皮肤瘢痕：基础科学，当前治疗和未来方向

概要
意义：烧伤，手术和受伤引起的皮肤疤痕是医疗保健系统的主要负担。受重大疤痕影响的患者，特别是儿童，患有长期的功能和心理问题。

最新进展：人类疤痕是伤口愈合过程的最终结果，已经演变为快速修复损伤。在细胞和分子水平上很好地描述了伤口愈合和瘢痕形成，但是仍然不存在真正有效的分子或基于细胞的抗瘢痕形成治疗。最近的发现阐明了皮肤干细胞和成纤维细胞在损伤再生和瘢痕形成中的作用。

关键问题：重要的是要证明瘢痕形成的干细胞和成纤维细胞生物学的新进展可以转化为预防和减少人类瘢痕形成而没有重大副作用的疗法。

未来方向：目前正在测试涉及使用纯化的人类细胞以及靶向特定细胞并调节对损伤的免疫应答的试剂的新疗法。在基础科学领域，研究人员不断完善作者对特定细胞类型在瘢痕发展中所起作用的理解。

范围和意义
本综述首先概述了人体皮肤伤口是如何愈合的，重点是伤口愈合的最终结果是疤痕的形成。随后回顾了伤口愈合和瘢痕形成的细胞生物学的最新发展，特别是与干细胞和成纤维细胞有关。最后，描述了旨在预防和减少瘢痕形成的传统和新型治疗方法。对于希望更好地了解伤口愈合和瘢痕形成过程的临床医生和基础科学家以及可用的治疗方案，本评论将引起关注。

平移相关性
关于导致瘢痕形成的细胞和分子途径已经获得了大量的知识。与此同时，几个世纪以来，临床医生已经了解某些技术可使伤口愈合得更快，疤痕更少。尽管瘢痕形成的临床问题极其严重，但未能将瘢痕形成的基础科学转化为利用特定分子和细胞靶标的改善瘢痕形成治疗。然而，在该领域，人们乐观地认为，最近的进展将弥合基础科学与瘢痕形成的临床治疗之间的差距。

临床相关性
皮肤疤痕影响数百万患者，在某些人中，尤其是儿童和烧伤患者，会造成很大的痛苦。预防疤痕主要包括无张力伤口闭合原则，避免感染和伤口破裂。存在对已建立的瘢痕的各种治疗，具有不同的有效性水平。烧伤疤痕特别具有挑战性，治疗在很大程度上支持修复手术以去除疤痕皮肤。一种新的基于药物的治疗方法，利用瘢痕形成途径中的特定分子或细胞靶标，将彻底改变疤痕的治疗，并有可能改善许多患者的生活。

概观
生物医学和社会的伤疤负担
皮肤疤痕，通常来自烧伤或手术，给个体患者和社会带来巨大负担。儿童受到特别严重的影响，可能患有长期的身体功能障碍[1,2]，并且由于严重烧伤和手术造成的伤疤，心理受到伤害。在美国，每年有500,000名患者接受烧伤治疗，其中许多患者留下需要大手术的疤痕和疼痛性挛缩。6,7 美国每年花费高达75亿美元用于治疗烧伤，8和这笔费用与治疗疤痕和挛缩有关。据估计，每年有1亿患者从发达国家手术中获得疤痕。9 患有明显疤痕的患者，特别是脸部疤痕，患有社会耻辱感和心理创伤。9,10如后所述，有许多治疗疤痕的方法，在美国，每年约有120亿美元的疤痕治疗市场。11

讨论
瘢痕疙瘩和肥厚性疤痕
存在一系列瘢痕形成，一端无瘢痕再生，中央有“正常”瘢痕形成，另一端有病理性瘢痕形成，包括肥厚性和瘢痕疙瘩形成（图1）。瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕导致手术后瘢痕形成的大部分发生。肥厚性瘢痕可定义为损伤后形成的瘢痕比平时更大或更高，或导致挛缩。伤口感染后，伤口闭合过度紧张或伤口位置高于自然紧张的皮肤区域（如肩部，颈部和胸骨），更容易发生肥厚性瘢痕.12 瘢痕疙瘩相反，它代表了一种异常旺盛的疤痕反应，延伸到原始伤害的边界之外。瘢痕疙瘩引起瘙痒和感觉过敏的症状，并且在切除后往往会复发，而不是如果瘢痕适当修改则可能不再复发的肥厚性瘢痕。13 虽然肥厚性瘢痕经常在几年内变平，但瘢痕疙瘩通常不会消退。13 组织学上，肥厚性和瘢痕疙瘩均含有异常量的真皮胶原蛋白，但肥厚性瘢痕主要由与皮肤表面平行排列的III型胶原纤维组成，而瘢痕疙瘩则含有紊乱的I型和III型胶原蛋白。14 虽然增生性瘢痕含有少量弹性蛋白，但深层真皮瘢痕疙瘩层实际上比正常皮肤含有更多的弹性蛋白。15


图1。
皮肤瘢痕形成的光谱。疤痕形成的各种可能的终点的例证。左边是一只胎儿羔羊，它治愈了先前的嘴唇伤口，没有任何伤疤。中，正常且愈合良好的阑尾切除术瘢痕。右上角，经典耳垂位置的瘢痕疙瘩。右下角，由烫伤引起的肥厚性瘢痕。

与正常皮肤和增生性瘢痕区分的瘢痕疙瘩的组织学特征包括厚的透明化胶原束的轮生和结节，称为瘢痕疙瘩胶原，以及在周围正常表皮下方前进的瘢痕组织的舌状突起（图2）。16 与增生性瘢痕相比，瘢痕疙瘩具有相对不平坦的覆盖表皮和非纤维化乳头状真皮。17所有种族都可见瘢痕疙瘩，但在黑皮肤的个体和亚洲人中更常见，并且通常有瘢痕疙瘩形成的家族史，两者都有在某些情况下，临床医生很难确定瘢痕是否代表增生性瘢痕或瘢痕疙瘩，而且瘢痕疙瘩是否只是一种极端形式的肥厚性瘢痕或是否是一种独特的临床症状尚未达成共识。


图2。
来自健康对照和具有相应组织学的瘢痕疙瘩患者的皮肤活检位置。 （A）来自正常皮肤瘢痕组织和邻近的正常皮肤（非受伤）皮肤的活组织检查位置的横向视图，随后从中建立体外原代细胞培养物。 （B）来自瘢痕疙瘩的边缘病灶和网状皮肤病灶内活检部位的横向视图。 （C）瘢痕疙瘩的横截面，表明病灶周围和病灶内活组织检查的深度。 （D）来自正常皮肤的组织切片的代表性H＆E染色，表明胶原的有组织的波状沉积（蓝色箭头）。 （E）来自正常瘢痕的组织切片的代表性H＆E染色。 （F）病灶周围瘢痕疙瘩组织切片的H＆E染色，表明增厚的EP具有增加的细胞浸润（黄色箭头）和透明化胶原束在RD中的沉积（黑色箭头）。 （G）病灶内瘢痕疙瘩组织切片的代表性H＆E染色，表明RD中的致密透明化胶原束沉积（黑色箭头）。所有H＆E显微照片（D-G）均以200倍放大率拍摄。经Ashcroft等人16 EP，表皮许可转载; PD，乳头状真皮; H＆E，苏木精和曙红; RD，网状真皮。

挛缩机制
主要肥厚性瘢痕，特别是烧伤疤痕的功能性发病率大部分是由于瘢痕跨关节挛缩造成的。18,19 肌成纤维细胞是导致瘢痕收缩的主要细胞。20,21 这些细胞来自成纤维细胞在1左右的分化。损伤后2周并表达平滑肌肌动蛋白（图3）。22,23 这种转化是由血小板衍生生长因子（PDGF）和转化生长因子-β（TGF-β）促进的。21,24,25 肌成纤维细胞施加的收缩力使人体内未开嚼的伤口边缘向上移动。每天0.75毫米。26,27


图3。
将成纤维细胞转化为肌成纤维细胞。 PDGF和TGF-β信号传导促进成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化，这有助于伤口收缩并且以α-平滑肌肌动蛋白的表达为特征。肌成纤维细胞提供的收缩力可使伤口边缘每天移动0.75mm。 PDGF，血小板衍生生长因子; TGF-β，转化生长因子-β。

在正常瘢痕中，伤口收缩是愈合的重要部分，但肌纤维母细胞在上皮完成后收缩并且收缩不会继续。但是，在增生性瘢痕中，肌纤维母细胞在上皮形成后持续存在并导致持续收缩，导致疼痛和功能限制皮肤挛缩。增生性瘢痕收缩持续存在的原因尚不清楚，但有证据表明伤口持续的紧张促进了肌成纤维细胞的持续生成和活动。30 这与瘢痕挛缩最常见的观察相符。关节和活动皮肤[31]可能与机械应力下调成纤维细胞中促凋亡基因的发现有关。32

