维生素D和子宫肌瘤 - 文献和新概念的回顾

概要
本文详细介绍了目前关于维生素D及其受体在子宫肌瘤（UFs）生物学和管理中的作用的知识。作者提出了该领域未来步骤的想法。使用以下关键词在PubMed中进行文献检索：“子宫肌瘤”和“维生素D”。已经讨论了2002年1月至2018年4月以英文出版的现有研究结果。维生素D是一类类固醇化合物，对人体的许多部位有很强的影响。据信这种维生素可调节细胞增殖和分化，抑制血管生成，并刺激细胞凋亡。如今，维生素D缺乏症被认为是UF发展的主要危险因素。在许多研究中，维生素D似乎是抗UF的强有力因子，导致肿瘤细胞分裂的抑制和其大小的显著减少，然而，该化合物及其受体在UF的病理生理学中的确切作用尚不完全清楚。根据现有研究，维生素D及其类似物似乎是有前途的，有效的，低成本的化合物管理UF及其临床症状，维生素D的抗肿瘤活性在UF生物学中起着重要作用。维生素D和选定的抗UF药物之间的协同作用是一个非常有趣的问题，需要进一步研究。关于维生素D对UF生物学的生物学效应的进一步研究是必不可少的。维生素D制剂（单独或作为联合药物）可能成为与UF作斗争的新工具，具有额外的有益多效性。

关键词：子宫肌瘤，平滑肌瘤，维生素D，维生素D受体，维生素D类似物

1.简介
子宫肌瘤（UF）是单克隆的良性肿瘤，其源自子宫的平滑肌细胞并且主要位于骨盆中。它们是女性生殖道最常见的病理之一。 UF发生在所有女性的5-70％[1,2,3,4]，并且在选定的人群中发展，以年龄和种族为主要风险因素[3,4]。 UF在育龄妇女中更为普遍，并且在青春期前的女孩中没有观察到，表明肿瘤起源取决于激素的变化[1,2,5]。广泛的研究已经确定了与UF发生率较高有关的几个因素，但数据不一致且相互矛盾[3,6]。在最近发表的系统评价中，Stewart等人强调了增加UF发病率的因素，包括：黑种人，体重指数（BMI）升高，年龄，绝经前状态，高血压，阳性家族史，自那时起最后的劳动力，食品添加剂和豆浆的消费[3]。

除了上述风险因素外，最近的研究表明维生素D缺乏症在UF发展中起作用[6,7,8,9]。进行了环境生活方式和肌瘤（SELF）的研究，以描述维生素D缺乏症和其他因素对肌瘤发展的实际贡献[10]。该领域的大部分研究都集中在非裔美国女性身上，她们的UF发病风险增加[9,11]。在美国黑人女性中，由于黑色素浓度较高，维生素D缺乏导致血清维生素D水平降低[7]，邻近子宫肌层维生素D受体（VDR）表达减少[12]，与白人女性相比[13] 。

UF肿瘤的大小，位置和症状差别很大[2,14]。大多数肿瘤在很大程度上是无症状的，但在大约四分之一到三分之一的受影响女性中，它们也可能引起各种严重和慢性症状[3,4,15] [3,14]。最常见的症状包括子宫异常和过度出血，继发性缺铁性贫血，腹部和盆腔疼痛，胃胀和便秘等胃病，排尿症状，不孕和产科病变（包括流产和早产）[1,2,14,16] ，17]。

尽管对患者生活质量（QoL）具有无可置疑的影响，但与UF相关的生活质量往往被边缘化[18,19]。此外，医疗保健预算的财务负担相当可观，包括术前诊断，手术治疗，住院时间，工作缺勤，药品，医务人员工资以及对照访问费用[4,20,21]。 UF在美国的年度直接和间接成本估计分别约为41-9.4亿美元和16-17.2亿美元[4,20,21]。

