治疗开放性肢体骨折时局部抗生素预防的效果系统评价和荟萃分析

概要
目标
除了清创和灌洗，软组织覆盖和骨质稳定外，全身抗生素预防被认为是开放性骨折管理的基准，并大大降低了后续骨折相关感染（FRI）的风险。几十年来，抗生素在外科领域的直接应用（局部抗生素）作为开放性骨折的额外预防已被使用，尽管证实有益效果的确切证据很少。本研究的目的是回顾有关预防性应用局部抗生素治疗开放性肢体骨折的临床证据。

方法
在PubMed，Web of Science和Embase中进行了全面的文献检索。纳入了一系列研究，研究了额外局部抗生素预防与开放性骨折管理中单独全身预防的效果，并将数据汇总在一项荟萃分析中。

结果
总共有8项研究（包括2738名患者）有资格进行定量合成。通过其中六项研究调查了抗生素负载的聚（甲基丙烯酸甲酯）珠的效果，并且两项研究评估了在没有载体的情况下应用的局部抗生素的效果。 Meta分析显示，当应用局部抗生素时，感染率显著降低（4.6％; 91/1986），而单独接受标准全身预防的对照组（16.5％; 124/752）（p <0.001）（优势比0.30; 95％置信区间为0.22至0.40）。

结论
这项荟萃分析表明，如果对开放性肢体骨折预防性给予额外的局部抗生素，FRI的风险降低为11.9％。然而，由于质量有限，异质性和相当大的偏倚风险，必须谨慎解释初级研究中的数据汇总。

引用本文：M.Morgenstern，A.Vallejo，M.A. McNally，T.F. Moriarty，J.Y. Ferguson，S.Nijs，WJ.Metsemakers. Bone Joint Res 2018; 7：447-456。治疗开放性肢体骨折时局部抗生素预防的效果：系统评价和荟萃分析。 DOI：10.1302 / 2046-3758.77.BJR-2018-0043.R1

关键词：开放性骨折，骨折相关感染，局部抗生素，Meta分析

文章重点
几十年来，局部抗生素一直被用作开放性骨折的预防措施，但其有益效果的证据很少。
本研究的目的是回顾有关预防性应用局部抗生素对开放性肢体骨折的影响的证据，并确定临床可用的局部抗生素应用和载体。

关键信息
这项荟萃分析表明，如果在开放性肢体骨折中使用额外的局部抗生素，可以大大降低风险。
研究可吸收载体（包括用于局部抗生素递送的植入物涂层）的预防效果的初步研究显示出有希望的结果。

优点和局限
对现有文献进行系统评价，包括8项比较研究和10个案例系列。
由于质量有限，异质性和相当大的偏倚风险，必须谨慎解释初级研究中的数据汇总。

介绍
开放性肢体骨折通常伴有相当大的骨损伤，包括骨膜剥离，广泛的软组织创伤和严重污染。1,2 这使细菌能够破坏受损的皮肤屏障并粘附到非生命表面，如植入物或死骨碎片，并建立骨折相关感染（FRI）。3 附着后，细菌生长在生物膜中，保护病原体免受抗生素和宿主免疫防御。生物膜形成是FRI非常难以治疗的主要原因之一。1,3,4  FRI可能发生在多达30％的复杂开放性骨折中，并且与社会经济影响显著相关，5,6 因此是主要目标开放性骨折的治疗是为了预防感染。

除了清创和灌洗，软组织覆盖和骨质稳定，全身抗生素预防是开放性骨折管理的基准，并已被证明可以大大降低后续FRI的风险。8-10

然而，局部血管解剖结构常常在复杂的开放性肢体骨折中被破坏，导致全身施用的抗生素的组织浓度降低。局部给予的抗生素可以克服这个问题，抗生素直接输送到手术部位，所得到的组织浓度比全身抗生素给药后的组织浓度高出许多倍。11 此外，即使局部脉管系统是，也可以达到高的局部抗生素水平。避免受到危害并避免毒性全身水平的风险。11,12 当地使用的抗生素也可以防止细菌在任何植入物或非活组织表面定植，并防止生物膜形成。6

