醋酸乌利司他作为子宫肌瘤的治疗选择

概要

子宫肌瘤是最常见的良性子宫肿瘤。临床症状包括异常出血，骨盆压力，盆腔疼痛，不孕和产科并发症。大约三分之一的肌瘤患者需要接受治疗。管理还取决于肌瘤的数量，大小和位置。有手术和非手术治疗方案。治疗的选择取决于不同的因素，例如症状的严重程度，肿瘤特征，年龄，以及希望保留子宫和生育能力。由于使用选择性孕酮受体调节剂如醋酸乌利司他，越来越多的证据表明孕酮通路在子宫肌瘤的病理生理学中的主要作用。最近通过随机对照研究证实了长期间歇性使用UPA的疗效。对手术干预的替代品有很大的需求，特别是对于寻求保持生育能力的女性。这些替代品之一是醋酸乌利司他，其被证明可有效治疗纤维瘤症状。

关键词：肌瘤，选择性孕酮受体调节剂，醋酸乌利司他，药理学治疗

介绍

子宫肌瘤是育龄妇女中最常见的良性子宫肿瘤。它们最初由伦敦圣乔治医院的马修·贝利（Matthew Baillie）于1791年描述。它们也被称为肌瘤或平滑肌瘤，占20-50％的女性。症状可能有所不同，包括痛经，严重和长时间的月经出血，贫血，骨盆疼痛和压力，不孕和反复流产，并可能导致生活质量下降。使用了许多不同的管理策略，例如手术治疗（子宫肌瘤切除术/腹腔镜/子宫切开术/子宫动脉栓塞子宫切除术，子宫动脉栓塞术），非手术程序（子宫动脉栓塞术，MRI引导聚焦超声）以及药物治疗。适当的治疗技术的选择是基于许多因素，例如纤维瘤位置，患者年龄，保持生育能力的愿望，伴随的疾病以及患者的偏好。子宫切除术仍然是最常见的治疗选择，因为它是唯一的确定治疗方法，它消除了复发的可能性[1,2]。

孕激素，释放孕激素的宫内节育器和促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）的药物治疗也被批准。

已经使用诸如促性腺激素释放激素激动剂和拮抗剂的药理学治疗，但仅取得了部分成功。无数的副作用（包括骨质流失和热潮红）和有限的临床效果降低了它们的作用，并暴露出对新的有效医学治疗的需求。选择性孕激素受体调节剂治疗显示出有希望的结果，子宫平滑肌瘤缩小和临床效果延长[1,2]。

行动方式

在证明黄体酮在子宫平滑肌瘤的生长和发育中的关键作用后，已经表明选择性孕酮受体调节剂（SPRM）可能为治疗子宫平滑肌瘤提供另一种有效的治疗选择。

孕酮在促进肌瘤生长中起作用。这一事实开启了使用选择性孕酮受体调节剂（SPRM）的可能性，而黄体酮对靶组织的作用被孕酮受体修饰。 SPRM是在黄体酮受体结合位点竞争的合成化合物，证明对黄体酮受体的激动剂或拮抗剂活性[1,2]。

SPRM是否主要作为拮抗剂或激动剂起作用取决于它们的结构以及它如何改变孕酮受体构象，导致特定结合域的暴露或失活，这导致辅阻遏物和/或共激活因子与孕酮受体的相互作用。

体外研究表明，黄体酮可刺激纤维细胞的增殖。这些研究还表明，SPRM（asoprisnil，醋酸telapristone和UPA）抑制细胞增殖。该过程通过下调抗凋亡因子，抗纤维化活性和减少或阻断生长因子表达而在纤维瘤细胞中选择性诱导凋亡。

SPRM的不同作用机制可能有助于其降低肌瘤大小和减少与其存在相关的重度失血的功效，例如对子宫血管的直接作用。

SPRM对子宫内膜组织具有特殊影响。该机制被描述为PRM相关的子宫内膜变化（PAECs），并且通过子宫内膜腺体的囊性扩张，不规则的结构内衬有无活性的腺体细胞和非蜕膜化的基质并且在生理状态中不发生而被识别。子宫内膜不能归类为增殖性或分泌性。 PAEC的特征在于无活性的增殖上皮，与基质和上皮生长的不对称性相关，具有混合的有丝分裂和分泌上皮作用[1,2]。