临床上有症状的UF最常用手术治疗[2,22]。有各种类型的手术方法，包括开放式和内窥镜式（子宫切除术，子宫肌瘤切除术，宫腔镜切除术）[22,23]。 UF是子宫切除术的主要原因[21,24]。最佳治疗应减少失血和肿瘤负担，同时保持生育能力[25]。希望保留子宫的妇女可以采用创伤较少的方法[22,23,26]。然而，其中许多将来需要重新干预[27]。由于肿瘤的良性，一线治疗应该导致最低的发病率和不良反应的风险[23,28]。多项证据表明黄体酮是UF发育的主要发起者，也是其进一步发育的刺激因子[29,30]。因此，选择性孕酮受体调节剂（SPRM）醋酸乌利司他（UPA）已成为UF最常用的药物治疗之一[23,28,31]，这并不奇怪。由于其有效性，UPA作为一线疗法用于制备用于手术的UF。在某些情况下，如果效果令人满意，UPA可以作为唯一的治疗方法[31]。然而，UPA并不便宜，也不是一种可以长期广泛用于预防的物质[32]。此外，欧洲药品管理局（EMA）最近发布了关于UPA使用后肝衰竭风险的警告[33]，但研究仍在进行中，目前关于此事的信息不足。

UF的起源是多因素的，这就是为什么目前没有具体的预防方法[34,35]。已经进行了许多尝试来创造廉价，安全和有效的预防方法，但它们仍处于早期阶段[34,35]。鉴于此，在UF生物学中起主要作用的维生素D可能是答案[13]。

维生素D是一组类固醇化合物的名称，可溶于脂肪，对人体产生强大的影响，其受体存在于各种器官[36,37]，包括子宫肌层和UF肿瘤组织[38]（图1）。


图1
维生素D代谢和示意路径。饮食，补品和阳光是人体内维生素D的主要来源。维生素D在7-脱氢胆固醇的皮肤中合成。在进一步的步骤中，肝脏将其转化为25（OH）D，然后将肾转化为1,25（OH）D。最佳维生素D血清水平被描述为25（OH）D为40-60 ng / mL [39]。

维生素D参与细胞周期调节和细胞分化，并且还具有抗血管生成活性[40]。维生素D缺乏是UF发展过程中的重要危险因素[6,7,8,9,41]。关于在UF预防中使用维生素D或作为长期治疗有多种想法[13,34,42]，但该领域正在进行的临床试验仍然很少。

尽管有关UF的数据越来越多，但关于维生素D在其病理生理学中的参与的信息是有限的。因此，作者提出了关于维生素D在UF相关问题中的作用的最新评论，以及作者对未来步骤的看法。

2.材料和方法
本文介绍了关于维生素D及其受体在子宫肌瘤的病理生理学和管理中的当前作用的出版物的最新综述。使用以下关键词在PubMed中进行文献检索：“子宫肌瘤”和“维生素D”。在搜索过程中，作者将关键词组合成一对，找到了45种出版物。该评价的目的是评估维生素D在子宫肌瘤生物学和管理中的作用的现状。已经讨论了2002年1月至2018年4月以英文出版的现有研究结果。在相关时，还考虑了其​​他重要文章和评论。

3.讨论
3.1.子宫肌瘤生物学概述
遗传学研究证明，UF是单克隆激素依赖性肿瘤[30,43]。肿瘤的发展始于病理改变和转化的原代子宫肌层细胞的产生。随后，所有继发细胞分裂，使肿瘤进一步生长[44]。修饰细胞需要适当的刺激才能分裂并产生细胞外基质（ECM）[45,46]。控制UF生长的机制很复杂，但仍未得到充分认识[47]。异常和过量的ECM产生是UF增长的主要因素[46,47]。