虽然局部抗生素多年来一直在预防性开放性肢体骨折中使用，但其有益效果的现有证据有限。13-20

本研究的目的是回顾当前文献中关于预防性应用局部抗生素对开放性肢体骨折的影响的证据。次要目的是确定临床可用的局部抗生素应用和载体。

材料和方法
报告指南
系统评价和Meta分析的首选报告项目（PRISMA）指南，流行病学指南中的观察性研究的Meta分析和Cochrane干预系统评价手册进行了跟踪.21-23使用以下方法编写和维护评价。软件程序RevMan5（5.3版;北欧Cochrane中心，Cochrane协作网，哥本哈根，丹麦）。建议，评估，发展和评估等级（GRADE）方法用于评估证据质量。24

数据来源和搜索策略
该搜索是在PubMed，Web of Science和Embase数据库中的生物医学信息专家的帮助下进行的，仅限于截至2017年8月1日发布的研究。主要的三个搜索概念是开放性骨折，抗生素预防和感染（补充材料）。

资格和学习选择
在确定所有出版物后，删除重复的文件，并由两名独立评审员（MM和AV）分三个阶段完成研究选择。通过与第三位评审员（WJM）的讨论解决了分歧。

PRISMA流程图提供了选择过程的概述，以及在不同阶段检索和排除的论文数量以及原因（图1）。


图1
系统评价和元分析的首选报告项目（PRISMA）流程图：资格评估。

根据以下标准评估研究的资格25：1）人群 - 开放性长骨骨折患者; 2）干预 - 在开放性骨折部位补充局部递送的抗生素; 3）比较物 - 仅预防性静脉注射抗生素; 4）结果 - 在随访期间发生的前骨折部位感染3（由于FRI缺乏专门的定义，直到最近，还记录了26-28个关于FRI定义的细节）;和5）研究设计。包括以下研究设计：随机对照试验（RCT）和前瞻性和回顾性观察设计，研究补充局部抗生素与开放性肢体骨折中单独使用全身性抗生素预防的有效性。

仅限于以下人群或干预措施的研究被排除在外：儿科患者;局部或全身抗生素治疗既定感染;与既往溃疡或艾滋病毒/艾滋病相关的开放性骨折;开放性骨折不涉及长骨;在军事冲突或与枪声或爆炸有关的情况下的开放性裂缝;实验研究或动物研究;和用英语以外的任何语言写的研究。

数据提取
从符合条件的论文中提取的数据输入RevMan5（版本5.3），并总结在表I和补充材料中。在荟萃分析中考虑直接比较局部递送的抗生素与标准全身预防的比较研究用于定量合成。在定性分析和叙述性综述中总结了评估局部抗生素效果但缺乏对照组的观察病例系列。

表一
符合条件的定量分析研究的特征


评估偏见和效果的信心
在RCT和非随机对照试验中，两位评价员独立使用GRADE方法对四种证据类别中的证据质量进行评级：高，中，低和非常低。24

数据合成和统计分析
来自初步研究的数据比较了局部抗生素单独使用全身性抗生素对后续FRI风险的影响，并进行了荟萃分析。使用Mantel-Haenszel方法，使用固定效应模型计算感染的二分类结果测量值和相关95％置信区间（CI）的合并比值比（OR）。

使用卡方检验评估统计异质性。 I2统计量用于量化纳入研究的异质性，通过量化由于研究之间的差异而导致的点估计变化的比例.21,29计算在RevMan5中进行。

结果
在筛选和确认资格后，有18篇文章可供分析。对这些研究的进一步回顾显示，在10个病例系列中缺少对照组，留下8个研究符合定量分析的条件（图1）。其中一个记录是通过其他来源确定的，即Craig等人的系统评价6,20

