础上它们活性较低。脆弱拟杆菌组的大多数菌株和许多普氏菌，卟啉单胞菌和梭杆菌属。对这些药物有抵抗力[64]。头孢菌素酶对第二代头孢西丁（头孢霉素）几乎没有或没有水解活性，使其成为针对脆弱拟杆菌组的最有效的头孢菌素。然而，头孢西丁的易感性可能因地理位置而异，并且通常与其临床使用直接相关。头孢西丁对梭菌属的大多数种类相对无活性，包括艰难梭菌，除了产气荚膜梭菌外[64-66]。除莫拉西坦（美国不提供）外，第三代头孢菌素对脆弱拟杆菌不具有活性。

碳青霉烯类抗生素。碳青霉烯类（亚胺培南，美罗培南，厄他培南，多利培南）对厌氧菌具有良好的活性[67]。亚胺培南对多种好氧和厌氧革兰氏阳性和革兰氏阴性菌有效，包括脆弱拟杆菌组[68,69]它对大多数肠杆菌科和约5-15％的假单胞菌属也有效。是抵抗力的[70]。为了克服亚胺培南的肾代谢问题，将其与肾二肽酶，西司他丁的抑制剂以1：1的比例组合。亚胺培南是一种有效的单一药物，用于治疗混合好氧 - 厌氧菌感染。美罗培南具有与亚胺培南类似的抗菌活性。然而，它对葡萄球菌和肠球菌的活性较低，并且提供了对需氧和增殖性革兰氏阴性细菌的更好覆盖[71,72]。厄他培南还具有广泛的抗菌谱[73]，但它对假单胞菌，肠球菌属和不动杆菌属无活性。多利培南对美罗培南和亚胺培南具有相似的抗菌谱[69]。耐药的铜绿假单胞菌突变体似乎在体外用多利培南选择比其他卡巴培南更难。 多利培南未经FDA批准用于治疗肺炎。最近的报道指出，在多中心的美国调查中，厌氧菌[74]中出现了一些碳青霉烯类抗药性，其范围为1.1％至2.5％。来自台湾的少数分离株中有较高的耐药性[75]。

厌氧菌对β-内酰胺抗生素的耐药性。厌氧菌对β-内酰胺抗生素表现出三种主要的抗性机制：灭活酶，主要是β-内酰胺酶，包括青霉素酶和头孢菌素酶;低亲和力青霉素结合蛋白（PBPs）;并且通过孔蛋白通道的改变降低了渗透性[76]。 β-内酰胺酶的产生是最常见的机制，特别是在脆弱拟杆菌和普氏菌中。 [77]。头孢菌素酶最常见于2e类，可被三种β-内酰胺酶抑制剂，克拉维酸，舒巴坦和他唑巴坦抑制。每个头孢菌素可以具有能够使其失活的类或特异性抑制剂酶。碳青霉烯酶对卡巴培南以及所有β-内酰胺抗生素都有活性。

在<1％的美国分离物中发现了碳青霉烯抗性，并且高达3％的拟杆菌菌株具有以非常低的水平表达的基因之一。

在一些梭菌属中有一些例外，梭菌属，卟啉单胞菌属和梭杆菌属菌株可通过一种或多种β-内酰胺酶表达抗性。产β-内酰胺酶的梭杆菌和梭菌属。表达通常被克拉维酸抑制的酶[78]。通过改变外膜孔蛋白通道，降低PBP亲和力和外排泵[79]对β-内酰胺类抗生素的耐药性尚未得到很好的研究。脆弱类杆菌属物种一般对青霉素有抗药性（平均90％），对哌拉西林（25％）头孢西丁（25％），头孢替坦（30-85％）和第三代头孢菌素（14-57％）的耐药性较低[ 80,81]。

β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂抗生素和碳青霉烯类对厌氧菌具有优异的抗菌活性，包括对脆弱拟杆菌成员的抗菌活性[80]。然而，易感性的物种间变异发生[40]。哌拉西林 - 他唑巴坦的脆弱拟杆菌组耐药率一般<1％[82]，尽管该组中的一个成员（拟杆菌性畸变）具有相对高的（20％）抗性。汽车 - 蓬烯内酯对脆弱类杆菌的所有成员都非常有效，抵抗力<0.1％[79,82,83]。脆弱拟杆菌组的一些成员对亚胺培南和美罗培南的MIC较低，而对于厄他培南[80]。 普雷沃特拉属。的一半可能产生β-内酰胺酶，导致青霉素抗性，多中心调查[68]也检测到梭菌属细菌对青霉素的耐药性。 （9％），卟啉单胞菌属。 （21％）和消化链球菌属。 （6％）。除了消化链球菌属之外，在该调查中没有发现头孢西丁，头孢替坦，β-内酰胺/β-内酰胺酶组合和碳青霉烯类的耐药性。 （4％）和卟啉单胞菌属。 （5％）。 β-内酰胺酶在几种普氏菌和卟啉单胞菌中被鉴定出来。从小儿腹腔内感染中恢复[62]。
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氯霉素和厌氧菌