正常伤口愈合
病理性瘢痕的产生发生在伤口愈合过程中，因此对瘢痕形成的大量研究集中于理解正常伤口愈合中涉及的细胞和分子过程。虽然已经学到了很多东西，但仍有一些重要的未解决的问题。特别地，观察到妊娠早期胎儿和哺乳动物口腔粘膜中的伤口没有瘢痕愈合，这引发了如何在成人伤口中实现再生，无疤痕伤口愈合的问题。

成年人的伤口愈合
伤口愈合的微观过程通常在三个重叠阶段描述：炎症，增殖和重塑（图4）。33 在最初的损伤发生后，在受伤的空间中形成血小板和纤维蛋白凝块，这提供止血并诱导复杂的细胞和化学炎症反应。34 活化的血小板释放几种化学介质，包括PDGF.25。切断的神经也提供增加炎症的信号。在受伤区域.[35]凝血酶和补体以及由常驻肥大细胞释放的化学介质导致局部毛细血管血管扩张并增加渗透性。这增加了局部血流并促进炎症细胞的迁移。34 中性粒细胞通常是第一个迁移到纤维蛋白基质中的细胞，形成凝块结构。26 它们被许多细胞因子和生长因子吸引，包括PDGF和白细胞介素8（ IL-8），由凝块产生。25 中性粒细胞吞噬细胞碎片和细菌，以及外来物质，通常通过物理脱落或被巨噬细胞吞噬自身去除。23 中性粒细胞也释放出许多因素，炎症反应，包括IL-1，IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。25


图4。
关键细胞运动员伤口愈合的经典阶段。血小板是第一批到达并有助于止血的药剂。在炎症阶段，中性粒细胞通过吞噬碎片和细菌来清理伤口。巨噬细胞在中性粒细胞后到达并停留更长时间，也进行吞噬作用。在增殖期期间，角质形成细胞迁移到伤口表面上以使伤口再上皮化，而内皮细胞重建血管。从增殖期开始并在重塑阶段无限延伸，成纤维细胞沉积胶原蛋白并促成瘢痕形成。

中性粒细胞在24-48小时达到峰值，此后，单核细胞成为伤口中的主要炎症细胞。26 单核细胞被细胞外基质（ECM）蛋白，TGF-β和单核细胞趋化蛋白的片段吸引到伤口。 1（MCP-1）并且在到达时转化为巨噬细胞。34 巨噬细胞进一步对死细胞和细菌进行吞噬作用，并且还释放生长因子如PDGF和血管内皮生长因子（VEGF），其促进产生肉芽组织的过程。 23

令人惊讶的是，最近的实验证据表明，对于中性粒细胞和巨噬细胞对伤口愈合至关重要的经典观点提出了挑战。马丁等人。表明缺乏中性粒细胞和巨噬细胞的PU.1缺失小鼠能够像野生型小鼠一样快速愈合伤口并且纤维化程度较低。36 碎片的吞噬清除速度比野生型小鼠慢，但“待机”成纤维细胞是能够对死细胞和碎片进行吞噬作用。

参与伤口愈合炎症阶段的其他细胞是T淋巴细胞，纤维细胞（循环成纤维细胞样细胞）和嗜酸性粒细胞。 T细胞通过释放细胞因子和生长因子发挥重要的调节作用。纤维细胞最近被发现循环细胞，其产生胶原蛋白并分泌细胞因子和生长因子。嗜酸性粒细胞在伤口愈合方面研究较少，但似乎通过分泌TGF-α3促进上皮形成。34

伤口愈合的炎症阶段主要用于清除伤口中的细菌和碎屑并准备伤口环境以进行修复。在损伤后约72小时，炎症阶段结束并且伤口转变为增殖期。增生期的目的是在损伤后2至10天发生，其目的是构建肉芽组织以填补伤口引起的缺损.33

成纤维细胞是增殖期的主要细胞因子。它们的功能是产生胶原蛋白，为新组织提供结构完整性。来自不同遗传谱系的成纤维细胞似乎在正常皮肤结构的形成中起不同作用。37在愈合伤口中，它们提供收缩力以使伤口表面积最小化。26 通过产生胶原，成纤维细胞也是瘢痕形成的原因。正如后面所讨论的，最近的证据表明，基于转录因子Engrailed-1衍生自不同遗传谱系的成纤维细胞在瘢痕形成中具有不同的作用。38

通过PDGF，成纤维细胞生长因子（FGF），神经生长因子（NGF），TGF-β，结缔组织生长因子（CTGF）和富含半胱氨酸的61（Cyr61）刺激成纤维细胞迁移到伤口。25 PDGF特别是因为它刺激成纤维细胞迁移以及ECM产生和分化成肌成纤维细胞是重要的。此外，外源性PDGF可用于增强慢性溃疡的愈合。表皮生长因子（EGF）似乎也可以增加创面成纤维细胞的活性。25 成纤维细胞沿着伤口的结缔组织纤维传播，辅助细胞表面整合素和ECM成分如纤维蛋白，玻连蛋白，纤维连接蛋白和透明质酸之间的相互作用。34 As成纤维细胞和其他细胞在伤口环境中导航，它们分泌基质金属蛋白酶（MMPs）以清除它们的碎片通路。39在正常的伤口愈合过程中，大多数成纤维细胞凋亡后它们已经产生足够的ECM。40成纤维细胞也表达细胞因子，如Neu分化因子（NDF），影响其他伤口愈合过程，包括角质形成细胞迁移。25

除了ECM的生产之外，肉芽组织生产中的另一个关键过程是血管生成。损伤后2天开始，局部未受损毛细血管中的内皮细胞暂时破坏其基底膜，迁移到伤口，并形成成熟为新毛细血管的小管。41 MMPs通过ECM提供清晰的通路，在血管生成中起关键作用。同时，ECM蛋白的原纤维提供了迁移的内皮细胞移动的轨迹。34肉芽组织中的血管浓度，也称为“骄傲的肉”，可能高达三倍高。与正常组织相比，占组织的红色外观。后来，许多毛细血管通过内皮细胞的凋亡而消退。43促进伤口血管生成的信号包括乳酸和缺氧，以及VEGF，FGF，血管生成素和TGF-β。44,44

伤口上皮形成的过程在损伤后几小时开始，并在炎症和增殖期持续。来自伤口边缘和局部毛囊的角质形成细胞迁移到伤口表面上。它们穿过伤口前进，留下一群增殖的角质形成细胞，并继续直到它们到达相反伤口边缘的角质形成细胞。推进角质形成细胞也能通过吞噬死细胞和碎片来清创伤口表面。34,45

如前所述，损伤后成纤维细胞在损伤后1至2周转化为肌成纤维细胞。23 转录因子心肌素相关转录因子-A似乎对肌成纤维细胞分化至关重要。46 平滑肌肌动蛋白的表达使肌成纤维细胞引起伤口收缩，使伤口边缘更紧密，减少伤口表面积。26

损伤后2-3周，组织缺损已被肉芽组织取代，并被新的上皮细胞覆盖。伤口组织现在由相对无细胞质的无组织胶原蛋白和其他ECM蛋白质组成，不包含皮肤附属物如毛囊或汗腺，并且被上皮覆盖。伤口表面收缩，使伤口的基部比表面宽。早期进入伤口处的许多成纤维细胞，巨噬细胞和内皮细胞现在都会凋亡或退出伤口。33 此时，重塑过程开始并持续数月至一年多。在此期间，III型胶原蛋白和蛋白多糖被I型胶原替代，胶原纤维的取向变得更加有组织。27 与胶原重排相对应，伤口的拉伸强度从伤后3周的20％增加到在6周时70-80％，但从未达到未受伤组织的全部强度。47 随着时间的推移，胶原纤维的重排导致疤痕变得不那么厚实和坚硬。由于许多最初形成的毛细血管退化，疤痕也变得不那么红了。34

无伤口愈合
有几种自然情景，动物能够无伤害地愈合伤口。这些过程与瘢痕形成愈合之间的差异是伤口愈合研究的重要领域，并且可以深入了解减少人类瘢痕形成的策略。

胎儿伤口愈合
Burrington于1971年报告说，胎儿羔羊的手术切口愈合很快，几乎没有疤痕形成。48 在许多动物模型中，包括兔子，大鼠，小鼠的实验证明了同样的现象。49，50，51 后来，一个实验模型用于Lorenz等人开发的人胎儿组织愈合。愈合的胎儿皮肤几乎与未受伤的组织完全相同，有正常出现的胶原蛋白，表皮和表皮附属物，而愈合的成人皮肤包含紊乱的胶原蛋白束，表皮变平，没有表皮附属物（毛囊，皮脂腺）和汗腺）53（图5）。