选定的定量分析研究概述
表I概述了包括用于定量分析的主要研究（补充材料）：一项RCT17和七项回顾性病例对照研究，13-16,18-20，总共2738项分析的开放性骨折。

FRI是所有纳入研究中感兴趣的主要结果。然而，FRI的定义存在相当大的差异，实际上它是根本定义的（表I）。

仅在4项研究中报告了平均随访期，其范围为11至23个月。13,16,17,19

大多数研究（6项研究）研究了装载妥布霉素的聚（甲基丙烯酸甲酯）（PMMA）珠子在开放性骨折伤口中的预防作用。13-17,20 其余两项研究调查了局部抗生素的作用。在骨折伤口没有载体的情况下使用：万古霉素粉末和氨基糖苷类水溶液。18

纳入研究的质量评估用于定量分析
证据的质量从非常低到中等（表I）。由于缺乏预后因素的报告，非连续入组和缺乏强有力的感染措施，所包括的单一随机对照试验的质量由于存在偏倚风险而被评为中等。17相比之下，在他们的队列研究中，Lawing等[19]使用既定的感染定义，报告详细的相关预后因素，并进行多变量分析以调整混杂变量的潜在差异。 GRADE方法是根据公布的标准进行的。24

所有纳入的观察性研究均使用连续入组，表明报告的研究人群可能具有代表性。大多数研究报告了一些相关的预后因素和病例匹配，13-16,18,19，而只有一项研究涵盖了几个重要的混杂变量，并将其用于多变量分析。19

七项研究存在很大的偏倚风险，主要是由于缺乏主要结果参数感染的稳健定义。没有研究报告样本量计算。

纳入研究的I2统计量为21％，表明统计学异质性较低（图2）.30然而，纳入研究中存在相当大的临床异质性，这是由于患者人群不同（例如Gustilo-Anderson分级）和骨折局部化），干预措施，结果测量，随访间隔和研究设计（表I）。


图2
与开放性肢体骨折单独使用全身抗生素预防相比，使用额外的局部抗生素治疗骨折相关感染。蓝色方块表示比值比（OR），而值<1.0表示添加局部抗生素与降低的感染风险相关。垂直线（OR = 1）表示没有局部抗生素的影响。值> 1.0表示如果给予额外的局部抗生素，感染风险会增加。水平线表示95％置信区间（CI），而不跨越1.0的线表示显著差异。钻石正在展示荟萃分析：水平提示等于CI，垂直提示等于合并的OR（Mantel-Haenszel（M-H））。

合并GRADE过程中的所有考虑因素，所有研究的证据都被评为低。由于这两个排名很低的研究样本量很小，并且仅对所有骨折中的2.0％（2738例骨折中的54例）进行荟萃分析，因此整体证据评价为低而非低。

综合研究结果
分析每一个人的学习和跨在一个荟萃分析的所有研究的其他本地抗生素与后续感染的全身抗生素预防的效果，结果列于表2和图2。所有2738的总感染率报道骨折了7.9％（n = 215）。

表二。
初步研究的定量分析：干预组和对照组中所有报告的开放性骨折的骨折数量，感染数量和感染率; 13名未随机接受局部抗生素治疗的患者不包括在本分析中


荟萃分析的结果表明，使用额外的局部抗生素可以大大降低感染风险（OR = 0.30; 95％CI 0.22-0.40）。 接受局部抗生素预防的开放性骨折随后感染率为4.6％，而单独使用标准全身预防治疗的开放性骨折感染率为16.5％（p <0.001）。

在所有三种Gustilo-Anderson等级中，与对照组相比，局部抗生素与较低的感染率相关（表III）。

表III。
感染率除以全身和局部抗生素之间的Gustilo-Anderson（GA）等级


*三项主要研究（包括439例骨折）未提供有关GA等级17-19的详细信息
&#8224;由于初步研究中缺少信息，A，B和C中Gustilo-Anderson III级骨折的分组不可能
GA，Gustilo-Anderson; OR，比值比; CI，置信区间