氯霉素是一种抑菌剂，对大多数厌氧菌具有活性，但由于具有潜在的显著毒性，在美国很少使用[6]。使用氯苯二酚致死性再生障碍性贫血的风险大约是每25,000-40,000名接受治疗的患者中的一例。这种并发症与可逆的剂量依赖性白细胞减少无关。其他副作用包括新生儿产生可能致命的“灰色婴儿综合征”，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症患者的溶血性贫血，以及服用该药物的患者的视神经炎。时间。氯霉素具有独特的脂溶性特性，可以渗透脂质屏障。有或没有脑膜炎的脑脊液（CSF）水平通常是血清浓度的三分之一到四分之三。脑组织中的水平基本上高于血清水平[83]。

大环内酯类（红霉素，阿奇霉素，克拉霉素）和厌氧菌

大环内酯类对脆弱拟杆菌组和梭杆菌以外的厌氧菌具有中等至良好的体外活性[58,64]。它们具有抗微需氧链球菌，革兰氏阳性非孢子形成厌氧杆菌和某些梭菌的活性。它们对消化链球菌属的效果较差。 [84]。大环内酯类对产气荚膜梭菌具有相对较好的活性，对厌氧革兰氏阴性杆菌具有较差或不一致的活性。克拉霉素是抗革兰氏阳性口腔厌氧菌的最大活性物质 - 肥大，包括放线菌属。，丙酸杆菌属。，乳酸杆菌。和齿双歧杆菌。阿奇霉素对红霉素的活性略低于这些物种[84]。阿奇霉素是对抗放线菌聚集杆菌最活跃的大环内酯类，包括那些对红霉素有抗性的分离株。克拉霉素对红霉素对大多数厌氧革兰氏阴性杆菌具有相似的活性[85]。在记录过程中出现了红霉素抗性生物[86,87]。

克林霉素和厌氧菌

克林霉素具有广泛的抗厌氧作用，很好地从胃肠道吸收[88-90]，并迅速渗透到大多数身体组织和体液中[52]，尽管不是中枢神经系统（CNS）。克林霉素不应在CNS感染中给药。最令人担忧的副作用是艰难梭菌相关性结肠炎[91]。由于脆弱丝菌对克林霉素的耐药性在全球范围内增加（超过33％），因此不再推荐用于腹腔感染的经验性治疗[65,74,80,92]。其他厌氧菌对克林霉素的耐药性也有所增加。普氏菌属，梭杆菌属，卟啉单胞菌属和消化链球菌属的抗性高达10％，一些梭菌属的产率较高。 （特别是艰难梭菌）[68]。克林霉素已失去一些抗厌氧革兰氏阳性球菌（即，Finegoldia magna-30％抗性）和普氏菌属（Prevotella spp。）的活性。 （P. bivia，70％抗性，P.oralis和Prevotella melaninogenica均具有40％抗性），尽管其对Fusobacterium和Porphyromonas spp的活性。仍然很好。在其他抗性厌氧菌中有各种梭菌，尤其是艰难梭菌。大约20％的分枝杆菌对克林霉素具有抗性，产气荚膜梭菌的数量较少。

甲硝唑和厌氧菌

甲硝唑和替硝唑是硝基咪唑，具有与厌氧细菌相似的体外活性。甲硝唑对大多数专性厌氧菌具有优异的体外效力，例如脆弱拟杆菌，其他种类的拟杆菌，梭杆菌（包括F. 坏死腺，Lemierre综合征的病因），其他厌氧革兰氏阴性杆菌，以及梭菌属 [93]。这些药剂具有优异的CNS渗透性。脆弱拟杆菌组中对甲硝唑的耐药性并不常见[65,94]。厌氧革兰氏阳性球菌的耐药性很少，非孢子杆菌的耐药性很常见。大多数微需氧链球菌，痤疮丙酸杆菌和放线菌属。有抵抗力[94]。好氧和兼性厌氧菌通常具有很强的抗性。由于其缺乏对需氧细菌的活性，因此在治疗多聚体微生物感染时需要添加对这些生物有效的抗微生物剂（例如，头孢菌素，氟喹诺酮 - 酮）。甲硝唑的不良反应包括胃肠道副作用，中枢神经系统毒性和周围神经病变。在给予大剂量的甲硝唑 [95]的小鼠中发现的可能的诱变活性未通过大鼠和仓鼠的实验证实[96]，并且在人类中没有发现突变的证据[97]。