图5。
无瘢痕胎儿伤口的组织学。 E16胎儿伤口（苏木精和伊红染色）。黑色箭头表示在受伤时制作的印度墨水纹身，以展示无伤口位置。在72小时（100×）治愈伤口（上方，左下方，左侧）。表皮附属物（发育中的毛囊）图案直接在愈合的伤口中显示出许多附属物。相同伤口（上方，右下方，右侧）的放大视图，显示伤口部位内的表皮附属物（空心箭头）（200×）。没有炎症浸润。

最初，推测宫内环境是造成瘢痕形成的原因，但随后的实验表明，无论治疗发生的外部环境如何，无瘢痕表型是组织固有的。52,54一般来说，转变从无瘢痕到瘢痕形成愈合发生在人类妊娠24周和妊娠日18.5小鼠（出生时间为第22天）。55然而，伤口的大小也起作用，伤口愈合较大，妊娠早期瘢痕愈合较小的伤口能够在以后无疤愈合。56

胎儿和成人伤口之间存在若干差异，这可能有助于无瘢痕愈合的能力（图6）。成人愈合的早期阶段的特征在于与中性粒细胞和巨噬细胞的迁移的炎症反应，而早期愈合的胎儿伤口包含很少的这些细胞。几种细胞因子，包括IL-6和IL-8，在成人愈合中升高，在胎儿愈合中较低，而IL-10在胎儿愈合中较高。 TGF-β1和TGF-β2浓度在成人伤口中较高，而TGF-β3在胎儿伤口中较高。成纤维细胞在胎儿伤口中以较高的速率产生ECM，并且胎儿伤口中III型与I型胶原的比例高于成人。 ECM中透明质酸的量在胎儿伤口中高并且在成人伤口中低。在成人伤口中发现并且由机械张力上调的肌成纤维细胞[30]在胎儿伤口中不存在。57,58


Figure 6.
无疤痕和瘢痕形成伤口愈合过程之间的差异。在细胞和分子水平上，胎儿和成人伤口愈合之间存在若干差异，这可能导致无瘢痕与瘢痕形成的表型。

口腔粘膜
即使在成年人中，口腔粘膜也能够在损伤后愈合，几乎没有疤痕，类似于胎儿皮肤的再生愈合。59 尽管口腔粘膜伤口在伤口愈合的同一阶段进展为皮肤伤口，但是开始时的炎症反应，总体愈合率更高。60 唾液的存在加速了小鼠皮肤的伤口愈合，61 和允许舔伤的小鼠痊愈比对照组愈合缓慢，表明没有正常唾液抑制愈合。62移植到口腔的口外组织在组织学上与粘膜组织不同[63]并产生瘢痕组织。64此外，最近的实验表明，具有“瘢痕形成表型”的真皮成纤维细胞移植到口腔粘膜中会产生更多疤痕样结缔组织。组织与口腔粘膜成纤维细胞移植到真皮组织相比。38 这些结果一起强烈表明因素存在于口腔粘膜中的细胞固有的扭转因素导致在该组织中看到的大部分减少的瘢痕形成。

干细胞在人体伤口愈合
最近，很明显来自许多来源的干细胞可能有助于皮肤再生（图7）。这是一个很有前途的研究途径，因为有效的基于干细胞的伤口愈合疗法也可以延伸到其他器官系统（如心脏，肺和肝脏）中受损组织的再生。


图7。
用于皮肤再生的干细胞来源。来自几个位置的干细胞可能有助于受伤后皮肤的再生。位于卵泡间真皮基底层的表皮干细胞在正常情况下和损伤后重新表皮表皮。65,66 真皮乳头细胞可以指导未受损皮肤中新毛囊的形成。67-69毛囊细胞凸起区域通常会重新填充毛囊本身并有助于在受伤后重新填充表皮。70 毛囊交界区含有具有不同谱系的细胞，这些细胞有助于毛囊和表皮再生。65,71,72 皮脂腺细胞主要再生腺体本身，74 虽然外分泌汗腺导管的细胞可能有助于损伤后的表皮修复。75 最后，骨髓中产生并在血液中循环的间充质干细胞可能会迁移到受伤的皮肤并协助再生。76-78

在正常情况下，滤泡间表皮基底层中的细胞增殖，以提供新的细胞来填充表皮表面。参与这种增殖的细胞的性质尚不完全清楚。根据传统的表皮增殖单元（EPU）模型，单个多能干细胞很少分裂产生短寿命的瞬时扩增细胞。它们在终末分化和迁移到干细胞正上方的表皮表面之前经历几轮增殖。该垂直单元包括EPU。65,66。最近，EPU模型的有效性受到挑战，并且已经提出了更复杂的承诺祖先模型。在这个随机模型中，增殖的基底干细胞分裂产生两个以上的基底干细胞，两个分化的后代，或每个中的一个。65,66 然后分化的细胞迁移到表皮表面，而基底干细胞保留在放置并继续进行分工。

表达存在于真皮乳头（DP）中的CD133的干细胞是在发育中的胚胎中形成毛囊所必需的。不同种群的DP干细胞以Sox2的阳性或阴性为特征，影响毛囊的发育类型。67 在正常的出生后皮肤中，DP干细胞可与表皮细胞相互作用形成新的毛囊。67,68 Higgins等。最近表明，使用悬滴培养技术培养成微球状体的DP细胞能够从头形成毛囊。这些发现提高了使用培养的DP细胞恢复脱发中毛发生长的可能性。

在毛囊内，有几个干细胞群占据毛囊的不同区域并显示出独特的细胞表面标记。第一个被发现的是那些居住在毛囊凸起区域的人。这些凸起的干细胞不经常分裂并产生分化的细胞以填充毛囊本身，并且在损伤后可以促进细胞表皮修复。70

毛囊的交界区含有多个具有不同作用的多能干细胞群。65 表达蛋白Lrig1的人有助于漏斗部和皮脂腺细胞更新，偶尔也会进行卵泡间表皮修复。71 表达Lgr6和Gli1的人有助于表皮和皮脂腺。有证据表明，这些毛囊干细胞的特性并不固定，并且当它们穿过毛囊时它们可能会切换表面标记。来自次生毛细胞的表达Lgr5和Lrt15的干细胞毛囊的基部有助于毛囊修复，但显然不是表皮修复。65

在皮脂腺内，有由蛋白质Blimp1鉴定的单能祖细胞，其产生分化的皮脂腺细胞。74 此外，外分泌汗腺导管区域包含一群单能祖细胞，其主要不仅维持汗腺导管的细胞群。但也可以参与表皮伤口修复。75

最近令人兴奋的发现是循环骨髓细胞可能有助于皮肤伤口愈合。几个研究小组已经证明，骨髓间充质干细胞可以分化为表皮细胞并参与皮肤伤口愈合。76-78

疤痕
瘢痕形成是成年哺乳动物中大或深伤口的自然结果。如前所述，患者和医疗系统的病理性瘢痕的负担是巨大的，因此，已经进行了大量研究以改善瘢痕形成的治疗。尽管如此，对于瘢痕形成的真正有效的细胞或分子治疗仍然是难以捉摸的。

疤痕的特征
成熟皮肤瘢痕由大量胶原蛋白组成，其中I型胶原蛋白占80-90％，其余为III型。事实上，瘢痕组织中50％的蛋白质是胶原蛋白。79 瘢痕组织中的胶原蛋白被安排在 平行于皮肤表面的束，而正常皮肤中的胶原以不平行的“篮子 - 编织”方向排列（图8）。80 在疤痕组织上形成的表皮的基底膜比正常更平坦，因为它不包含通常穿透真皮的重新钉。27 此外，皮肤瘢痕不包含皮肤附属物，如毛囊和皮脂腺，以及 通常栖息在这些结构中的干细胞也不存在[34,57]（图9）。


图8。
正常与伤痕累累的皮肤的插图。 正常皮肤中的胶原蛋白以篮子编织图案排列，而瘢痕胶原蛋白排列成平行纤维。 除了缺乏弹性纤维之外，这还有助于瘢痕组织的硬度。 此外，在疤痕皮肤中明显缺乏真皮附属物，包括毛囊，皮脂腺和汗腺。 最后，将表皮与真皮分开的基底膜在疤痕皮肤中更平坦，并且不包含通常向下延伸到真皮中的重新钉。


图9。
正常和疤痕皮肤的组织学。未受伤的（a）和疤痕（b）成年小鼠皮肤的三色染色。毛囊在正常皮肤中很多，但在疤痕皮肤中没有。疤痕真皮是胶原蛋白的相对无细胞扩张。比例尺，100μm。

瘢痕成熟后，成纤维细胞数量减少，随着皮肤附属物的缺失，导致真皮层含有少量细胞.34疤痕组织的ECM含有比正常皮肤更少的弹性蛋白，导致缺乏弹性。瘢痕组织[15]瘢痕组织往往在皮肤表面上方升高并且色素沉着过度，尽管这些特征随着时间的推移可能会随着瘢痕的成熟而改善.34最后，成纤维细胞和肌成纤维细胞的活动可导致挛缩，引起疼痛并限制运动，特别是当疤痕位于关节上时。20

