经皮曲安奈德注射液治疗甲状腺眼病患者上眼睑退缩和肿胀的临床疗效

概要
目标
评价经皮曲安奈德（TA）注射治疗甲状腺眼病（TED）患者上眼睑退缩和肿胀的疗效。

患者和方法
这是一个案例系列。招募了三名具有上眼睑收缩和肿胀特征的甲状腺功能正常的TED患者。 TED征象在治疗前6个月内出现。接下来，针对上睑提肌（LPS）肌肉周围的眼眶脂肪经皮注射0.5mL TA（40mg / mL）。在每次就诊时，通过睑裂高度评估眼睑收缩，并且在上角膜巩膜缘上方存在巩膜显示。眼睑肿胀通过上眼睑凸起的出现和眼睑沟的缺乏来判断。此外，在治疗前后使用MRI观察LPS肌肉，眼眶和眼轮眉后脂肪。

结果
两名患者在12个月内解决了他们的上睑收缩和肿胀。另一名患有眼球突出的患者，眼睑收缩消退，而眼睑肿胀仍然轻微。在所有情况下，MRI显示治疗导致LPS肌肉变薄并减少脂肪肿胀。此外，T2图像上的高强度信号和延长的T2弛豫时间都被归一化。没有观察到不良症状。

结论
经皮TA注射治疗甲状腺功能正常的TED患者上睑退缩和肿胀是有效的，这些患者在治疗前6个月内有体征。经皮TA注射诱导LPS肌肉增大和脂肪组织肿胀减少。通过经皮TA注射的这些减少使用MRI验证。

关键词：甲状腺眼病，经皮曲安奈德注射液，上眼睑退缩，眼睑肿胀，MRI，LPS肌肉

介绍
上睑退缩和肿胀是甲状腺眼病（TED）患者常见的发现.1,2 TED患者眼睑退缩和肿胀的发生率分别为58％-98％和47％-75％.2,3 TED女性患病率是女性的3到9倍，患者上睑退缩和肿胀的年龄大多在20到50岁之间.2因此，这种收缩和肿胀的外观会引起外观不适.5,6

上眼睑退缩通常会扩大眼睑裂隙7并使角膜和眼睑边缘之间的巩膜暴露（称为巩膜显示），而上眼睑通常覆盖12点钟位置的上眼角膜。眼睑退缩是由上肢肌肉功能障碍引起的，主要是Mueller's 9和上睑提肌（LPS）肌肉.3,10就Mueller的肌肉而言，有人提出交感神经系统的过度活动，增强由于甲状腺功能亢进引起的甲状腺激素分泌过多，刺激肌肉张力，导致眼睑退缩。另一种机制可能是LPS肌肉的炎症，LPS肌肉的炎症被认为是由抗甲状腺自身抗体引起的，即TSH受体抗体（TRAb）和甲状腺刺激抗体（TSAb）.11,12在早期至中期活动性炎症阶段，LPS肌肉变得炎性水肿，增加肌肉宽度并限制运动，导致眼睑退缩。在晚期活动期，纤维化出现，导致LPS肌肉挛缩并长时间保持上眼睑退缩。对于由炎症引起的眼睑收缩，类固醇治疗可能在晚期活动期之前有效

上眼睑肿胀是由LPS肌肉和眼睑/眼眶脂肪增大引起的.14虽然没有严格的眼睑肿胀标准[4]，临床上由眼睑凸出和缺乏上眼睑沟确定。在MRI中，T1加权矢状切面显示眼睑肿胀是由LPS肌肉增大和眼眶脂肪肿胀引起的[10,14]。此外，LPS肌肉中炎性水肿的程度可以定量估计为T2延长时间延长和高 - T2加权脂肪抑制图像中的强度区域.15,16

临床上，眼睑收缩经常引起干燥性角膜结膜炎和上肢边缘角膜结膜炎.17上眼睑的收缩和肿胀通常会影响其生活质量6。各种治疗方法已经解决了这些问α-肾上腺素能阻滞剂眼用溶液对Mueller肌肉中的高血压有效，但对LPS肌肉的炎症无效.9肉毒毒素注射可以解决上眼睑退缩，但需要定期应用.18甾体脉冲疗法是一种有效的治疗方法，但有一些副作用，包括糖尿病，高脂血症等.19已经进行了手术治疗;然而，这些治疗偶尔会出现意想不到的结果，包括过度矫正/矫正不足和不良双眼皮线.20