定性分析的结果
对缺乏对照组（补充材料）的荟萃分析排除的10项研究进行了定性分析.30-39其中5项研究调查了含有妥布霉素的PMMA的影响31,32,39或其组合妥布霉素和万古霉素，报告感染率从0％到20.0％.33,35 Chaudhary等[37]评估了庆大霉素浸渍胶原蛋白羊毛在开放性骨折治疗中的疗效，发现感染率为16.1％。 Cai等[36]观察到用局部装载万古霉素的硫酸钙颗粒治疗的26个开放性长骨骨折无感染。三个系列报告治疗后无深部感染;共有22例开放性胫骨骨折，聚乳酸/庆大霉素涂层胫骨钉。30,34,38

讨论
该系统评价确定了一项RCT和7项队列研究，研究局部抗生素对开放性骨折后发生FRI风险的预防作用。汇总的荟萃分析显示，共有2738例开放性肢体骨折，与仅全身预防相比，表明局部应用的抗菌药物具有很大的有益效果。这种效果出现在所有三个主要的Gustilo-Anderson等级中。

但是，这些结果应该谨慎解释，因为使用GRADE方法评估建议的评级较低，因此，异质性和偏差对汇总数据结果的不确定影响。40

临床异质性主要是由于不同的患者群体，骨折局部化，研究设计，干预，随访间隔和感染的定义。

本综述中只有一项研究使用了既定的感染定义，即疾病控制和预防中心的手术部位感染指南（SSI）。然而，这一定义并非专门针对FRIs而设计，并且在应用于骨折患者时具有相当大的局限性。19,27,41,42四项研究提供了不完全和不精确的感染定义，13,14,16,17三项研究没有描述他们的主要结果。15,18,20国际共识小组会议最近提出了一个标准化的FRI定义，以回应系统评价，发现只有2％的骨折管理试验提供了公认的感染定义。 26,27

临床异质性的另一个重要因素是五个主要研究使用不同的解剖位置13-15,17,19，只有三个研究仅关注胫骨骨折[16,18,20]。不同解剖位置之间的FRI发生率差异显著，43和开放分组在一次分析中，上肢和下肢骨折&#8203;&#8203;一起引入了一定程度的偏倚。一个解剖位置的亚组分析是可取的，但由于案例数较少，很难产生有意义的结论。

Henry等人 13 和Ostermann等人的大规模研究[14,15]发现了局部应用的妥布霉素PMMA珠子的有益效果。这一发现得到了Keating等[16]的支持，他们报道了加入局部装载妥布霉素的PMMA珠后降低FRI风险的趋势（表II和图2）。

相反，该荟萃分析中唯一的RCT未发现使用含妥布霉素的PMMA珠预防FRI的任何有益效果。 Moehring等[17]报道，使用抗生素负载的PMMA仓库增加了FRI的风险（8.3％对5.3％）。然而，由于未报告患者预后因素，Gustilo-Anderson分级的病例匹配不足以及缺乏明确定义的主要结果，本研究与相当大的偏倚风险相关（表I）。干预组的感染率稍高可能是由于较小的群体规模以及该群组仅接受单剂量全身抗菌预防这一事实，而在对照组中，持续全身性抗生素直至伤口覆盖.17虽然单独的抗生素珠可以在骨折部位提供高抗菌水平，它们的作用可能限制在骨折部位之外。

Ziran等[20]也研究了装载妥布霉素的PMMA珠子的效果，并报告了感染率降低两倍的风险（31.3％对16.7％）。然而，由于样本量较小，该研究存在相当大的偏倚风险，应谨慎解释结果。