基础科学研究
对伤口愈合的细胞和分子机制的见解将有望为病理性瘢痕以及其他形式的纤维化提供更有效的治疗。81在这项研究中，作者回顾了伤口愈合科学中可能提供有意义的几个最新发展。新伤口愈合疗法的目标。

纤维化
作者小组已经证明，在背部小鼠皮肤中，由Engrailed 1基因定义并表达细胞表面标记CD26的谱系的成纤维细胞是绝大多数瘢痕胶原蛋白产生的原因。此外，体内抑制这些成纤维细胞的活性可使伤口愈合，疤痕减少，并显著减缓黑色素瘤的生长[38,82]。这些发现提高了通过靶向负责产生瘢痕胶原的特定细胞来减少瘢痕形成的令人兴奋的可能性（图10）。


图10。
疤痕潜力。背部皮肤中的特定成纤维细胞谱系随着年龄逐渐增加皮肤，并且在多种发育和病理生理情况下负责细胞外基质的产生。

纤维化领域的另一个最近突破涉及机械转导，即机械应变对伤口有助于纤维化形成的过程。 Wong等人。表明，机械应变引起的皮肤纤维化的产生部分是由粘着斑激酶（FAK），细胞外相关激酶（ERK）和MCP-1.83组成的途径介导的。小分子抑制FAK允许减毒通过减少MCP-1信号传导和减少炎症细胞迁移来形成瘢痕。

干细胞
2009年，Biernaskie等人。确定从毛囊分离的表达Sox2的细胞群能够迁移到毛囊生态位并诱导毛囊形态发生，可以继续重建真皮细胞，并且可以在几次分裂循环后保持这些能力。这些属性表明这些细胞可能代表以前未被鉴定的真皮干细胞。84 这一发现表明，通过重新填充瘢痕组织中不存在的真皮附属物，可以使用真皮干细胞来促进再生。

间充质干细胞是在皮肤以外的器官中产生的，是伤口基于细胞的治疗的潜在来源。几个研究小组已经表明间充质干细胞迁移到受损皮肤并参与伤口修复[76-78]。例如，Tamai等。 2011年显示携带PDGF受体-α并起源于骨髓的上皮细胞迁移至皮肤移植部位并促进表皮修复长达5个月。77 这项工作可能有助于开发患者自身干细胞的治疗方法。分离用于再生受损组织。

林等人。表明用CXCR4阻断剂AMD3100和钙调神经磷酸酶抑制剂他克莫司的组合治疗的小鼠伤口经历了更大的CD133祖细胞迁移以及伤口上皮形成，毛囊再生和瘢痕形成减少。基于这些发现，作者认为AMD3100和他克莫司的组合将CD133干细胞募集到伤口，然后能够参与伤口的再生。85 这些发现提高了内源性干细胞的策略的可能性。从药理学上吸收到伤口，而不是通过物理移植。

毛囊
盖伊等人。表明通常由γδT细胞分泌的FGF9的过表达增加了伤后毛囊的产生。这种效应部分取决于局部成纤维细胞增加的Wnt表达。86 这表明FGF9在人类伤口愈合中具有治疗价值，其中瘢痕组织中缺少毛囊是再生愈合的障碍。

Driskell等人。在作者对伤口愈合的理解方面取得了重要进展，发现两个独立的成纤维细胞谱系分别负责形成真皮的上层和下层。上部群体是毛囊形成所必需的，但是在上皮形成完成之后，直到愈合过程的后期才招募到愈合伤口。 β-连环蛋白的激活导致上皮肤谱系加速扩张，导致毛囊形成增加。基于此结果，β-连环蛋白信号传导可能被用于加速真皮上层发育和促进毛囊。在人类伤口中产生，可以减少疤痕形成，并允许更多的再生愈合。

转化生长因子-β
TGF-β是一个生长因子家族，它的三种同种型TGF-β1,2和3参与伤口愈合的许多步骤。87 TGF-β途径是调节瘢痕形成反应的有希望的靶标。从增生性瘢痕分离的成纤维细胞表达更高水平的TGF-β1和TFG-β受体，表明夸大的TGF-β反馈环可能有助于增生性瘢痕表型。88,89 基于这些结果，Wang等人。抑制成纤维细胞TGF-β受体的表达，发现这降低了ECM的成纤维细胞产生以及体内瘢痕组织的形成.90许多其他研究表明TGF-β通路的抑制改变了体外或动物的瘢痕形成过程。模型，91-94，但这些结果是否可以转化为临床实践还有待观察。

三维格子
虽然大多数体外研究是在传统的二维细胞培养中进行的，但三维环境的发展使得能够更密切地模拟体内环境。例如，成纤维细胞填充的胶原蛋白晶格是在1979年开发的一种皮肤替代物[95]，但最近已被用于研究伤口收缩，细胞 -  ECM相互作用以及拉伸对细胞的影响。96-98

传统和现在的治疗
敷料
外科医生传统上用于减少疤痕形成的策略包括沿Langer线放置切口，放置深缝线以使皮肤边缘更紧密，以及放置从伤口卸下张力的敷料。

简单的纸带，用于手术后12周的愈合剖宫产伤口，减少疤痕形成，减少发生增生性瘢痕的可能性。100

有机硅凝胶片（SGS）已用于治疗瘢痕形成。通常提出的作用机制是改善角质层的水合作用。101 在一项Cochrane评价中分析了多达15项对照试验，已经评估了SGS用于预防肥厚性和瘢痕疙瘩的治疗。四项研究比较了SGS与未治疗，另外十一项研究比较了SGS与其他治疗，包括非硅酮片，激光治疗和类固醇注射。在汇总结果后，Cochrane组未发现SGS优于其他治疗或未预防或治疗肥厚性和瘢痕疙瘩的治疗的证据。

包含装置（Neodyne Biosciences，Inc.，Menlo Park，CA）是一种新型粘性硅胶片，用于愈合伤口并持续卸载张力。在最近的一项随机对照试验中，接受选择性腹腔成形术的患者在瘢痕的一侧接受了包裹装置，并且疤痕的另一侧被允许接受外科医生选择的任何术后和反手术护理。在12个月后，与对照侧相比，包络装置显著改善了治疗侧的外观.103在接受瘢痕修复手术的患者的后续研究中，在手术后几天将包裹装置应用于翻修伤口的一侧，被搁置了长达12周。根据外科医生的偏好对切口的另一侧进行治疗。随访6个月后，用对照装置治疗的伤口侧面比对照侧有更好的显著外观。104

局部治疗
已经测试了各种局部治疗减少瘢痕形成的能力。 MEBO（潮湿暴露烧伤软膏，Julphar，Gulf Pharmaceutical Industries，阿拉伯联合酋长国），一种含有草药提取物的商业配方，用于主要用缝合线封闭的面部伤口，并与抗生素溶液进行比较，没有局部治疗。在6个月时，用MEBO治疗的伤口比其他组有更好的外观。105

流行的非处方产品Mederma护肤凝胶（Merz Pharmaceuticals，Greensboro，NC，USA），其活性成分是洋葱提取物，对兔耳伤口模型的瘢痕形成没有临床益处.106也没有任何益处在Mohs显微外科手术的一项涉及人类患者的试验中，Mederma看到了这一点

药物咪喹莫特调节伤口愈合中的炎症反应并刺激干扰素活性。101几项非对照研究评估了手术切除瘢痕疙瘩后使用咪喹莫特乳膏并报告了多种复发率（0-100％）。108-111研究表明，所有瘢痕疙瘩在停用咪喹莫特治疗后4周内复发，表明其效果可能只是暂时的。111

手术修复
敏感位置的肥厚性瘢痕或正常瘢痕通常可以通过手术切除并改善所得伤口的愈合。仔细规划手术是防止类似或更严重瘢痕重建的关键。识别瘢痕疙瘩也很关键，因为这些疤痕通常会在简单的手术切除后复发。13在考虑手术修复之前，外科医生通常更愿意等待几个月到一年以上现有的瘢痕成熟。101 最直接的技术是切除伤口线性闭合的疤痕皮肤这种技术只有在外科医生能够预防这种状况时才会成功，例如伤口或感染过度紧张，导致疤痕最初形成。 Z-成形术是一种技术，如果伤口不与Langer的张力线对齐，可能是有用的，因为它改变了伤口的方向。这种技术具有增加伤口长度的额外好处，因此对于修复由烧伤引起的收缩疤痕特别有用。 W形整形和几何断线闭合是类似的技术，可以改变切口的方向，但不会增加伤口的长度。101,112