最近，据报道，针对Mueller肌肉的结膜下注射曲安奈德（TA）可有效减少TED患者早期充盈期的上眼睑退缩.21-24一些报道提示结膜下TA注射可改善眼睑在68％-75％的患者中收缩1至4次.22-24此外，据报道，这种注射可减少LPS肌肉的炎症性增大23和上眼睑肿胀[24]。然而，结膜下TA注射会导致眼压升高22- 24，月经不调.23

在这里，作者研究了针对LPS肌肉和周围眼眶脂肪的经皮TA注射是否有效减少甲状腺功能正常的TED患者的上眼睑退缩和肿胀。在出现TED征兆后6个月内开始治疗。使用临床评估和MRI，在这些患者中观察到上眼睑收缩和肿胀的显著改善。

患者和方法
在2009年1月至6月期间，招募了被诊断患有TED的患者，其具有上眼睑收缩和肿胀，单侧或双侧。所有患者的甲状腺功能在首次就诊时有或没有药物治疗是正常的。在出现TED征兆后6个月内开始治疗。

为了准备经皮TA注射，将上眼睑用冰袋冷却1分钟以使疼痛和皮下出血最小化。 随着患者仰卧位置向下凝视，上眼睑皮肤被拉动（图1A，B）。 将26号针头插入~1cm的深度，确认没有血液回流后，注射0.5mL TA（40mg / mL），靶向LPS肌肉周围的眼眶脂肪（图1C）。 每只眼睛只注射TA一次。


图1
在仰卧位置向下凝视下向上拉上皮睑的皮肤。

注意：针头注射部位（*）是眼睑沟的中心（A）。将26号针稍微横向插入距离皮肤表面约1cm的深度（B）。然后，在确认没有血液回流（C）后，逐渐注射0.5mL曲安奈德（40mg / mL）。

在每次就诊时，临床评估上眼睑收缩和肿胀（表2）。通过测量睑裂高度以及巩膜显示的存在来评估上眼睑退缩。通过从上眼睑边缘凸出的眼睑和缺乏上眼睑沟来评估眼睑肿胀。此外，在治疗前和治疗后6或8个月使用MRI观察LPS肌肉和眼眶脂肪组织。在T1加权矢状位图像中观察到LPS肌肉增大和脂肪肿胀，并且用T2弛豫时间和T2加权脂肪抑制图像定量检查LPS肌肉中的炎性水肿。上眼睑肿胀通过LPS肌肉周围的眼眶脂肪和肩胛骨脂肪（ROOF）厚度与矢状MRI评估。为了评估TA诱导的并发症的可能性，在治疗前和治疗后1,3,6和12个月测量22-24眼压。患者还被问及其他任何问题，包括月经失调。

表2
TA注射前后睑裂高度和T2弛豫时间



注意：在病例1中治疗右眼，在病例2中治疗左眼，在病例3中治疗两只眼睛。

缩写：TA，triamcinolone acetonide。

道德声明
从患者处获得了书面知情同意书，以便公布这些病例报告和随附的图像。

结果
情况1
一名35岁男性TED患者右眼上睑退缩并肿胀3个月。他的甲状腺功能正常，没有任何药物，他的抗甲状腺自身抗体阳性，即TRAb（≥2.0IU/ L）和TSAb（> 180％），如表1所示。他是一个不吸烟的人，没有接受放射性碘（RI）疗法。在第一次就诊时，右眼和左眼的睑裂高度分别为11和9mm。在右眼中观察到巩膜显示，眼睑凸出和上眼睑沟缺乏（图2）。两只眼都没有检测到突眼。在同一天进行的MRI显示LPS肌肉增大和脂肪肿胀。在LPS肌肉中也注意到T2加权脂肪抑制图像中T2延长时间和高强度区域的延长，表明肌肉中存在活动性炎性水肿（图3;表2）。在同一天将右侧眼睑皮下注射TA，没有任何并发​​症。


图2
案例1：治疗右眼。治疗前，右眼可见上眼睑肿胀，巩膜显示和上眼睑沟缺失。注射后1个月，上眼睑沟（箭头）略微出现。 6个月时，巩膜秀和眼睑隆起消退。在12个月时，未观察到上眼睑退缩和肿胀的特征。在1个月和6个月时观察到TA（箭头）的皮下白色颗粒。注射后不能检测到这些。在12个月时看不到颗粒。病例2：治疗左眼。在治疗前，左眼可见明显的巩膜显示，上眼睑肿胀和上眼睑沟缺失。治疗后1个月，可检测到轻微的上眼睑沟（箭头）。在6个月时，巩膜显示和睑裂高度降低。在12个月时，巩膜秀得到了解决。案例3：两只眼睛都得到了治疗。治疗前，双眼均有明显的巩膜显示，眼睑凸起和上眼睑沟缺失。治疗后1个月，眼睑隆起减少。 6个月时，巩膜显示消退，睑裂高度降低。在12个月时，眼睑凸起消退，尽管上眼睑沟仍然无法观察到。