使用醋酸ulipristal治疗子宫肌瘤的术前治疗：PEARL I和PEARL II临床试验的结果
PEARL（PGL4001减少因子宫肌瘤引起的症状的疗效评估）I和PEARL II试验于2012年公布，当时5 mg UPA获得欧洲批准，用于子宫肌瘤患者术前3个月的治疗。

PEARL I是一项随机，双盲，安慰剂对照试验，评估有症状性肌瘤，子宫出血和贫血的女性UPA（每日5或10 mg UPA片剂）治疗3个月。研究结果显示，13周后，接受5 mg UPA的女性中91％的子宫出血得到控制，接受10 mg UPA的女性中92％，但只有19％的女性接受安慰剂。大多数患者在UPA的三个月治疗期结束时实现了贫血（血红蛋白> 12 g / dl）的改善。有充分证据表明，术前贫血，即使在轻度程度，也与接受手术的患者发病率和死亡率增加有关。

PEARL II将5和10 mg UPA与GnRH标准药物治疗进行比较（每月一次注射3.75 mg醋酸亮丙瑞林长效注射液）。

该研究的结果表明，接受5mg UPA的患者中90％控制了子宫出血，接受10mg UPA的患者中98％控制了子宫出血，接受醋酸亮丙瑞林治疗的患者中有89％控制了子宫出血。接受UPA（分别为5和10mg）的患者控制出血的中位时间为5至7天，接受醋酸亮丙瑞林的患者为21天。

在UPA治疗3个月后未接受手术的一组女性的随访显示，UPA在治疗结束后持续有效（长达6个月）[1-3]。

子宫肌瘤的长期医疗管理：PEARL III和PEARL IV临床试验的结果
PEARL III研究旨在评估长期间歇性开放标签3个月疗程10 mg /天UPA治疗症状性子宫肌瘤的疗效和安全性。在第一次UPA疗程后，79％的女性发生了闭经。接受过两次，三次和四次治疗的女性闭经率分别为89％，88％和90％。从开始治疗开始，闭经的中位时间为3.5天。

在分别进行一个，两个，三个和四个疗程后，从基线开始的中位肌纤维体积减少分别为49.9％，63.2％，67.0％和72.1％。

所有子宫内膜活组织检查均显示良性组织学，无增生。

PEARL III已经证明，当涉及出血控制和肌瘤体积减少时，施用一个以上的UPA疗程可以最大化治疗的潜在益处。

PEARL IV评估了每天重复使用5或10 mg UPA的12周疗程对间歇性治疗症状性子宫肌瘤的疗效和安全性。在第二个治疗过程后，接​​受5和10mg UPA的患者的纤维瘤体积从基线的中值减少分别为54％和58％。已经观察到疼痛和生活质量的改善。

据报道，UPA治疗后怀孕。 21名妇女想要怀孕 - 获得18次怀孕，导致13名健康婴儿和6次早期流产的12名分娩[1-3]。

在三个月的重复疗程中长期间歇性使用10 mg UPA
分析了在三个月的重复疗程中长期间歇使用10mg UPA的疗效，每个疗程由两个月经周期分开。长期间歇性治疗可最大限度地提高UPA的疗效。在每个疗程后更快地控制出血，并且闭经的时间更短。随着每个随后的疗程，显著更多的患者实现了超过50％的肌瘤体积减少。

UPA治疗算法在患者年龄，症状和需求方面存在细微差异。纤维瘤治疗的选择应基于以下因素：症状的严重程度（疼痛，出血），与肌瘤相关的不育症，纤维瘤特征（定位，体积），年龄，希望保留子宫，以及希望保持生育能力[ 1,4-6]。