模拟UF发育和生长的主要激素是雌激素[48]和黄体酮[29,30,49]。雌激素[48]和黄体酮[49]诱导UF的形成和生长，通过各种生长因子直接或间接地影响它们[50,51]。许多专家认为黄体酮是引起子宫肌肉分化的主要类固醇及其随后的异常生长[30,43,49,52,53,54]。黄体酮对UF生长的影响已经通过其拮抗剂（SPRMs）在UF治疗中的广泛应用得到证实[31,55,56]。雌激素在UF病理生理学中发挥较小的作用，通过上调其受体来准备肿瘤被黄体酮刺激[48,57]。

UF受遗传异常的影响很大[58,59,60]。自Makinen等人于2011年[58]发现以来，UF遗传学取得了很大进展。编码介体复合物亚基12（MED12）的MED12基因内的特定突变在几乎80％的UF样品中被检测到[58,59]。到目前为止，在所研究的女性的健康子宫肌层中没有发现MED12突变[60]。

3.2.维生素D及其受体 - 概述
维生素D是一类类固醇化合物，对人体的许多部位有很大的影响，包括肌肉骨骼，神经和免疫系统，以及生殖道[36,37,61]。维生素D的主要活性涉及控制磷酸钙平衡以及骨架的正确结构和功能[36,62]。虽然它传统上包含在维生素中，但维生素D也符合被归类为激素的要求[63,64]。维生素D可以以多种形式存在 - 维生素D1，或钙化醇（最常见于鱼油中），维生素D2-麦角钙化醇（在植物中发现）和维生素D3-胆钙化醇（在皮肤中产生）[65,66]。维生素D被肝脏中的25α-羟化酶转化为25-羟基维生素D [25（OH）D]，之后在肾脏中被羟基化为1,25-二羟基维生素D [1,25（OH） D] [64]。这种维生素-1,25（OH）D的最活跃形式在人体的几乎每种组织中都有活性[13]。

维生素D由特定的转运蛋白 - 维生素D结合蛋白（VDBP）携带 - 属于白蛋白基因家族[67]。这种蛋白质在皮肤，肝脏和肾脏之间运输各种形式的维生素D，包括麦角钙化醇，胆钙化醇，钙化二醇和骨化三醇，然后转移到各种靶组织[63]。根据Yao等人的研究，在欧美和非裔美国女性人群中观察到相似的VDBP水平[68]。有些研究已经证明了VDBP在临床诊断中的有效性。它可能被用作选定疾病的生物标志物，例如乳腺癌[69,70]。此外，Lin等人在2012年的研究中表明，VDBP可以作为UF的潜在标志物[70]。

维生素D被认为可调节细胞增殖和分化，抑制血管生成，并刺激细胞凋亡[36,37,61]。维生素D通过特定类型的受体-VDR起作用。它是这种维生素的多效作用的调节剂[71]。维生素D通过类固醇转录机制介导其代谢功能[64,71]。这种维生素可以以组织特异性方式调节各种基因的表达，然后可以导致细胞增殖，分化和凋亡的抑制。这些过程可以参与抑制肿瘤转化以及肿瘤生长，例如在UF中[13,72]。

内源性维生素D的产生受到诸如地理位置，环境和个体特征（例如纬度，季节，天气条件，衣服）以及防晒剂和其他化妆品的使用等因素的限制[73,74]。由于在室内度过大部分时间而导致的异常补充和不充分的太阳辐射暴露被认为是白人女性维生素D缺乏的主要原因[73]。皮肤黝黑的人，特别是黑人，与肤色白皙的人相比，必须花费5到10倍的时间来生产相同比例的维生素D [73,75]，这就是为什么，例如，美国黑人更有可能维生素D水平低[76]。

被定义为“缺乏”的维生素D水平是专家们激烈辩论的主题[37,39,77]。根据关于维生素D状态的内分泌学会实践指南，“缺乏”定义为25（OH）D水平<20 ng / mL，不足为21-29 ng / mL，充足度至少为30 ng / mL（为了最好的整体肌肉骨骼效应）[78,79]。实际指南建议，当关注维生素D的多效性时，优选范围为40至60 ng / mL [39,61,80]（图1）。