注射治疗
皮质类固醇注射一直是瘢痕疙瘩的主要治疗方法，可作为二线治疗用于肥厚性瘢痕。这种作用机制被认为与减少的成纤维细胞胶原蛋白的产生以及炎症的抑制有关。101 几项非对照研究表明，大多数患者在甾体注射后没有复发时瘢痕疙瘩得到改善。113-116 在一项对照研究中，瘢痕疙瘩患者接受手术切除，然后随机分为皮质类固醇注射液（术后第0,7,21和35天16 mg曲安奈德）或放射治疗（单剂量700或1,000 cGy）。随访30个月后，治疗组之间未发现显著差异，仅有22％的患者出现复发。

肉毒杆菌毒素（肉毒杆菌毒素，Allergan，Irvine，CA）与猕猴额头上的切除伤口附近注射后的安慰剂相比，改善了瘢痕外观。118 然而，在一项试验中，人类向急诊室出现前额伤口在缝合修复时接受肉毒杆菌毒素或安慰剂，肉毒杆菌毒素与改善的瘢痕外观无关，在四个视觉量表中有三个。119

据报道，干扰素[120-123]和氟尿嘧啶[124,125]的病灶内注射治疗具有不同的功效水平。在两项非对照研究中，注射博莱霉素可有效引起瘢痕疙瘩变平[126,127]

压力疗法
压力服是疤痕常用的保守治疗选择，特别适用于大型烧伤疤痕。提出的作用机制涉及由局部血管压迫引起的瘢痕组织轻度缺氧。101 不幸的是，压力服装有效性的证据是有限的。最近的一项荟萃​​分析分析了六项高质量的随机试验，这些试验研究了大型烧伤疤痕患者使用压力服装的情况。三项研究将个体患者随机分为是否穿着压力服装，两个使用过的服装仅用于两个烧伤的四肢中的一个，而最后一个将服装仅用于烧伤疤痕的一部分。在个别研究和汇总分析中，压力服装与不治疗之间没有显著差异。128此外，服装可能不舒服且昂贵，患者依从性通常较差。129这些结果令人质疑常规使用压力服装烧伤疤痕。

激光
已经使用许多不同类型的激光来改善瘢痕外观，并且具有不同的成功率。看来不同波长的光可能通过不同的机制发挥作用。101例如，585 nm脉冲染料激光在一项研究中改善了瘢痕外观，其中只有部分瘢痕用激光治疗，另一部分未经治疗而作为对照.130 585 nm激光的作用机制包括TGF-β表达的减少，小血管的[131]热解，[132]和胶原纤维的重排。133 1,064 nm Nd-YAG和1,550 nm Fraxel激光在改善方面也有一定的疗效。疤痕外观。01

磨皮
Dermabrasion使用机械旋转的金刚石表面系列或钢丝刷，用于打磨表皮和疤痕的浅表真皮层。裸露的表面然后经历再上皮化，理想地，与原始瘢痕相比，所得到的愈合的皮肤在外观上得到改善。101使用未处理的一侧作为对照，一项试验使用皮肤磨削仅治疗十五个疤痕的一侧。在6个月时，在80％的患者中，治疗侧具有优于未治疗侧的外观。然而，在剩余的20％中，治疗方在6个月时出现比未治疗方更差，引起人们担心该手术可能对某些患者有害。134

辐射
辐射偶尔用于治疗瘢痕疙瘩，但单独使用时无效。101 相反，经手术切除瘢痕后常使用放射线，报告的复发率低于20％。117,135

冷冻治疗
冷冻疗法涉及向瘢痕施加冷源，通常是液氮。作用机制可能涉及微循环的阻塞。133 一项试验将瘢痕疙瘩患者随机分组接受冷冻治疗或曲安奈德注射治疗，结果发现大多数病灶对两种治疗的反应最低，两种治疗方法之间的差异极小。136 半控制研究表明，皮质类固醇注射和冷冻治疗联合治疗优于单独治疗。137

疤痕的新兴治疗方法
已经测试了几种新型药剂在治疗人类瘢痕形成和其他纤维化病症方面的功效，但结果在很大程度上令人失望（表1）。 Metelimumab是一种抗TGF-β1的单克隆抗体，与安慰剂相比，在治疗系统性硬化症方面没有效果。138 甲磺酸伊马替尼是PDGF和TGF-β的抑制剂，在硬皮病的治疗中同样无效。139 重组TGF-β β3未能在人类瘢痕形成的III期试验中达到终点，该研究的结果未发表。140 同样，一项评估皮肤成纤维细胞用于烧伤疤痕的试验提前终止，结果尚未公布。 141 EXC 001，一种抑制CTGF的反义核苷酸，在几项II期临床试验中显示出前景。142该药物的现状尚未公开宣布，临床试验尚未在clinicaltrials.gov上注册。 RXI 109是一种基于RNAi的CTGF抑制剂，已完成两项I期试验，目前正在进行两项II期临床试验。143,144

表格1。
新兴和研究药物瘢痕形成治疗


摘要
皮肤瘢痕形成可能是患者发病的重要原因，并给医疗保健系统带来巨大负担。作者在伤口愈合和瘢痕形成过程中的理解方面取得了重要进展。存在许多用于治疗和预防瘢痕形成的手术和药物选择，但是没有一种方法可以完全有效地预防瘢痕形成，特别是在具有最严重损伤的患者中。已经证明，卸载机械张力的敷料，包括包裹装置，可以减少疤痕形成的严重程度。然而，迫切需要能够为患有使人衰弱的大烧伤疤痕，症状性瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕以及在美学上敏感位置具有明显疤痕的患者带来缓解的新疗法。迄今为止，基于精确抑制伤口愈合途径元素的新疗法在人体临床试验中令人失望，但希望在该领域的持续工作将产生对伤口愈合的新见解并且将允许更有效的发展治疗。

带回家的消息
•皮肤瘢痕是患者和医疗保健系统的主要问题。
•伤口愈合是一种进化和协调的过程，可以迅速修复损伤但最终导致疤痕。
•瘢痕组织主要由胶原组成，在伤口愈合的增殖期由成纤维细胞形成。
•在某些情况下，哺乳动物胎儿和口腔粘膜中的伤口几乎无瘢痕愈合。
•伤口无瘢痕愈合的倾向可能涉及环境条件，如机械应变，还取决于是否存在具有瘢痕形成表型的成纤维细胞。
•来自皮肤内多个部位的干细胞有助于受伤后皮肤的再生。
•闭合切口或撕裂很小的张力对瘢痕最小化至关重要，某些张力卸载敷料可进一步减少疤痕形成。
•几种治疗技术可以改善已经形成的瘢痕的外观。
•许多药剂已经过预防和减少疤痕的测试，但没有完全有效的治疗方法。

缩写与首字母缩略词
CTGF结缔组织生长因子
Cyr-61富含半胱氨酸61
DP真皮乳头
ECM细胞外基质
EGF表皮生长因子
EPU表皮增殖单位
ERK细胞外相关激酶
FAK粘着斑激酶
FGF成纤维细胞生长因子
IL白细胞介素
MCP-1单核细胞趋化蛋白-1
MEBO湿润烧伤膏
MMP基质金属蛋白酶
NDF Neu分化因子
NGF神经生长因子
PDGF血小板衍生生长因子
SGS硅胶片
TGF-β转化生长因子-β
TNF-α肿瘤坏死因子-α
VEGF血管内皮生长因子