Donnez等人。提出了新的治疗算法：

年龄<40岁的女性患有症状性肌瘤，导致子宫腔和不孕症。

如果存在0型肌瘤（国际妇产科分类联合会），则通过宫腔镜检查切除蒂，并且不需要术前治疗。

对于1型肌瘤（<3 cm），建议采用两种方法：宫腔镜子宫肌瘤切除术或UPA治疗，一个或两个疗程三个月，然后在反应不足的情况下进行宫腔镜子宫肌瘤切除术。在大多数情况下，1型肌瘤的宫腔镜子宫肌瘤切除术相对容易进行。

对于1型肌瘤（> 3 cm）或2型，UPA可以在三个月的一个或两个疗程中给予。 1型和2型肌瘤通常对术前治疗有反应并且大小有所退化。这种减少可以进行宫腔镜子宫肌瘤切除术，这可以在UPA诱导的第一次月经出血（10mg / 10天）后进行计划，在UPA治疗后立即给药。在某些情况下（如果肌瘤退缩太多，以至于它们不再扭曲子宫腔），可能不需要手术。

如果肌瘤是多个（2到6个）或不同的类（2-5级），UPA可以在两个疗程中给予三个月。

经过这两个为期三个月的课程，有四种可能的结果：

肌瘤的消退非常显著（体积减少> 50％）。子宫腔不会扭曲，患者可以尝试自然怀孕或接受辅助生殖技术。
肌瘤的消退是显著的（> 25％但<50％），但基线体积非常大，以至于手术适应症仍然存在。在这种情况下，UPA可允许通过腹腔镜方法（当血红蛋白水平标准化时）进行手术，从而避免剖腹手术。
肌瘤回归中度（> 25％但<50％），但子宫腔仍然扭曲。在这种情况下，患者应考虑两种方案：延长两个疗程的药物治疗三个月或提供手术治疗。
肌瘤回归不足。根据肌瘤的大小和定位，手术指征仍然存在[1,6,7]。
绝经前妇女出现有症状的肌瘤但不想怀孕，希望保留子宫。

如果存在0型或1型肌瘤，则可以应用与具有使子宫腔变形的症状性肌瘤的<40岁的女性相同的算法。

在2型子宫肌瘤扭曲子宫腔或多个大肌瘤（2-5级）的情况下，可提出长期间歇性治疗。如果在三个月的两个疗程后，肌瘤消退（> 50％）是令人满意的并且患者没有症状，可以观察她直到症状复发。然后可以提出UPA的其他课程。到目前为止，还没有数据可用于确定重复发生前的间隔。 Donnez等人。不要说UPA将根除子宫肌瘤切除术的所有适应症，而是在非常好的反应的情况下可以避免手术，或者至少推迟直到患者怀孕。在肌纤维体积减少或持续出血不足的情况下，仍然需要进行子宫肌瘤切除术[1,6,7]。

40岁以上的女性患有症状性肌瘤。

在患有症状性肌瘤的绝经前妇女中，可能会提出长期间歇性治疗。在适度反应（> 25％但减少<50％）的情况下，可以提出另外两个UPA课程。

在纤维瘤体积减少但出血控制良好的情况下反应不足的情况下，可能需要等到出血再次出现。在这种情况下，UPA治疗或进行子宫切除术或子宫动脉栓塞可能是可用的选择。在持续大量出血的情况下，需要进行手术[1,6-8]。

结论

总之，UPA是肌瘤最有效的药物治疗方法，在许多情况下，它可能是手术治疗的替代方案（图1）。该评价显示UPA作为术前选择的可能位置，或作为手术的医学治疗替代品，安全性特征，以及即使在停止治疗后症状，生活质量和疼痛改善的延长效应。


图。1
A）在术前醋酸乌利司他治疗后，大纤维瘤的体积减少了40％。 B）由于患者希望怀孕，进行了子宫肌瘤切除术。 C）在手术后3个月进行超声检查显示子宫腔正常（红色箭头）和子宫后壁正常的子宫肌瘤切除术后瘢痕（蓝色箭头）。 患者在12个月后怀孕

参考
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