3.3.子宫肌瘤生物学中的维生素D.
维生素D被认为可以降低患慢性疾病和肿瘤的风险[37,61]。根据Grant的评论，现有的科学证据支持维生素D补充作为癌症预防方法的概念[81]。

血清维生素D水平的降低已经在几种妇科和产科病理中得到证实，如不孕症或多囊卵巢综合征[82,83,84,85,86]。还已知维生素D通过其对诸如胰岛素或雄激素的激素的作用而影响循环规律性。各项研究证实，血清25（OH）D水平降低与月经周期不规律有关[87]。如Jukic等人所证明的，维生素D也可能影响卵巢储备并与FSH水平成反比。 [88]。

最近的研究发现异常浓度的维生素D是UF病因学的重要参与者[6,7,8,9,38]。如今，维生素D缺乏被认为也是UF发展的主要风险因素。与UF阴性对照相比，UF阳性女性的平均25（OH）D血清水平显著降低[6,7,8]。这些发现也在土耳其[89]和非洲裔美国人群中得到证实，他们更有可能同时出现维生素D缺乏和UF的存在[90]。文化和环境差异也可能在UF发展中发挥作用[91]，Oskovi Kaplan等人认为传统的服装风格（覆盖身体），低教育或作为家庭主妇也是维生素D缺乏的风险因素。在生命的某个阶段，可能会导致用友[89]。最近，关于维生素D在UF发病机制中的重要作用以及维生素D对UF影响的研究的理论获得了新的动力。维生素D已成为现代UF发病机理的关键要素之一[6,13]。流行病学研究继续强调维生素D缺乏在UF发展中的作用。关于这些相关性的最新发表的研究之一发表于2015年.Mitro等人在他们对2001年至2006年间参加国家健康和营养检查调查（NHANES）的3600名妇女的研究中发现，维生素D水平和整个人群中UF的出现[92]。有趣的是，仅考虑白人群体，维生素D血清浓度的降低是UF的危险因素，但黑人女性没有观察到这种相关性[92]。因此，为了更好地理解UF的生物学，仍然需要更大规模的研究。

Blauer等人发表了为更好地理解维生素D对UF生长的影响而进行的第一项研究的结果。 [38]。该研究于2009年进行，显示了1,25（OH）D水平与UF细胞生长之间的关系（样本来自接受子宫切除术的女性）[38]。抑制其生长与维生素D浓度相关，并随着维生素D浓度的增加而增加[38]。在Sharan等人后来进行的另一项研究中，1,25（OH）D引起体外抑制永生UF细胞增殖[93]（图2）。


图2
维生素D对子宫肌瘤（UF）病理生理途径的影响。细胞周期蛋白依赖性激酶1（CDK1），增殖细胞核抗原（PCNA），儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT），Bcl-2蛋白，增殖标记蛋白Ki-67（MKI-67），细胞外基质（ECM），转化生长因子β3（TGF-β3），子宫肌瘤（UF）。

他们的发现是明确的：增殖细胞核抗原（PCNA） - 已知作为增殖的分子标记[94]，细胞周期蛋白依赖性激酶1（CDK1） - 一种称为M期促进因子的蛋白激酶复合物[95]，Bcl- 2-被认为是一种重要的抗凋亡蛋白[96]，而儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT） - 参与雌激素代谢[97]，都受到维生素D化合物的高度影响[93]。在同一年，Halder等人发表了一项研究，该研究显示了维生素D3对转化生长因子β（TGF-β）途径的影响。在他们的研究中，TGF-β3被维生素D浓度增加所抑制[98]。他们的研究结果进一步证实了作者的观点，即研究维生素D在UF生物学中的作用是正确的方向，因为TGF-β被认为是纤维化相关疾病发病机制中最相关的因素之一[46]。 -β3是UF生物学中最重要的TGF-β同种型之一[99,100,101]。其血清水平升高是UF发病的危险因素[6]。 TGF-β3减缓ECM的降解[99,102]，并通过刺激选择的ECM分子（如蛋白多糖和蛋白质）的表达在其过量产生中发挥重要作用[46,103]（图2）。在随后的动物模型（Eker大鼠）研究中，通过抑制负责细胞生长和细胞分裂的基因，抗细胞凋亡基因和编码雌激素和孕酮的基因，发现治疗剂量的维生素D显著减少了UF的大小。受体[104,105]。在动物模型中，维生素D通过抑制细胞生长和增殖相关基因（如Pcna，Cdk1，Cdk2，Cdk4），抗凋亡基因（Bcl2和Bcl2样1）以及雌激素和孕激素受体[104]对分子遗传学产生了巨大影响[104]。 ]。在同一项研究中，免疫组织化学染色显示其他增殖标志物（PCNA和MKI-67）的表达下降[104]。