PMMA自20世纪70年代以来一直在使用，是本次审查中研究最广泛的载体。由于其有益效果，在开放性骨折的急性处理中不应忽视抗生素浸渍的PMMA珠，并为需要计划的二次手术的病例提供治疗选择。 PMMA是不可生物降解的，因此需要手术切除，这限制了其在最终伤口闭合后的应用。此外，在从PMMA释放的初始高水平抗生素之后，长期低水平的抗生素释放可能低于潜在致病生物的最低抑制浓度，导致选择压力有利于抗性菌株的出现，如以及可能引发异物反应

本综述中有两项研究调查了没有载体的局部抗生素的影响[18,19]。该技术的主要优点是抗菌剂可用于伤口闭合，不需要手术切除。先前使用有限质量证据的荟萃分析显示外用万古霉素粉末在脊柱手术中降低SSI率具有显著的保护作用。44 Owen等[45]在最近发表的一项队列研究中报道，万古霉素或妥布霉素粉末术后感染明显减少应用于骨盆/髋臼骨折手术。在开放性关节胫骨骨折中，Singh等[18]未发现外用万古霉素的有益作用，尽管该研究由于样本量小且软组织受累报告不足和随访时间长而存在相当大的偏倚风险。

O'Toole等[46]认识到肢体骨折中外用万古霉素的缺失证据，最近发表了一项计划中的多中心RCT研究大纲，研究其对FRI的影响。外用万古霉素的优点是：广泛使用;低成本;对大多数常见病原体的疗效;尽管如此，有人担心在广泛的抗菌药物耐药性时代，万古霉素应该用于治疗目的而不是预防性目的.19 Lawing等[19]认识到这一点并研究了这种作用。在方法学上精心设计的观察试验中，局部注射的氨基糖苷类水溶液在开放性骨折中的应用。与对照组（19.7％）相比，他们发现感染率显著降低（9.5％）。没有明显证据表明局部氨基糖苷类药物可抑制骨愈合，因为它们与不愈合率较高无关（p = 0.881）。19

没有载体的局部施用抗生素的主要缺点是没有控制的抗生素直接输送到靶组织中并且没有持续释放。11可生物降解的载体克服了这个问题并且没有PMMA的限制。新的可吸收生物复合材料，如负载庆大霉素的硫酸钙/羟基磷灰石，已被证明在治疗慢性骨髓炎方面非常有效。47 Malizos等[48]在最近发表的多中心RCT中证实了一种快速可再吸收的抗生素水凝胶。闭合性骨折内固定后感染率明显降低。然而，开放性骨折中可降解载体的有效性的证据是有限的。作者的文献检索仅确定了五个案例系列，分析了可生物降解抗生素携带者在开放性骨折中的作用。尽管这些研究与相当大的偏倚风险相关，但结果仍然很有希望。在使用含有万古霉素的硫酸钙颗粒治疗的26个开放性骨折中没有感染，36例也没有在使用庆大霉素涂层的胫骨钉稳定的22个开放性胫骨骨折中报告感染。30,34,38

作者目前的系统评价提供了开放性长骨骨折局部抗生素预防的最新信息，包括各种新的可吸收载体[11,48,49]。局部抗生素在开放性肢体骨折中的有益作用通过汇总来自队列研究的数据得到证实。直接比较其他局部抗生素与标准全身抗生素预防的效果。该评价和荟萃分析的主要局限性在于文献中可获得的证据质量低。需要进一步控制试验，以获得足够的统计功效和偏倚限制方法，以证实这项荟萃分析的结果。至关重要的是根据商定的最低数据集报告试验，以及使用FRI的标准化定义。

该系统评价的另一个限制可能是Henry等人13和Ostermann等人14,15可能使用了累积队列，因为来自同一中心的同一组作者使用类似的技术在三个不同的研究中描述了他们的结果。然而，由于他们没有提及使用相同的患者队列，所有三项研究都包括在这项荟萃分析中。假设使用累积队列，并且从作者的荟萃分析中排除他们的前两个研究（Henry等人13和Ostermann等人14），如果预防性地给予局部抗生素，则重新计算汇总数据将显示类似的结果并显著降低风险（4.9） ％）与仅接受标准全身预防的对照组（15.8％）相比（p <0.001）。