缩写：TA，triamcinolone acetonide。


图3
病例1：预处理：左上图显示T1加权MRI矢状切面。 LPS肌肉（箭头）的扩大和眼睑脂肪（箭头）的肿胀在右眼可观察到，但在左眼（右上）不可观察到。底部图像显示T2加权脂肪抑制图像上的LPS肌肉（箭头）中的高强度信号。治疗后8个月：左上图显示LPS肌肉增大（箭头）减少，脂肪组织（箭头）肿胀不明显。底部图像显示LPS肌肉中的高强度信号（箭头）消失。病例2：预处理：右上图显示LPS肌肉轻度增大（箭头）和左眼眼睑脂肪轻微肿胀（箭头）。底部图像显示T2加权脂肪抑制图像上的LPS肌肉（箭头）中的高强度信号。治疗后8个月：右上图显示LPS肌肉（箭头）增大趋于略微改善，脂肪组织（箭头）肿胀无法观察到。底部图像显示LPS肌肉中的高强度信号（箭头）消失。病例3：预处理：顶部图像显示两只眼睛中LPS肌肉（箭头）的扩大和脂肪组织（箭头）的肿胀。底部显示T2加权脂肪抑制图像中LPS肌肉（箭头）中的高强度信号。治疗后6个月：顶部图像显示LPS肌肉增大（箭头）和脂肪组织肿胀（箭头）的改善。底部图像显示LPS肌肉中的高强度信号（箭头）在T2加权脂肪抑制图像上消失。

缩写：LPS，提肌palpebrae superioris。

表格1
临床特征



注：在所有情况下，FT4和TSH均在正常范围内，而TRAb和TSAb则显示出增加。正常范围：FT4 0.90-1.70 ng / dL，TSH0.50-5.0μIU/ mL，TRAb <2.0 IU / L，TSAb <180。

缩写：TRAb，TSH受体抗体; TSAb，甲状腺刺激抗体。

治疗后1个月，睑裂高度降低，轻微检测到上眼睑沟。在6个月时，没有巩膜显示，并且睑裂高度减少到9mm，这与对侧眼相同。没有眼睑隆起，上眼睑沟明显。在12个月时，未观察到上眼睑退缩或肿胀的特征。就TA后内注并发症而言，在第1,3和6个月皮下观察TA颗粒（图2），而在注射后和12个月时未立即检测到它们。在8个月时进行的MRI检查中，LPS肌肉和ROOF明显比治疗前的图像更薄。此外，T2加权脂肪抑制图像上的高强度信号和延长的T2弛豫时间均在8个月时归一化（图3;表2）。

案例2
一名46岁的女性甲状腺功能正常TED患者，左上眼睑退缩并肿胀5个月。她对抗甲状腺自身抗体呈阳性（表1）。她是一个不吸烟者，没有接受过RI治疗。在第一次就诊时，左右睑裂高度分别为10和12 mm。左眼注意到巩膜显示，眼睑隆起和上眼睑沟缺失（图2）。没有检测到突眼。 MRI证实LPS肌肉增大和脂肪肿胀以及炎性水肿（图3;表2）。在第一次就诊后1个月经皮注射TA，没有任何并发&#8203;&#8203;症。

治疗后1个月观察到改善，如眼睑沟的出现所证明。 6个月时，巩膜显示和睑裂高度减少，没有眼睑隆起，眼睑沟再次形成。在12个月时，所有临床参数与对侧眼的相似（图2）。 8个月的MRI证实肿胀和炎性水肿正常化（图3;表2）。

案例3
一名48岁的女性TED患者出现双侧眼睑退缩和肿胀3个月。每天用200mg丙硫氧嘧啶很好地控制她的甲状腺功能，并且存在两种抗甲状腺自身抗体（表1）。她是一个不吸烟者，没有接受过RI治疗。在第一次就诊时，在两只眼睛中观察到睑裂高度（12mm）和突眼（19mm）。双侧注意到巩膜显示，眼睑隆起和上眼睑沟缺失（图2）。 MRI证实双侧LPS肌肉增大和脂肪肿胀，以及炎性水肿（图3;表2）。在第一次就诊后1周，在两个眼睑中注射经皮TA，没有任何并发&#8203;&#8203;症。