根据Al-Hendy等人的一项有趣研究，1,25（OH）D可作为有效的抗雌激素和抗孕激素剂[106]。这些作者观察到上调的雌激素和孕激素受体与UF中的VDR表达呈负相关。在同一项研究中，用活性维生素D治疗可显著降低雌激素和孕激素受体的水平[106]。在UF生物学中，类固醇激素及其受体是至关重要的。例如，由于它们对Wnt /β-连环蛋白和TGF-β途径的影响[101]。在包括UF在内的许多肿瘤中，细胞因子和生长因子在炎症和细胞分裂调节中起关键作用[40,50,107]。最近，激活素A的表达升高及其对炎症和纤维化的作用也已被彻底记录（例如，在UF中）[108]。这些因素也可能导致UF相关症状，如不孕症或疼痛[40]，例如TGF-β（特别是TGF-β3亚型），这是发育和生长中最重要的因素之一，UF和相关问题[50,98,101]。已知的是UFs调节和刺激ECM的积累，以TGF-β为中介[57,101,109]。过度表达的TGF-β通过刺激I型胶原蛋白，蛋白多糖和其他ECM化合物的表达诱导ECM过量产生，这反过来导致ECM积聚异常[101,103,110]。其配体的VDR活化导致炎症和纤维化减少[34,111]。由于Halder等人的研究，有可能证明在维生素D的影响下可以获得令人惊讶的UF生长减少效果[98,104]。在他们的论文中，作者得出结论，1,25（OH）D减少TGF-β3相关基因表达和1,25（OH）D处理，减少子宫肌瘤肿瘤的生长和抑制平滑肌瘤细胞的增殖[98,104]。 2016年，Al-Hendy等证明维生素D给药可降低UF细胞培养物中Wnt4和β-连环蛋白的水平[112]。这些作者认为维生素D可能作为Wnt4 /β-catenin的抑制剂和雷帕霉素的机制靶点（调节细胞生长，细胞增殖和细胞运动的mTOR-激酶）信号通路起作用[112]。在同一项研究中，作者对编码皮瓣结构特异性核酸内切酶1（FEN1）的基因进行了有趣的观察[112,113]。 FEN1是一种参与DNA损伤修复的酶，发现其在大多数癌症中过表达[114]。当FEN1过表达时，高度不准确的DNA修复途径可能会受到青睐，导致潜在突变和癌症风险增加的风险很大[115]。 Al-Hendy等人测试了维生素D对人类UF中FEN1蛋白表达的影响，并发现维生素以浓度依赖性方式有效抑制FEN1。他们的结论是，这是另一条线索，表明维生素D在UF治疗中的潜在用途[112]。

还有其他方法可以解释维生素D对UF的有益作用。基质金属蛋白酶（MMPs）是钙依赖性的含锌内肽酶，其在连续ECM重建中起作用[116]。 MMPs能够降解各种ECM蛋白[116]。 MMPs酶受金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）的调节[117]。在2013年，Halder等人证明维生素D可增加子宫肌层中TIMP的表达。该研究表明，维生素D在MMP-2和MMP-9的表达和活性中起着重要的调节作用[118]。