总之，这项荟萃分析发现FRI的风险降低（11.9％）与局部抗生素在开放性肢体骨折中的应用有关。然而，由于质量有限，异质性和相当大的偏倚风险，必须谨慎解释初级研究中的数据汇总。

参考：
The effect of local antibiotic prophylaxis when treating open limb fractures A systematic review and meta-analysis
1. Cook GE, Markel DC, Ren W, et al. Infection in Orthopaedics. J Orthop Trauma 2015;29(Suppl 12):S19-S23. [PubMed]
2. Papakostidis C, Kanakaris NK, Pretel J, et al. Prevalence of complications of open tibial shaft fractures stratified as per the Gustilo-Anderson classification. Injury 2011;42:1408-1415. [PubMed]
3. Metsemakers WJ, Kuehl R, Moriarty TF, et al. Infection after fracture fixation: current surgical and microbiological concepts. Injury 2018;49:511-522. [PubMed]
4. Morgenstern M, Post V, Erichsen C, et al. Biofilm formation increases treatment failure in Staphylococcus epidermidis device-related osteomyelitis of the lower extremity in human patients. J Orthop Res 2016;34:1905-1913. [PubMed]
5. Metsemakers WJ, Smeets B, Nijs S, Hoekstra H. Infection after fracture fixation of the tibia: analysis of healthcare utilization and related costs. Injury 2017;48:1204-1210. [PubMed]
6. Craig J, Fuchs T, Jenks M, et al. Systematic review and meta-analysis of the additional benefit of local prophylactic antibiotic therapy for infection rates in open tibia fractures treated with intramedullary nailing. Int Orthop 2014;38:1025-1030. [PMC free article] [PubMed]
7. Zalavras CG. Prevention of infection in open fractures. Infect Dis Clin North Am 2017;31:339-352. [PubMed]
8. Gosselin RA, Roberts I, Gillespie WJ. Antibiotics for preventing infection in open limb fractures. Cochrane Database Syst Rev 2004;1:CD003764. [PubMed]
9. Chang Y, Kennedy SA, Bhandari M, et al. Effects of antibiotic prophylaxis in patients with open fracture of the extremities: a systematic review of randomized controlled trials. JBJS Rev 2015;3:3. [PubMed]
10. Bryson DJ, Morris DL, Shivji FS, et al. Antibiotic prophylaxis in orthopaedic surgery: difficult decisions in an era of evolving antibiotic resistance. Bone Joint J 2016;98-B:1014-1019. [PubMed]
11. ter Boo GJA, Grijpma DW, Moriarty TF, Richards RG, Eglin D. Antimicrobial delivery systems for local infection prophylaxis in orthopedic- and trauma surgery. Biomaterials 2015;52:113-125. [PubMed]
12. Carver DC, Kuehn SB, Weinlein JC. Role of systemic and local antibiotics in the treatment of open fractures. Orthop Clin North Am 2017;48:137-153. [PubMed]
13. Henry SL, Ostermann PA, Seligson D. The prophylactic use of antibiotic impregnated beads in open fractures. J Trauma 1990;30:1231-1238. [PubMed]
14. Ostermann PA, Henry SL, Seligson D. The role of local antibiotic therapy in the management of compound fractures. Clin Orthop Relat Res 1993;295:102-111. [PubMed]
15. Ostermann PA, Seligson D, Henry SL. Local antibiotic therapy for severe open fractures. A review of 1085 consecutive cases. J Bone Joint Surg [Br] 1995;77-B:93-97. [PubMed]
16. Keating JF, Blachut PA, O'Brien PJ, Meek RN, Broekhuyse H. Reamed nailing of open tibial fractures: does the antibiotic bead pouch reduce the deep infection rate? J Orthop Trauma 1996;10:298-303. [PubMed]
17. Moehring HD, Gravel C, Chapman MW, Olson SA. Comparison of antibiotic beads and intravenous antibiotics in open fractures. Clin Orthop Relat Res 2000;372:254-261. [PubMed]