参考：
Cutaneous Scarring: Basic Science, Current Treatments, and Future Directions
1. Sheridan RL, et al. Long-term outcome of children surviving massive burns. JAMA 2000;283:69–73 [PubMed]
2. Esselman PC. Burn rehabilitation: an overview. Arch Phys Med Rehabil 2007;88:S3–S6 [PubMed]
3. Robert R, et al. Disfiguring burn scars and adolescent self-esteem. Burns 1999;25:581–585 [PubMed]
4. Van Loey NE, Van Son MJ. Psychopathology and psychological problems in patients with burn scars: epidemiology and management. Am J Clin Dermatol 2003;4:245–272 [PubMed]
5. Thomas CR, et al. Personality disorders in young adult survivors of pediatric burn injury. J Pers Disord 2012;26:255–266 [PubMed]
6. Asuku ME, Ibrahim A, Ijekeye FO. Post-burn axillary contractures in pediatric patients: a retrospective survey of management and outcome. Burns 2008;34:1190–1195 [PubMed]
7. Egeland B, More S, Buchman SR, Cederna PS. Management of difficult pediatric facial burns: reconstruction of burn-related lower eyelid ectropion and perioral contractures. J Craniofac Surg 2008;19:960–969 [PubMed]
8. Finkelstein E, Corso PS, Miller TR. The Incidence and Economic Burden of Injuries in the United States. Oxford: Oxford University Press, 2006:xiii, 187
9. Brown BC, McKenna SP, Siddhi K, McGrouther DA, Bayat A. The hidden cost of skin scars: quality of life after skin scarring. J Plast Reconstr Aesthetic Surg 2008;61:1049–1058 [PubMed]
10. Hunt O, Burden D, Hepper P. Stevenson M. Johnston C. Self-reports of psychosocial functioning among children and young adults with cleft lip and palate. Cleft Palate Craniofac J 2006;43:598–605 [PubMed]
11. Sen CK, et al. Human skin wounds: a major and snowballing threat to public health and the economy. Wound Repair Regen 2009;17:763–771 [PMC free article] [PubMed]
12. Gauglitz GG, Korting HC, Pavicic T, Ruzicka T, Jeschke MG. Hypertrophic scarring and keloids: pathomechanisms and current and emerging treatment strategies. Mol Med 2011;17:113–125 [PMC free article] [PubMed]
13. Leventhal D, Furr M, Reiter D. Treatment of keloids and hypertrophic scars: a meta-analysis and review of the literature. Arch Facial Plast Surg 2006;8:362–368 [PubMed]
14. Slemp AE, Kirschner RE. Keloids and scars: a review of keloids and scars, their pathogenesis, risk factors, and management. Curr Opin Pediatr 2006;18:396–402 [PubMed]
15. Amadeu TP, Braune AS, Porto LC, Desmouliere A. Costa AM. Fibrillin-1 and elastin are differentially expressed in hypertrophic scars and keloids. Wound Repair Regen 2004;12:169–174 [PubMed]
16. Ashcroft KJ, Syed F, Bayat A. Site-specific keloid fibroblasts alter the behaviour of normal skin and normal scar fibroblasts through paracrine signalling. PloS One 2013;8:e75600. [PMC free article] [PubMed]
17. Lee JY, Yang CC, Chao SC, Wong TW. Histopathological differential diagnosis of keloid and hypertrophic scar. Am J Dermatopathol 2004;26:379–384 [PubMed]
18. Esselman PC, Thombs BD, Magyar-Russell G, Fauerbach JA. Burn rehabilitation: state of the science. Am J Phys Med Rehabil 2006;85:383–413 [PubMed]
19. Leblebici B, et al. Quality of life after burn injury: the impact of joint contracture. J Burn Care Res 2006;27:864–868 [PubMed]
20. Shin D, Minn KW. The effect of myofibroblast on contracture of hypertrophic scar. Plast Reconstr Surg 113:633–640 [PubMed]
21. Kwan P, Hori K, Ding J, Tredget EE. Scar and contracture: biological principles. Hand Clin 2009;25:511–528 [PubMed]
22. Serini G, Gabbiani G. Mechanisms of myofibroblast activity and phenotypic modulation. Exp Cell Res 1999;250:273–283 [PubMed]
23. Singer AJ, Clark RA. Cutaneous wound healing. N Engl J Med 1999;341:738–746 [PubMed]
24. Nedelec B, Shankowsky H, Scott PG, Ghahary A. Tredget EE. Myofibroblasts and apoptosis in human hypertrophic scars: the effect of interferon-alpha2b. Surgery 2001;130:798–808 [PubMed]
25. Werner S, Grose R. Regulation of wound healing by growth factors and cytokines. Physiol Rev 2003;83:835–870 [PubMed]
26. Lawrence WT. Physiology of the acute wound. Clin Plast Surg 1998;25:321–340 [PubMed]
27. Monaco JL, Lawrence WT. Acute wound healing an overview. Clin Plast Surg 2003;30:1–12 [PubMed]
28. Desmouliere A, Chaponnier C, Gabbiani G. Tissue repair, contraction, and the myofibroblast. Wound Repair Regen 2005;13:7–12 [PubMed]
29. Ehrlich HP, et al. Morphological and immunochemical differences between keloid and hypertrophic scar. Am J Pathol 1994;145:105–113 [PMC free article] [PubMed]
30. Junker JP, Kratz C, Tollback A, Kratz G. Mechanical tension stimulates the transdifferentiation of fibroblasts into myofibroblasts in human burn scars. Burns 2008;34:942–946 [PubMed]
31. Nedelec B, Ghahary A, Scott PG, Tredget EE. Control of wound contraction. Basic and clinical features. Hand Clin 2000;16:289–302 [PubMed]
32. Derderian CA, et al. Mechanical strain alters gene expression in an in vitro model of hypertrophic scarring. Ann Plast Surg 2005;55:69–75; discussion 75 [PubMed]
33. Gurtner GC, Werner S. Barrandon Y. Longaker MT. Wound repair and regeneration. Nature 2008;453:314–321 [PubMed]
34. Baum CL, Arpey CJ. Normal cutaneous wound healing: clinical correlation with cellular and molecular events. Dermatol Surg 2005;31:674–686; discussion 686 [PubMed]
35. Kim LR, Whelpdale K, Zurowski M, Pomeranz B. Sympathetic denervation impairs epidermal healing in cutaneous wounds. Wound Repair Regen 1998;6:194–201 [PubMed]
36. Martin P, et al. Wound healing in the PU.1 null mouse—tissue repair is not dependent on inflammatory cells. Curr Biol 2003;13:1122–1128 [PubMed]
37. Driskell RR, et al. Distinct fibroblast lineages determine dermal architecture in skin development and repair. Nature 2013;504:277–281 [PMC free article] [PubMed]
38. Rinkevich Y, et al. Skin fibrosis. Identification and isolation of a dermal lineage with intrinsic fibrogenic potential. Science 2015;348:aaa2151. [PMC free article] [PubMed]
39. Hieta N, Impola U, Lopez-Otin C, Saarialho-Kere U, Kahari VM. Matrix metalloproteinase-19 expression in dermal wounds and by fibroblasts in culture. J Invest Dermatol 2003;121:997–1004 [PubMed]
40. Desmouliere A, Redard M, Darby I, Gabbiani G. Apoptosis mediates the decrease in cellularity during the transition between granulation tissue and scar. Am J Pathol 1995;146:56–66 [PMC free article] [PubMed]
41. Li J. Zhang YP, Kirsner RS. Angiogenesis in wound repair: angiogenic growth factors and the extracellular matrix. Microsc Res Tech 2003;60:107–114 [PubMed]
42. Raza SL, Cornelius LA. Matrix metalloproteinases: pro- and anti-angiogenic activities. J Invest Dermatol Symp Proc 2000;5:47–54 [PubMed]
43. DiPietro LA. Angiogenesis and scar formation in healing wounds. Curr Opin Rheumatol 2013;25:87–91 [PubMed]
44. Detmar M, et al. Hypoxia regulates the expression of vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor (VPF/VEGF) and its receptors in human skin. J Invest Dermatol 1997;108:263–268 [PubMed]
45. Coulombe PA. Wound epithelialization: accelerating the pace of discovery. J Invest Dermatol 2003;121:219–230 [PubMed]
46. Velasquez LS, et al. Activation of MRTF-A-dependent gene expression with a small molecule promotes myofibroblast differentiation and wound healing. Proc Natl Acad Sci U S A 2013;110:16850–16855 [PMC free article] [PubMed]
47. Levenson SM, et al. The healing of rat skin wounds. Ann Surg 1965;161:293–308 [PMC free article] [PubMed]
48. Burrington JD. Wound healing in the fetal lamb. J Pediatr Surg 1971;6:523–528 [PubMed]
49. Somasundaram K, Prathap K. Intra-uterine healing of skin wounds in rabbit foetuses. J Pathol 1970;100:81–86 [PubMed]
50. Goss AN. Intra-uterine healing of fetal rat oral mucosal, skin and cartilage wounds. J Oral Pathol 1977;6:35–43 [PubMed]
51. Whitby DJ. Ferguson MW. The extracellular matrix of lip wounds in fetal, neonatal and adult mice. Development 1991;112:651–668 [PubMed]
52. Lorenz HP, et al. Scarless wound repair: a human fetal skin model. Development 1992;114:253–259 [PubMed]
53. Beanes SR, et al. Confocal microscopic analysis of scarless repair in the fetal rat: defining the transition. Plast Reconstr Surg 2002;109:160–170 [PubMed]
54. Longaker MT, et al. Adult skin wounds in the fetal environment heal with scar formation. Ann Surg 1994;219:65–72 [PMC free article] [PubMed]