其他研究已经涵盖了维生素D的潜在抗肿瘤特性，例如间充质多能细胞[119]。发现间充质多能细胞中的许多途径与UF中描述的那些相似。 Artaza等观察到VDR的表达和核转位增加，TGF-β，I型胶原和III的表达减少以及骨形态发生蛋白7（BMP-7）和MMP-8的表达增加[119]。

3.4.维生素D受体和子宫肌瘤基因多态性
UF中单核苷酸多态性（SNP）的数据比其他遗传学研究更为稀缺。

2014年，一组研究人员开始研究SNP基因多态性及其与UFs发生的相关性[120]。初步研究表明，与维生素D代谢和肤色相关的SNP与黑人女性中UF的存在有关[120]。在研究的S&#8203;&#8203;NP中，DHCR7附近的rs12800438和ASIP基因中的rs6058017与皮肤中的维生素D合成有关[120]。已经描述了UF与rs739837和rs886441多态性在维生素D的核激素受体中的关系[120]。 Shahbazi等人的研究。支持UF与VDR rs2228570多态性相关的假设 -  VDR TT基因型与UF发生风险之间的相关性[121]。最近（2018年），Yilmaz等人。表明rs2228570 CC基因型的存在可能是一种降低风险的因子，T等位基因可能是UF发展的潜在危险因素，这与Shahbazi [122]的研究结果一致。这两项研究都存在局限性：样本量小，人口密集，其结果需要在更大的人群中得到证实[120]。

3.5.维生素D-潜在的子宫肌瘤预防或治疗方法
3.5.1.维生素D最佳水平和补充子宫肌瘤
影响UF发生风险的研究最少的因素与生活方式，饮食，营养或居住地有关。特别是营养和饮食可以成为有效预防UF的门户[34,123,124]。由于2018年的新指南将维生素D的最佳浓度定义为40-60 ng / mL（图1）[39]，维生素D补充剂和日光照射可以成为预防UF的两个主要线索[125]。在缺乏的情况下，根据患者的选择，维生素D可以通过服用补充剂量-7000国际单位（IU）/天或50,000IU /周来提高到正确的水平[39]。长期服用高剂量维生素D可能导致其毒性作用，表现为严重的高钙血症和功能性甲状旁腺功能减退，导致骨折和骨关节疼痛[126]。似乎维生素D的不良反应可以通过短期高剂量疗法而不是长期给药来绕过[37]。

2016年，在Ciavattini等人的一项研究中，53名女性接受了维生素D补充[127]，这些女性在小负荷UF（直径小于50 mm且小于4个肿瘤）的女性中恢复了正确的维生素D血清浓度。在这些女性中，维生素D治疗可以减少疾病进展。据作者所知，这是第一项显示维生素D在人类UF管理中使用的有益结果的研究[127]。

在作者看来，维生素D似乎提供了一种有前途的，有效的，低成本的UF预防或治疗及其临床症状。如果进一步的研究结果是积极的，维生素D补充剂/药物可能成为抗击UF的新武器，具有额外的有益多效性。此外，骨骼和骨骼外的优势支持使用维生素D作为高风险或UF阳性妇女的预防剂[34]。

3.5.2.帕立骨化醇在子宫肌瘤管理中的应用
使用维生素D类似物可以绕过慢性或高剂量维生素D治疗的潜在不良反应[34,105]。在动物模型中进行的实验性试验提供了VDR激动剂在慢性炎性疾病和癌症中具有治疗潜力的证据[128]。有趣的是，VDR激动剂显示出激动，部分激动或拮抗活性，这取决于其侧链的结构[129]。帕立骨化醇是一种选择性维生素D类似物，一种VDR活化剂，主要用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进[111,130]。这些类似物已经出现在市场上，用于不同的适应症。然而，随后的研究表明它们也可能对UF具有有益的抗增殖作用[105,131]。