18. Singh K, Bauer JM, LaChaud GY, Bible JE, Mir HR. Surgical site infection in high-energy peri-articular tibia fractures with intra-wound vancomycin powder: a retrospective pilot study. J Orthop Traumatol 2015;16:287-291. [PMC free article] [PubMed]
19. Lawing CR, Lin FC, Dahners LE. Local injection of aminoglycosides for prophylaxis against infection in open fractures. J Bone Joint Surg [Am] 2015;97:1844-1851. [PMC free article] [PubMed]
20. Ziran BH, Darowish M, Klatt BA, Agudelo JF, Smith WR. Intramedullary nailing in open tibia fractures: a comparison of two techniques. Int Orthop 2004;28:235-238. [PMC free article] [PubMed]
21. Higgins JPT, Green S. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. Hoboken, New Jersey: Wiley-Blackwell, 2008.
22. Stroup DF, Berlin JA, Morton SC, et al. Meta-analysis of observational studies in epidemiology: a proposal for reporting. Meta-analysis Of Observational Studies in Epidemiology (MOOSE) group. JAMA 2000;283:2008-2012. [PubMed]
23. Bhandari M, Guyatt GH, Montori V, Devereaux PJ, Swiontkowski MF. User's guide to the orthopaedic literature: how to use a systematic literature review. J Bone Joint Surg [Am] 2002;84-A:1672-1682. [PubMed]
24. Balshem H, Helfand M, Schunemann HJ, et al. GRADE guidelines: 3. Rating the quality of evidence. J Clin Epidemiol 2011;64:401-406. [PubMed]
25. Whitehouse MR, McDaid C, Kelly MB, Moran CG, Costa ML. The effect of timing of antibiotic delivery on infection rates related to open limb fractures: a systematic review. Emerg Med J 2017;34:613-620. [PubMed]
26. Metsemakers WJ, Kortram K, Morgenstern M, et al. Definition of infection after fracture fixation: A systematic review of randomized controlled trials to evaluate current practice. Injury 2018;49:497-504. [PubMed]
27. Metsemakers WJ, Morgenstern M, McNally MA, et al. Fracture-related infection: A consensus on definition from an international expert group. Injury 2018;49:505-510. [PubMed]
28. Metsemakers WJ, Moriarty TF, Morgenstern M, et al. Letter to the Editor: New definition for periprosthetic joint infection: from the Workgroup of the Musculoskeletal Infection Society. Clin Orthop Relat Res 2016;474:2726-2727. [PMC free article] [PubMed]
29. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, et al. GRADE guidelines: 7. Rating the quality of evidence-inconsistency. J Clin Epidemiol 2011;64:1294-1302. [PubMed]
30. Fuchs T, Stange R, Schmidmaier G, Raschke MJ. The use of gentamicin-coated nails in the tibia: preliminary results of a prospective study. Arch Orthop Trauma Surg 2011;131:1419-1425. [PMC free article] [PubMed]
31. Henry SL, Ostermann PA, Seligson D. The antibiotic bead pouch technique. The management of severe compound fractures. Clin Orthop Relat Res 1993;295:54-62. [PubMed]
32. Wright BA, Roberts CS, Seligson D, Malkani AL, McCabe SJ. Cost of antibiotic beads is justified: a study of open fracture wounds and chronic osteomyelitis. J Long Term Eff Med Implants 2007;17:181-185. [PubMed]
33. Gardner MJ, Mehta S, Barei DP, Nork SE. Treatment protocol for open AO/OTA type C3 pilon fractures with segmental bone loss. J Orthop Trauma 2008;22:451-457. [PubMed]