TA注射后1个月，双侧眼睑膨出减少。 6个月时，巩膜显示完全消失，眼睑裂隙高度减少。 12个月时，双眼睑裂高度均为10 mm，眼睑凸出消退。然而，任何一只眼睛仍然无法观察到上眼睑沟（图2）。 6个月的MRI显示改善，如LPS肌肉较薄和ROOF较少，以及炎性水肿正常化所示。

在所有情况下，甲状腺功能在随访期间得到很好的控制。此外，没有检测到TA注射引起的不良反应，例如色素沉着和月经紊乱，并且没有检测到眼睑退缩或肿胀的复发。

讨论
为了减少LPS肌肉和眼睑脂肪的炎症，在三名眼睑收缩和肿胀的TED患者中，针对LPS肌肉周围的眼眶脂肪经皮注射TA。在所有情况下，治疗导致上眼睑收缩和肿胀的消退。使用MRI确认眼睑退缩的改善，LPS肌肉增大的减少与炎性水肿的减少相关，如T2加权脂肪抑制图像上的LPS高强度信号和T2弛豫时间的正常化所证明的那样。眼睑肿胀，所有病例均在治疗后1个月检测到改善，2例最终再次出现眼睑沟。在MRI上的所有病例中观察到减少的眼睑脂肪肿胀。然而，在病例3中观察到较少的改善，因为在治疗后12个月内未观察到眼睑沟。由于病例3是最严重的，是唯一一例伴有上睑下垂并且TRAb和TSAb高于其他病例，25,26这种现象可能影响眼睑肿胀的改善量。

在先前的报道中，在MRI上结膜下TA注射后检测到LPS肌肉增大23减少，这与LPS肌肉和眼睑脂肪中炎性水肿的消退一致。在这项研究中，作者的MRI发现证实了炎症性水肿的类似改善，包括T2加权脂肪抑制图像和T2弛豫时间的正常化。作者的患者接受单次经皮TA注射治疗，这被认为是更容易给予靶组织的药物，即这些病例中的LPS肌肉和眼睑脂肪。作者的单次经皮TA注射显示出与单次以及多次结膜下TA注射相似的功效，21-24可能具有较少的不良反应。据认为，经皮TA注射提供了一种更好的方法来靶向LPS肌肉和周围的脂肪组织。

注意到结膜下TA注射后没有不良反应，尽管在一个病例中注意到小的皮下结节。在这种情况下，注射可能较浅，导致随着眼睑脂肪肿胀减少，TA颗粒通过皮肤变得可见。然而，这些可见的白色颗粒在美化上并不明显，并且在12个月的评估点完全消失。

作者在本研究中发现，当TED体征出现后6个月内开始治疗时，经皮TA注射对甲状腺功能正常的TED患者的上眼睑收缩和肿胀具有临床疗效。因此，在甲状腺功能亢进的TED患者中，经皮TA注射可能是上眼睑收缩和肿胀与LPS肌肉炎症的有希望的一线治疗。然而，作者的样本量很小，需要进一步研究更大尺寸来验证经皮TA注射的疗效。