55. Colwell AS, Krummel TM, Longaker MT, Lorenz HP. An in vivo mouse excisional wound model of scarless healing. Plast Reconstr Surg 2006;117:2292–2296 [PubMed]
56. Cass DL, et al. Wound size and gestational age modulate scar formation in fetal wound repair. J Pediatr Surg 1997;32:411–415 [PubMed]
57. Hu MS, et al. Tissue engineering and regenerative repair in wound healing. Ann Biomed Eng 2014;42:1494–1507 [PMC free article] [PubMed]
58. Walmsley GG, et al. Scarless wound healing: chasing the holy grail. Plast Reconstr Surg 2015;135:907–917 [PubMed]
59. Szpaderska AM, Zuckerman JD, DiPietro LA. Differential injury responses in oral mucosal and cutaneous wounds. J Dent Res 2003;82:621–626 [PubMed]
60. Wong JW, et al. Wound healing in oral mucosa results in reduced scar formation as compared with skin: evidence from the red Duroc pig model and humans. Wound Repair Regen 2009;17:717–729 [PubMed]
61. Hutson JM, Niall M, Evans D, Fowler R. Effect of salivary glands on wound contraction in mice. Nature 1979;279:793–795 [PubMed]
62. Bodner L, Knyszynski A, Adler-Kunin S, Danon D. The effect of selective desalivation on wound healing in mice. Exp Gerontol 1991;26:357–363 [PubMed]
63. Bussi M, Valente G, Curato MP, Carlevato MT, Cortesina G. Is transposed skin transformed in major head and neck mucosal reconstruction? Acta Oto-laryngol 1995;115:348–351 [PubMed]
64. Reilly JS, Behringer WH, Trocki I. Intraoral keloid: complication of forehead flap. Otolaryngol Head Neck Surg 1980;88:139–141 [PubMed]
65. Plikus MV, et al. Epithelial stem cells and implications for wound repair. Semin Cell Dev Biol 2012;23:946–953 [PMC free article] [PubMed]
66. Jones PH, Simons BD, Watt FM. Sic transit gloria: farewell to the epidermal transit amplifying cell? Cell Stem Cell 2007;1:371–381 [PubMed]
67. Driskell RR, Clavel C, Rendl M, Watt FM. Hair follicle dermal papilla cells at a glance. J Cell Sci 2011;124:1179–1182 [PMC free article] [PubMed]
68. Jahoda CA, Horne KA, Oliver RF. Induction of hair growth by implantation of cultured dermal papilla cells. Nature 1984;311:560–562 [PubMed]
69. Higgins CA, Chen JC, Cerise JE, Jahoda CA, Christiano AM. Microenvironmental reprogramming by three-dimensional culture enables dermal papilla cells to induce de novo human hair-follicle growth. Proc Natl Acad Sci U S A 2013;110:19679–19688 [PMC free article] [PubMed]
70. Ito M, et al. Stem cells in the hair follicle bulge contribute to wound repair but not to homeostasis of the epidermis. Nat Med 2005;11:1351–1354 [PubMed]
71. Jensen KB, et al. Lrig1 expression defines a distinct multipotent stem cell population in mammalian epidermis. Cell Stem Cell 2009;4:427–439 [PMC free article] [PubMed]
72. Snippert HJ, et al. Lgr6 marks stem cells in the hair follicle that generate all cell lineages of the skin. Science 2010;327:1385–1389 [PubMed]
73. Petersson M, et al. TCF/Lef1 activity controls establishment of diverse stem and progenitor cell compartments in mouse epidermis. EMBO J 2011;30:3004–3018 [PMC free article] [PubMed]
74. Horsley V, et al. Blimp1 defines a progenitor population that governs cellular input to the sebaceous gland. Cell 2006;126:597–609 [PMC free article] [PubMed]
75. Lu CP, et al. Identification of stem cell populations in sweat glands and ducts reveals roles in homeostasis and wound repair. Cell 2012;150:136–150 [PMC free article] [PubMed]
76. Wu Y, Chen L, Scott PG, Tredget EE. Mesenchymal stem cells enhance wound healing through differentiation and angiogenesis. Stem Cells 2007;25:2648–2659 [PubMed]
77. Tamai K, et al. PDGFRalpha-positive cells in bone marrow are mobilized by high mobility group box 1 (HMGB1) to regenerate injured epithelia. Proc Natl Acad Sci U S A 2011;108:609–6614 [PMC free article] [PubMed]
78. Sasaki M, et al. Mesenchymal stem cells are recruited into wounded skin and contribute to wound repair by transdifferentiation into multiple skin cell type. J Immunol 2008;180:2581–2587 [PubMed]
79. Nimni ME. Collagen: Its structure and function in normal and pathological connective tissues. Semin Arthritis Rheum 1974;4:95–150 [PubMed]
80. van Zuijlen PP, et al. Collagen morphology in human skin and scar tissue: no adaptations in response to mechanical loading at joints. Burns 2003;29:423–431 [PubMed]
81. Lane SW, Williams DA, Watt FM. Modulating the stem cell niche for tissue regeneration. Nat Biotechnol 2014;32:795–803 [PMC free article] [PubMed]
82. Sennett R. Rendl M. Developmental biology. A scar is born: origins of fibrotic skin tissue. Science 2015;348:284–285 [PubMed]
83. Wong VW, et al. Focal adhesion kinase links mechanical force to skin fibrosis via inflammatory signaling. Nat Med 2012;18:148–152 [PMC free article] [PubMed]
84. Biernaskie J, et al. SKPs derive from hair follicle precursors and exhibit properties of adult dermal stem cells. Cell Stem Cell 2009;5:610–623 [PMC free article] [PubMed]
85. Lin Q, et al. Pharmacological mobilization of endogenous stem cells significantly promotes skin regeneration after full-thickness excision: the synergistic activity of AMD3100 and tacrolimus. J Invest Dermatol 2014;134:2458–2468 [PMC free article] [PubMed]
86. Gay D, et al. Fgf9 from dermal gammadelta T cells induces hair follicle neogenesis after wounding. Nat Med 2013;19:916–923 [PMC free article] [PubMed]
87. Penn JW, Grobbelaar AO, Rolfe KJ. The role of the TGF-beta family in wound healing, burns and scarring: a review. Int J Burns Trauma 2012;2:18–28 [PMC free article] [PubMed]
88. Wang R, et al. Hypertrophic scar tissues and fibroblasts produce more transforming growth factor-beta1 mRNA and protein than normal skin and cells. Wound Repair Regen 2000;8:128–137 [PubMed]
89. Schmid P, Itin P, Cherry G, Bi C, Cox DA. Enhanced expression of transforming growth factor-beta type I and type II receptors in wound granulation tissue and hypertrophic scar. Am J Pathol 1998;152:485–493 [PMC free article] [PubMed]
90. Wang YW, et al. siRNA-targeting transforming growth factor-beta type I receptor reduces wound scarring and extracellular matrix deposition of scar tissue. J Invest Dermatol 2014;134:2016–2025 [PubMed]
91. Fan DL, Zhao WJ, Wang YX, Han SY, Guo S. Oxymatrine inhibits collagen synthesis in keloid fibroblasts via inhibition of transforming growth factor-beta1/Smad signaling pathway. Int J Dermatol 2012;51:463–472 [PubMed]
92. Wang Z, et al. Inhibition of Smad3 expression decreases collagen synthesis in keloid disease fibroblasts. J Plast Reconstr Aesthetic Surg 2007;60:1193–1199 [PubMed]
93. Zhang Z, et al. Recombinant human decorin inhibits cell proliferation and downregulates TGF-beta1 production in hypertrophic scar fibroblasts. Burns 2007;33:634–641 [PubMed]
94. Kopp J, et al. Abrogation of transforming growth factor-beta signaling by SMAD7 inhibits collagen gel contraction of human dermal fibroblasts. J Biol Chem 2005;280:21570–21576 [PubMed]
95. Bell E, Ivarsson B, Merrill C. Production of a tissue-like structure by contraction of collagen lattices by human fibroblasts of different proliferative potential in vitro. Proc Natl Acad Sci U S A 1979;76:1274–1278 [PMC free article] [PubMed]
96. Dallon JC, Ehrlich HP. A review of fibroblast-populated collagen lattices. Wound Repair Regen 2008;16:472–479 [PubMed]
97. Grinnell F, Petroll WM. Cell motility and mechanics in three-dimensional collagen matrices. Ann Rev Cell Dev Biol 2010;26:335–361 [PubMed]
98. Throm Quinlan AM, Sierad LN, Capulli AK, Firstenberg LE, Billiar KL. Combining dynamic stretch and tunable stiffness to probe cell mechanobiology in vitro. PloS One 2011;6:e23272. [PMC free article] [PubMed]
99. Chen MA, Davidson TM. Scar management: prevention and treatment strategies. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2005;13:242–247 [PubMed]
100. Atkinson JA, McKenna KT, Barnett AG, McGrath DJ, Rudd M. A randomized, controlled trial to determine the efficacy of paper tape in preventing hypertrophic scar formation in surgical incisions that traverse Langer's skin tension lines. Plast Reconstr Surg 116:1648–1656; discussion 2005;1657–1648 [PubMed]
101. Thomas JR, Somenek M. Scar revision review. Arch Facial Plast Surg 2012;14: 162–174 [PubMed]