34. Raschke M, Vordemvenne T, Fuchs T. Limb salvage or amputation? The use of a gentamicin coated nail in a severe, grade IIIc tibia fracture. Eur J Trauma Emerg Surg 2010;36:605-608. [PubMed]
35. Hutson JJ, Jr, Dayicioglu D, Oeltjen JC, Panthaki ZJ, Armstrong MB. The treatment of gustilo grade IIIB tibia fractures with application of antibiotic spacer, flap, and sequential distraction osteogenesis. Ann Plast Surg 2010;64:541-552. [PubMed]
36. Cai X, Han K, Cong X, et al. The use of calcium sulfate impregnated with vancomycin in the treatment of open fractures of long bones: a preliminary study. Orthopedics 2010;33:33. [PubMed]
37. Chaudhary S, Sen RK, Saini UC, et al. Use of gentamicin-loaded collagen sponge in internal fixation of open fractures. Chin J Traumatol 2011;14:209-214. [PubMed]
38. Metsemakers WJ, Reul M, Nijs S. The use of gentamicin-coated nails in complex open tibia fracture and revision cases: A retrospective analysis of a single centre case series and review of the literature. Injury 2015;46:2433-2437. [PubMed]
39. Eckman JB, Jr, Henry SL, Mangino PD, Seligson D. Wound and serum levels of tobramycin with the prophylactic use of tobramycin-impregnated polymethylmethacrylate beads in compound fractures. Clin Orthop Relat Res 1988;237:213-215. [PubMed]
40. Bhandari M, Joensson A. Meta-Analysis. In: Bhandari M, Joensson A, editors. eds. Clinical Research for Surgeons. New York: Thieme, 2009.
41. CDC. Surgical Site Infection (SSI) Event. Centers for Disease Control and Prevention, National Healthcare Safety Network (NHSN), 2017, https://www.cdc.gov/nhsn/pdfs/pscmanual/9pscssicurrent.pdf (date last accessed 07 June 2018).
42. Morgenstern M, Moriarty TF, Kuehl R, et al. International survey among orthopaedic trauma surgeons: lack of a definition of fracture-related infection. Injury 2018;49:491-496. [PubMed]
43. Patzakis MJ, Wilkins J. Factors influencing infection rate in open fracture wounds. Clin Orthop Relat Res 1989;243:36-40. [PubMed]
44. Chiang HY, Herwaldt LA, Blevins AE, Cho E, Schweizer ML. Effectiveness of local vancomycin powder to decrease surgical site infections: a meta-analysis. Spine J 2014;14:397-407. [PubMed]
45. Owen MT, Keener EM, Hyde ZB, et al. Intraoperative topical antibiotics for infection prophylaxis in pelvic and acetabular surgery. J Orthop Trauma 2017;31:589-594. [PubMed]
46. O'Toole RV, Joshi M, Carlini AR, et al. Local antibiotic therapy to reduce infection after operative treatment of fractures at high risk of infection: a multicenter, randomized, controlled trial (VANCO Study). J Orthop Trauma 2017;31(Suppl 1):S18-S24. [PubMed]
47. McNally MA, Ferguson JY, Lau AC, et al. Single-stage treatment of chronic osteomyelitis with a new absorbable, gentamicin-loaded, calcium sulphate/hydroxyapatite biocomposite: a prospective series of 100 cases. Bone Joint J 2016;98-B:1289-1296. [PubMed]
48. Malizos K, Blauth M, Danita A, et al. Fast-resorbable antibiotic-loaded hydrogel coating to reduce post-surgical infection after internal osteosynthesis: a multicenter randomized controlled trial. J Orthop Traumatol 2017;18:159-169. [PMC free article] [PubMed]
49. Penn-Barwell JG, Murray CK, Wenke JC. Local antibiotic delivery by a bioabsorbable gel is superior to PMMA bead depot in reducing infection in an open fracture model. J Orthop Trauma 2014;28:370-375. [PubMed]