42 妊娠滋养细胞疾病

本章的临床关键

妊娠滋养细胞疾病（GTDs）代表广泛的疾病，包括通常进入自发缓解的葡萄胎妊娠（完全和部分），以及指定为妊娠滋养细胞肿瘤（GTN）的持续性肿瘤。后者包括可以转移的侵入性葡萄胎和坦率的恶性绒毛膜癌。 GTN是一些罕见的人类恶性肿瘤，即使存在广泛的转移性疾病，也可通过化疗治愈。

大多数摩尔怀孕是散发性的，但已经描述了复发性葡萄胎的家族性综合征，据报道其与NLRP7基因的突变密切相关。大多数患有GTD的患者（80-90％）具有良性病程。这种多样化的疾病群体具有敏感的肿瘤标志物，即人绒毛膜促性腺激素（hCG），可以对疾病进行准确的随访和评估。

流行病学和病因学

在美国，白人妇女每1500至2000次怀孕的摩尔怀孕率约为1。亚洲女性在美国的发病率高得多（800人中有1人），亚洲女性的发病率更高。例如，在台湾，每125至200次怀孕中就有1次怀孕。发生第二次葡萄胎妊娠的风险是发生第一次葡萄胎妊娠的风险的1-3％，或者高达40倍。尽管GTN的病因尚不清楚，但已知在20岁以下的女性和40岁以上的女性中更常发生。似乎GTN可能是由于受精缺陷造成的，这一过程在年轻人和老年人中更为常见。饮食可能起到致病作用。在人们消耗较少β-胡萝卜素（类视黄醇）和叶酸的地理区域，已经注意到葡萄胎妊娠的发生率较高。

妊娠滋养细胞疾病的遗传学

从孕中期获得的组织的细胞遗传学分析为这些病变的发生提供了一些线索。图42-1说明了臼齿妊娠的遗传组成。

完整的角色

大多数葡萄胎是“完全”的葡萄胎并且具有46，XX核型。专业研究表明，这两条X染色体都是父系衍生的。这种雄激素起源可能是由单倍体精子（23×）对“空卵”（即没有染色体的卵）进行受精，然后复制以恢复二倍体染色体补体（46，XX）。只有一小部分病变是46，XY。完全的葡萄胎妊娠很少与胎儿有关，这可能代表一种孪生。

部分角色

在“不完全”或部分葡萄胎中，核型通常是三倍体，通常为69，XXY（80％）。剩余的大多数病变是69，XXX或69，XYY。偶尔会出现马赛克图案。与完全葡萄胎不同，这些病变通常与共存的胎儿一起存在。胎儿通常具有三倍体核型并且有缺陷。


图42-1葡萄胎的细胞遗传学构成。 A，完整葡萄胎的染色体起源。单个精子使“空卵子”受精。其23X组的重复使得完全纯合的二倍体基因组为46，XX。类似的结果是两个精子用两个独立绘制的23 X或23 Y组合对一个空蛋进行受精;请注意，两种核型，46，XX和46，XY都可以随之发生。 B，三倍体的染色体起源，部分葡萄胎。具有23X单倍体组的正常卵由两个精子受精，所述精子可携带任一性染色体以产生总共69条染色体，其性染色体构型为XXY，XXX或XYY。通过用携带未减数的父本基因组46，XY的精子受精（得到性别补体，仅XXY）可以获得类似的结果。 （改编自Szulman AE：葡萄胎的综合征：部分与完全.J Reprod Med 29：789-790,1984。）

插文42-1

妊娠期滋养细胞疾病的分类

良性

葡萄胎

        完全葡萄胎

        不完全（“部分”）葡萄胎

恶性

侵袭性葡萄胎（蜕膜绒毛膜腺瘤）

绒毛膜癌

恶性GTN，可能是

        转移性

        转移性

         预后良好

         预后不良

GTN，妊娠滋养细胞肿瘤。

绒毛膜癌

绒毛膜癌的遗传分析通常显示非整倍性或多倍体，典型的是间变性癌。

分类

妊娠滋养细胞肿瘤这一术语具有临床价值，因为通常会进行诊断并开始治疗，而无需确切了解精确的组织学模式。 GTD可能是良性或恶性的，非转移性或转移性（方框42-1）。

GTD的良性形式称为葡萄胎。虽然这个实体通常局限于子宫腔，但滋养细胞组织偶尔会栓塞到肺部。称为GTN的恶性形式是侵入性葡萄胎和绒毛膜癌。侵袭性葡萄胎通常是局部侵袭性病变，尽管它可能与转移相关。这种病变占大多数在臼齿疏散后具有持续性hCG滴度的患者。绒毛膜癌是GTN的坦率恶性形式。

根据转移部位和其他临床变量，转移性GTN可细分为“良好预后”和“预后不良”组（方框42-2）。

病理特征

粗略地说，葡萄胎似乎是多个囊泡，经典地被描述为“一串葡萄”（图42-2）。与完全葡萄胎妊娠相关的特征性组织病理学发现是（1）水肿性绒毛，（2）胎儿血管缺失，和（3）滋养细胞组织增生