参考：
Clinical efficacy of transcutaneous triamcinolone acetonide injection for upper eyelid retraction and swelling in patients with thyroid eye disease
1. Bartley GB, Fatourechi V, Kadrmas EF, et al. Clinical features of Graves’ ophthalmopathy in an incidence cohort. Am J Ophthalmol. 1996;121(3):284–290. [PubMed]
2. Kozaki A, Inoue R, Komoto N, et al. Proptosis in dysthyroid ophthalmopathy: a case series of 10,931 Japanese cases. Optom Vis Sci. 2010;87(3):200–204. [PubMed]
3. Dickinson AJ. Clinical Manifestations. In: Wiersinga WM, Kahaly GJ, editors. Graves’ orbitopathy: a multidisciplinary approach questions and answers. Basel: Karger; 2010. pp. 1–25.
4. Daumerie C. Epidemiology. In: Wiersinga WM, Kahaly GJ, editors. Graves’ orbitopathy: a multidisciplinary approach questions and answers. Basel: Karger; 2010. pp. 33–9.
5. Ponto KA, Pitz S, Pfeiffer N, et al. Quality of life and occupational disability in endocrine orbitopathy. Dtsch Arztebl Int. 2009;106(17):283–289. [PMC free article] [PubMed]
6. Terwee CB, Gerding MN, Dekker FW, Prummel MF, Wiersinga WM. Development of a disease specific quality of life questionnaire for patients with Graves’ ophthalmopathy: the GO-QOL. Br J Ophthalmol. 1998;82(7):773–779. [PMC free article] [PubMed]
7. Duke-Elder S, MacFaul PA. System of Ophthalmology. XIII. London: Henry Kimpton; 1974. Motor disorders and deformations of the lids; pp. 568–570. part I, chap VIII.
8. Mourits MP. Historical Note on Graves’ disease. In: Wiersinga WM, Kahaly GJ, editors. Graves’ orbitopathy: a multidisciplinary approach questions and answers. Basel: Karger; 2010. pp. 271–9.
9. Gay AJ, Wolkstein MA. Topical guanethidine therapy for endocrine lid retraction. Arch Ophthalmol. 1966;76(3):364–367. [PubMed]
10. Ohnishi T, Noguchi S, Murakami N, et al. Levator palpebrae superioris muscle: MR evaluation of enlargement as a cause of upper eyelid retraction in Graves disease. Radiology. 1993;188(1):115–118. [PubMed]
11. Smith TJ, Hegedüs L. Graves’ disease. N Engl J Med. 2016;375(16):1552–1565. [PubMed]
12. Hiromatsu Y, Sato M, Inoue Y, et al. Localization and clinical significance of thyrotropin receptor mRNA expression in orbital fat and eye muscle tissues from patients with thyroid-associated ophthalmopathy. Thyroid. 1996;6(6):553–562. [PubMed]
13. Bartalena L, Baldeschi L, Dickinson A, et al. Consensus statement of the European Group on Graves’ orbitopathy (EUGOGO) on management of GO. Eur J Endocrinol. 2008;158(3):273–285. [PubMed]
14. Inoue Y, Higashide T, Yoshikawa K, Inoue T. Sagittal magnetic resonance imaging of dysthyroid ophthalmopathy. Eur J Ophthalmol. 1993;3(1):31–36. [PubMed]
15. Ohnishi T, Noguchi S, Murakami N, et al. Extraocular muscles in Graves ophthalmopathy: usefulness of T2 relaxation time measurements. Radiology. 1994;190(3):857–862. [PubMed]
16. Hiromatsu Y, Kojima K, Ishisaka N, et al. Role of magnetic resonance imaging in thyroid-associated ophthalmopathy: its predictive value for therapeutic outcome of immunosuppressive therapy. Thyroid. 1992;2(4):299–305. [PubMed]
17. Ismailova DS, Fedorov AA, Grusha YO. Ocular surface changes in thyroid eye disease. Orbit. 2013;32(2):87–90. [PubMed]
18. Shih MJ, Liao SL, Lu HY, Hy L. A single transcutaneous injection with Botox for dysthyroid lid retraction. Eye. 2004;18(5):466–469. [PubMed]
19. Zang S, Ponto KA, Kahaly GJ. Clinical review: intravenous glucocorticoids for Graves’ orbitopathy: efficacy and morbidity. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(2):320–332. [PubMed]
20. Kazim M, Gold KG. A review of surgical techniques to correct upper eyelid retraction associated with thyroid eye disease. Curr Opin Ophthalmol. 2011;22(5):391–393. [PubMed]
21. Chee E, Chee SP. Subconjunctival injection of triamcinolone in the treatment of lid retraction of patients with thyroid eye disease: a case series. Eye. 2008;22(2):311–315. [PubMed]
22. Lee JM, Lee H, Park M, Baek S. Subconjunctival injection of triamcinolone for the treatment of upper lid retraction associated with thyroid eye disease. J Craniofac Surg. 2012;23(6):1755–1758. [PubMed]
23. Xu D, Liu Y, Xu H, Li H. Repeated triamcinolone acetonide injection in the treatment of upper-lid retraction in patients with thyroid-associated ophthalmopathy. Can J Ophthalmol. 2012;47(1):34–41. [PubMed]
24. Lee SJ, Rim TH, Jang SY, et al. Treatment of upper eyelid retraction related to thyroid-associated ophthalmopathy using subconjunctival triamcinolone injections. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2013;251(1):261–270. [PubMed]
25. Eckstein AK, Plicht M, Lax H, et al. Thyrotropin receptor autoantibodies are independent risk factors for Graves’ ophthalmopathy and help to predict severity and outcome of the disease. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(9):3464–3470. [PubMed]
26. Mukasa K, Yoshimura Noh J, Kouzaki A, et al. TSH receptor antibody titers measured with a third-generation assay did not reflect the activity of Graves’ ophthalmopathy in untreated Japanese Graves’ disease patients. Endocr J. 2016;63(2):151–157. [PubMed]