102. O'Brien L, Pandit A. Silicon gel sheeting for preventing and treating hypertrophic and keloid scars. Cochrane Database Syst Rev 2006;CD003826. [PubMed]
103. Longaker MT, et al. A randomized controlled trial of the embrace advanced scar therapy device to reduce incisional scar formation. Plast Reconstr Surg 2014;134:536–546 [PMC free article] [PubMed]
104. Lim AF, et al. The embrace device significantly decreases scarring following scar revision surgery in a randomized controlled trial. Plast Reconstr Surg 2014;133:398–405 [PMC free article] [PubMed]
105. Atiyeh BS, Amm CA, El Musa KA. Improved scar quality following primary and secondary healing of cutaneous wounds. Aesthetic Plast Surg 2003;27:411–417 [PubMed]
106. Saulis AS, Mogford JH, Mustoe TA. Effect of Mederma on hypertrophic scarring in the rabbit ear model. Plast Reconstr Surg 110:177–183; discussion 2002;184–176 [PubMed]
107. Jackson BA, Shelton AJ. Pilot study evaluating topical onion extract as treatment for postsurgical scars. Dermatol Surg 1999;25:267–269 [PubMed]
108. Berman B, Kaufman J. Pilot study of the effect of postoperative imiquimod 5% cream on the recurrence rate of excised keloids. J Am Acad Dermatol 2002;47:S209–S211 [PubMed]
109. Martin-Garcia RF, Busquets AC. Postsurgical use of imiquimod 5% cream in the prevention of earlobe keloid recurrences: results of an open-label, pilot study. Dermatol Surg 2005;31:1394–1398 [PubMed]
110. Cacao FM, Tanaka V, Messina MC. Failure of imiquimod 5% cream to prevent recurrence of surgically excised trunk keloids. Dermatol Surg 2009;35:629–633 [PubMed]
111. Malhotra AK, Gupta S, Khaitan BK, Sharma VK. Imiquimod 5% cream for the prevention of recurrence after excision of presternal keloids. Dermatology 2007;215:63–65 [PubMed]
112. Shockley WW. Scar revision techniques: z-plasty, w-plasty, and geometric broken line closure. Facial Plast Surg Clin North Am 2011;19:455–463 [PubMed]
113. Ardehali B, et al. Objective assessment of keloid scars with three-dimensional imaging: quantifying response to intralesional steroid therapy. Plast Reconstr Surg 2007;119:556–561 [PubMed]
114. Chowdri NA, Masarat M, Mattoo A, Darzi MA. Keloids and hypertrophic scars: results with intraoperative and serial postoperative corticosteroid injection therapy. Aust N Z J Surg 1999;69:655–659 [PubMed]
115. Darzi MA, Chowdri NA, Kaul SK, Khan M. Evaluation of various methods of treating keloids and hypertrophic scars: a 10-year follow-up study. Br J Plast Surg 1992;45:374–379 [PubMed]
116. Kiil J. Keloids treated with topical injections of triamcinolone acetonide (kenalog). Immediate and long-term results. Scand J Plast Reconstr Surg 1977;11:169–172 [PubMed]
117. Sclafani AP, Gordon L, Chadha M, Romo T., 3rd. Prevention of earlobe keloid recurrence with postoperative corticosteroid injections versus radiation therapy: a randomized, prospective study and review of the literature. Dermatol Surg 1996;22:569–574 [PubMed]
118. Gassner HG, Sherris DA, Otley CC. Treatment of facial wounds with botulinum toxin A improves cosmetic outcome in primates. Plast Reconstr Surg 2000;105:1948–1953; discussion 1954–1945 [PubMed]
119. Ziade M, et al. Use of botulinum toxin type A to improve treatment of facial wounds: a prospective randomised study. J Plast Reconstr Aesthetic Surg 2013;66:209–214 [PubMed]
120. Berman B, Flores F. Recurrence rates of excised keloids treated with postoperative triamcinolone acetonide injections or interferon alfa-2b injections. J Am Acad Dermatol 1997;37:755–757 [PubMed]
121. Conejo-Mir JS, Corbi R, Linares M. Carbon dioxide laser ablation associated with interferon alfa-2b injections reduces the recurrence of keloids. J Am Acad Dermatol 1998;39:1039–1040 [PubMed]
122. Granstein RD, et al. A controlled trial of intralesional recombinant interferon-gamma in the treatment of keloidal scarring. Clinical and histologic findings. Arch Dermatol 1990;126:1295–1302 [PubMed]
123. Wong TW, Chiu HC, Yip KM. Intralesional interferon alpha-2b has no effect in the treatment of keloids. Br J Dermatol 1994;130:683–685 [PubMed]
124. Fitzpatrick RE. Treatment of inflamed hypertrophic scars using intralesional 5-FU. Dermatol Surg 1999;25:224–232 [PubMed]
125. Uppal RS, et al. The effects of a single dose of 5-fluorouracil on keloid scars: a clinical trial of timed wound irrigation after extralesional excision. Plast Reconstr Surg 2001;108:1218–1224 [PubMed]
126. Saray Y, Gulec AT. Treatment of keloids and hypertrophic scars with dermojet injections of bleomycin: a preliminary study. Int J Dermatol 2005;44:777–784 [PubMed]
127. Aggarwal H, Saxena A, Lubana PS, Mathur RK, Jain DK. Treatment of keloids and hypertrophic scars using bleom. J Cosmet Dermatol 2008;7:43–49 [PubMed]
128. Anzarut A, Olson J, Singh P, Rowe BH, Tredget EE. The effectiveness of pressure garment therapy for the prevention of abnormal scarring after burn injury: a meta-analysis. J Plast Reconstr Aesthetic Surg 2009;62:77–84 [PubMed]
129. Macintyre L, Baird M. Pressure garments for use in the treatment of hypertrophic scars—a review of the problems associated with their use. Burns 2006;32:10–15 [PubMed]
130. Nouri K, et al. Comparison of the effects of short- and long-pulse durations when using a 585-nm pulsed dye laser in the treatment of new surgical scars. Lasers Med Sci 2010;25:121–126 [PubMed]
131. Kuo YR, et al. Flashlamp pulsed dye laser (PDL) suppression of keloid proliferation through down-regulation of TGF-beta1 expression and extracellular matrix expression. Lasers Surg Med 2004;34:104–108 [PubMed]
132. Reiken SR, et al. Control of hypertrophic scar growth using selective photothermolysis. Lasers Surg Med 1997;21:7–12 [PubMed]
133. Alster TS, Nanni CA. Pulsed dye laser treatment of hypertrophic burn scars. Plast Reconstr Surg 1998;102:2190–2195 [PubMed]
134. Poulos E, Taylor C, Solish N. Effectiveness of dermasanding (manual dermabrasion) on the appearance of surgical scars: a prospective, randomized, blinded study. J Am Acad Dermatol 2003;48:897–900 [PubMed]
135. Ragoowansi R, Cornes PG, Glees JP, Powell BW, Moss AL. Ear-lobe keloids: treatment by a protocol of surgical excision and immediate postoperative adjuvant radiotherapy. Br J Plast Surg 2001;54:504–508 [PubMed]
136. Layton AM, Yip J, Cunliffe WJ. A comparison of intralesional triamcinolone and cryosurgery in the treatment of acne keloids. Br J Dermatol 1994;130:498–501 [PubMed]
137. Yosipovitch G, Widijanti Sugeng M, Goon A, Chan YH, Goh CL. A comparison of the combined effect of cryotherapy and corticosteroid injections versus corticosteroids and cryotherapy alone on keloids: a controlled study. J Dermatol Treat 2001;12:87–90 [PubMed]
138. Denton CP, et al. Recombinant human anti-transforming growth factor beta1 antibody therapy in systemic sclerosis: a multicenter, randomized, placebo-controlled phase I/II trial of CAT-192. Arthritis Rheum 2007;56:323–333 [PubMed]
139. Prey S, et al. Imatinib mesylate in scleroderma-associated diffuse skin fibrosis: a phase II multicentre randomized double-blinded controlled trial. Br J Dermatol 2012;167:1138–1144 [PubMed]
140. “Juvista (Avotermin) in Breast Reduction Surgery Scars - Full Text View - clinicaltrials.gov.” https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00432328 (last accessed February4, 2016)
141. “A Clinical Study of Allogeneic Human Dermal Fibroblasts for Remodeling Scar Contractures.” https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01564407 (last accessed August6, 2015)
142. Galiano RD. An Antisense Oligonucleotide (EXC 001) Targeting Connective Tissue Growth Factor Reduces Skin Scarring Associated with Abdominoplasty and Reduces CTGF Expression. Plast Reconstr Surg 2011;128:1.
143. “A Study to Evaluate the Effectiveness and Safety of RXI 109 on the Outcome of Revised Hypertrophic Scars.” https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02246465 (last accessed August6, 2015)
144. “A Study to Evaluate the Effectiveness and Safety of RXI 109 on the Outcome of Scar Revision Surgery in Healthy Adults.” https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02030275 (last accessed August6, 2015)