可以用于治疗UF的大多数活动可以基于在肾病学模型中获得的观察来解释[132,133]。在肾脏中，帕立骨化醇具有免疫调节作用，可导致有限的ECM增厚，并可能减缓血管生成[111,134]。在同一模型中，帕立骨化醇干扰TGF-β1受体1的TGF-β1活化[135]。由于这种维生素D类似物具有抗炎和抗纤维化作用，因此观察结果很有趣[135]。根据获得的数据，帕立骨化醇对Wnt /β-连环蛋白信号传导以及NF-κB有影响，导致ECM表达降低[132,133]。关于Wnt /β-连环蛋白信号传导的相同观察结果存在于UF中，其中在类固醇激素的影响下Wnt配体的分泌增加导致不同TGF-β和ECM同种型的过量产生，以及UF干细胞的增殖增强[ 30,57,101]。在作者看来，作者可以在一定程度上将关于纤维化的数据传递给UF模型，因为这些肿瘤主要由嵌入细胞的ECM组成，过量的ECM产生被认为是UF形成的关键机制之一[101]。

3.6.子宫肌瘤和维生素D领域的未来概念
最近创造一种廉价，安全和有效的针对预防和治疗UF的药物的尝试仍处于早期阶段，目前尚不清楚它们是否会成功。维生素D是一种天然的补充剂，可能会阻止UF的发育和生长，毫无疑问值得进一步研究[136,137]。

维生素D似乎是一种有前途的，安全的和低成本的预防或治疗UF的药剂。 需要进一步的报告来证明维生素D补充剂对女性的疗效[138]。 在随机试验中进一步阳性观察和效果的情况下，维生素D制剂可能成为新一代抗UF药物[42,139]（图3）。


图3
维生素D，GnRH类似物和SPRM。根据Ali等人的说法。维生素D和醋酸乌利司他之间存在潜在的协同作用[140]。关于维生素D，维生素D类似物和UF治疗中其他常用药物之间的新数据是寻找其他协同作用所必需的。促性腺激素释放激素（GnRH），选择性孕酮受体调节剂（SPRM）。

有证据支持维生素D补充剂对小UF女性的有益作用[127]，但需要进一步的广泛研究才能充分了解维生素D在UF生物学中的确切作用。缺乏维生素D用于预防或治疗UF的随机对照试验仍然是一个重要问题。作者认为，主要原因是维生素D缺乏缺乏统一的临界阈值 - 它们在不同国家有所不同[39]。这方面的共识可以为使用UF的女性带来实实在在的好处。目前，如果有必要，应筛查高风险患者，UF患者，非洲裔美国人和BMI升高患者，并进行补充[6]。根据Ali等人的观点，受益于这种管理的女性也包括初潮初期未生育，年龄<40岁[141]。

在构建后续临床试验和确定补充维生素D的建议时应该实施的另一个方面是对维生素补充的个体分化反应[142]。根据现有数据，高达25％的人类可被视为维生素D低反应者（标准补充剂量后反应缓慢）[142]。在UF问题上，对补充剂量的不同反应这一事实对治疗的有效性和经济原因都非常重要[20]。例如，高反应组中类似剂量的维生素D可能导致25（OH）D血清水平升高并随后保留肿瘤生长，而低应答者只能获得非常低的25（OH）D血清水平升高和小的多效性[142]。因此，似乎建立关于维生素D作为UFs治疗药物影响的高质量研究的下一步应该是在创建患者群体时使用维生素D应答指数。

由于维生素D浓度的校正对UF生长的抑制具有积极作用，作者还应该考虑其他疗法（补充除&#8203;&#8203;外），这将增加血清维生素D水平。 Harmon等人。据报道，使用含雌激素的避孕药与血清25（OH）D浓度增加20％相关[143]。作者的研究最近也表明，联合口服避孕药（COC）与屈螺酮的使用可以提高血清维生素D水平[144]。引起增加的确切机制仍然未知，因此应继续进行研究。在选定的组中使用选定形式的口服避孕药可以减少与UF相关的症状，并有助于维持正确的血清维生素D浓度。应该强调的是，不应该使用COC来减少肿瘤体积[138]。 。在短期管理中，COC可用于减少与UF相关的月经出血[138]。应该强调的是，根据现有数据，COC的使用会略微增加乳腺癌发病的总体风险[145]。另一方面，使用COC的女性未来患子宫内膜癌，卵巢癌和结直肠癌的风险较低，这种风险会被抵消[147]。