四环素和厌氧菌

四环素类似物，多西环素和米诺环素比母体化合物更具活性[58]。然而，由于对这些药物具有显著的耐药性，它们仅在易感性试验显示功效或在治疗试验可行的不太严重的感染中有用。由于对牙齿的不良影响，在8岁之前不推荐使用四环素;四环素在怀孕期间也是禁忌的。替加环素是米诺环素的直接类似物，具有广谱活性，包括厌氧菌和一些耐药病原体[98,99]。脆弱拟杆菌组成员的耐药性从3.3％到7.2％不等[100]。如上所述，与各种感染的其他治疗方法相比，替加环素进行了FDA盒装警告，提示死亡率增加。

氟喹诺酮类和厌氧菌

在美国可获得的全身性喹诺酮类药物（环丙沙星，左氧氟沙星，氧氟沙星，莫西沙星，吉米沙星）中，莫西沙星对抗厌氧菌最有效[101]。对抗厌氧菌具有最大体外活性的喹诺酮类药物包括克林沙星和西他沙星 [102]，但这些在美国不可用。由于可能对软骨产生不良影响，喹诺酮类药物的使用在生长期儿童中受到限制。另外，在2016年7月，由于担心对肌腱，肌肉，关节造成严重且可能不可逆转的副作用，美国食品和药物管理局对喹诺酮类药物用于治疗急性细菌性鼻窦炎等不太严重的感染发布了一个盒装警告。 ，神经和中枢神经系统“[103]。据报道，脆弱拟杆菌组和厌氧革兰氏阳性球菌对喹诺酮类药物的耐药性增加。拟杆菌属对氟喹诺酮的耐药性归因于抗生素流出的改变或促旋酶A基因（gyrA）的突变[104];两种机制都可能导致高水平的阻力。

其他活动对抗厌氧菌

杆菌肽在体外对着色的普氏菌和卟啉单胞菌属具有活性。但对脆弱拟杆菌和核梭杆菌不敏感[58]。万古霉素和达托霉素对所有革兰氏阳性厌氧菌均有效，但对厌氧革兰氏阴性杆菌无效[105]。 奎宁司汀/达福司汀对产气荚膜梭菌，乳酸杆菌属和消化链球菌属具有抗菌活性。 [106]。利奈唑胺可有效对抗梭杆菌属。 （包括核梭杆菌）和卟啉单胞菌属，普雷沃菌属和消化链球菌属。 [84,85]。然而，使用这些药物治疗厌氧菌感染的临床经验很少。

治疗耳鼻喉科感染

耳鼻喉科感染通常是多种微生物，因此应该使用对抗感染的需氧和厌氧组分有效的抗微生物剂。当没有给予这种治疗时，感染可能持续存在，并且可能发生严重的并发症[5,6,107]。

在选择合适的抗菌药物时应考虑许多因素：它们应对所有目标生物体有效，诱导很少或没有抗药性，在感染部位达到足够的水平，引起最小的毒性，并具有最大的稳定性和寿命。

当选择用于治疗混合感染的抗微生物剂时，应考虑其有氧和厌氧抗菌谱以及口服或肠胃外形式（表2.1）。当可获得可靠的培养结果时，简化了抗微生物剂的选择。然而，这在厌氧感染中可能特别困难，因为难以获得合适的样本。对于这个原因，许多患者根据怀疑而非确定的病原体进行经验治疗。幸运的是，参与许多感染的厌氧菌类型及其抗菌药物敏感性模式往往是可预测的[6,7]。然而，一些厌氧菌已经对抗微生物药物产生抗药性，并且许多人在患者接受治疗时会产生耐药性[91]。在过去的三十年中，一些厌氧菌的抗药性显著增加。用青霉素，头孢菌素，克林霉素和氟喹诺酮特别注意到厌氧菌对抗微生物剂的抗性增加的可能性。

除敏感性模式外，影响抗菌药物选择的其他因素包括各种药物的药理学特性，毒性，对正常菌群的影响以及杀菌活性[2,3]。尽管可能需要鉴定感染器官及其抗菌药物敏感性以选择最佳疗法，但样本的临床环境和革兰氏染色制剂可能表明感染中存在的细菌类型以及感染的性质。处理。

结论

许多微生物天然产生抗生素并且对它们产生的抗生素具有抗性。几千年来，抗生素抗性微生物一直存在于环境中。然而，二十世纪抗生素的发现导致临床重要微生物的抗生素耐药性增加。必须仔细选择抗生素并明智地使用，以防止进一步选择和广泛传播多重耐药病原体。

参考：Infections of the Ears, Nose, Throat, and Sinuses