鉴于上述情况，帕立骨化醇具有很大的潜力，可成为UF保守治疗的有效药物或联合用药[34]。帕立骨化醇有效地减少人类平滑肌瘤细胞培养物和纤维瘤肿瘤的增殖，并诱导细胞凋亡[105]。需要进一步广泛的临床研究以获得有关在UF治疗中使用帕立骨化醇的更多信息（图3）。与此同时，应研究其他VDR类似物在UF管理中的潜在作用[141]。

由于罕见的副作用和相对较高的维生素D安全性，作者还可以考虑联合疗法 - 药物与额外的同时补充维生素D。根据Ali等人最近的一项研究，UPA和维生素D具有协同抗纤维化活性[140]。在这项研究中，UPA和维生素D的联合治疗导致UF细胞生长的显著抑制（来自所有研究组的最低增殖率）[140]。这项研究是一个里程碑，可以为如何治疗UF带来全新的视角。作者认为这种治疗对选定人群有益。对于患有最严重症状的患者，例如肥胖的非洲裔美国人，维生素D缺乏症可能比传统方法更有效。它也可以作为促性腺激素释放激素（GnRH）类似物治疗期间的一种补充疗法[148]，例如预防骨质流失[149]或对雌激素缺乏引起的情绪或认知[150]的负面影响。对其他物质如GnRH类似物进行的类似研究，例如，亮丙瑞林，戈舍瑞林，elagolix或relugolix，可能构成下一步。如果确认这些疗法的安全性，则应将研究转移到人类临床试验的下一阶段。

早期预防，适当的预防以及在高风险妇女早期治疗UF是优先行动。也许未来的解决方案是在UF出现之前识别高风险群体，然后实施预防措施。理想的预防和早期治疗方法应该既便宜又相对无风险[13,42]。也可以考虑使用维生素D的高度个性化和个性化的多药物疗法。

单独或作为联合用药的高剂量维生素D和维生素D类似物迟早会成为保护性治疗UF的最佳，有效，安全的药物。然而，首先，他们必须进行高级临床试验，以确认其有效性。

4.结论
维生素D在UF生物学中起着重要作用。 维生素D及其类似物似乎是治疗UF及其临床症状的有前景，有效和低成本的化合物。 在进一步阳性观察和随机对照试验的情况下，维生素D制剂可能成为抗击UF的新工具，具有额外的有益多效性。 关于维生素D对UF生物学的生物学效应的进一步研究是必不可少的。 维生素D和选定的抗UF药物之间的协同作用是一个非常有趣的问题，需要进一步研究。

缩略语
1,25（OH）D 1,25-二羟基维生素D.
25（OH）D 25-羟基维生素D.
BMI体重指数
CDK1细胞周期蛋白依赖性激酶1
COC联合口服避孕药
COMT儿茶酚-O-甲基
ECM细胞外基质
EMA欧洲药品管理局
FEN-1皮瓣结构特异性核酸内切酶1
GnRH促性腺激素释放激素
MMP基质金属蛋白酶
mTOR雷帕霉素的机械靶标
NHANES全国健康与营养检查调查
PCNA增殖细胞核抗原
QoL生活品质
SELF环境生活方式与肌瘤研究
SNP单核苷酸多态性
SPRM选择性孕酮受体调节剂
TGF-β转化生长因子β
TIMP组织金属蛋白酶抑制剂
UF子宫肌瘤
UPA 醋酸乌利司他
VDBP维生素D结合蛋白
VDR维生素D受体

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