（图42-3）。侵袭性葡萄胎与葡萄胎不同，仅在于其局部侵入和转移的倾向。

插文42-2

具有预后不良的转移性胃肠道肿瘤的临床特征

         尿hCG水平> 100,000IU / 24hr或血清hCG水平> 40,000IU

         疾病从先前妊娠出现> 4mo

         转移到大脑或肝脏（无论hCG滴度或疾病持续时间）

         之前未能对单药化疗做出反应

         绒毛膜癌在足月分娩后hCG，人绒毛膜促性腺激素。


图42-2完全性葡萄胎。 多个水培绒毛（囊泡），类似于“一串葡萄”，与坏死区域（白色区域）和出血混合。 注意没有胎儿。

部分葡萄胎具有一些水刺绒毛，而其他绒毛基本上是正常的。 胎儿血管在部分葡萄胎中出现，并且滋养细胞组织表现出较少引人注目的增生。

子宫内的绒毛膜癌主要表现为血管出现，不规则和“强壮”的肿瘤，通常通过子宫壁生长（图42-4）。 静脉性病变出现出血并具有醋栗果冻的一致性。 组织学上，绒毛膜癌由恶性细胞滋养层和合体滋养细胞组成，没有可识别的绒毛。

绒毛膜绒毛的边缘


图42-3完整葡萄胎的组织学表现。 注意标记的滋养细胞增殖。

方框42-3

葡萄胎的诊断

临床数据

         怀孕上半期出血

         下腹痛

         24wks妊娠前毒血症

         妊娠剧吐

         子宫“大日期”（只有50％的病例）

         没有胎心音和胎儿部位

         排出囊泡

诊断研究

        超声

         胸片

         血清β-hCG高于正常妊娠值β-hCG，人绒毛膜促性腺激素β亚基。


图42-4穿透浆膜的子宫绒毛膜癌。患者出现了腹腔积液。

葡萄葡萄胎

症状

大多数患有葡萄胎的患者在怀孕的第一个或第二个孕早期出现不规则或重度阴道出血（方框42-3）。出血通常是无痛的，尽管它可能与子宫收缩有关。此外，患者可能会从阴道中排出“囊泡”，偶尔可能会出现过度恶心，甚至是“妊娠剧吐”。由于一些患者会出现先兆子痫，可能会出现烦躁，头晕和畏光。患者偶尔会出现与甲亢相关的症状，如神经过敏，厌食和震颤。

标志

患者的生命体征可能表现为心动过速，呼吸急促和高血压，反映了先兆子痫或临床甲状腺功能亢进的存在。眼底检查可能显示小动脉痉挛。在罕见的滋养细胞栓塞到肺部系统的情况下，在胸部检查中可以注意到喘息和啰声。腹部检查可能会显示子宫增大。对于没有胎心音而言，子宫的听诊通常是显著的。

在骨盆检查中，可以在阴道中检测到葡萄胎的葡萄状囊泡。可能存在血凝块。大约一半的葡萄胎妊娠患者的子宫基于他们的最后一次月经期大于预期，而大约四分之一的子宫大小与胎龄相容或小于胎龄。大约三分之一的妊娠期妇女会发生叶黄素囊肿，但在子宫被疏散之前可能难以检测到。

诊断

早孕的β-hCG水平可能很高。这应该警告医生患者可能患有GTD或多胎妊娠。还必须将该病症与受威胁的自然流产或异位妊娠区分开来。

通常可以通过超声波检查确定葡萄胎的诊断。超声检查是非侵入性的，并且显示出具有诊断性的“暴风雪”模式。

临床调查

对葡萄胎推定或明确诊断的患者应进行全血细胞计数以排除贫血，这可能需要输血。他们需要评估血小板计数，凝血酶原时间，部分促凝血酶原激酶时间和纤维蛋白原水平，因为偶尔的患者可能会出现弥漫性血管内凝血。应进行肝肾功能检查。如果在排出葡萄胎时遇到过量出血，则应对血液进行打字和交叉配对。如果存在心动过速或患者年龄超过40岁，应该获得胸部电影和心电图。

分期

国际妇产科联合会（FIGO）妊娠滋养细胞肿瘤分期系统见表42-1。

第一阶段：患者hCG水平持续升高，肿瘤局限于子宫体。

第二阶段：转移到阴道或骨盆或两者的转移的患者。

III期：有或无子宫，阴道或盆腔受累的肺转移患者。

诊断基于胸部薄膜上存在肺部病变时hCG水平升高。

第四阶段：患有晚期疾病和大脑受累（图42-5），肝脏，肾脏或胃肠道的患者。这些患者属于风险最高的类别，因为他们的疾病最有可能对化疗有抵抗力。通常存在绒毛膜癌的组织学模式，并且疾病通常在非同时妊娠后发生。

治疗

疏散

葡萄胎的标准疗法是抽吸抽空，然后对子宫腔进行急剧刮除，无论怀孕的持续时间如何。这应该在手术室进行全身麻醉或局部麻醉。同时给予静脉注射催产素以帮助刺激子宫收缩并减少失血。该技术与子宫穿孔和滋养细胞栓塞的低发生率相关。


表42-1

妇产科和产科国际联合会（FIGO）妊娠期滋养卵巢肿瘤的分期

阶段定义
我疾病局限于子宫
IA疾病局限于子宫，没有危险因素
IB疾病局限于子宫，有一个危险因素
IC疾病局限于子宫，有两个危险因素

         妊娠滋养细胞肿瘤延伸到子宫外但限于生殖器结构（附件，阴道，阔韧带）
IIA妊娠滋养细胞肿瘤，涉及生殖器官
没有风险因素的结构
IIB妊娠滋养细胞肿瘤向外延伸
子宫但仅限于具有一个风险因素的生殖器结构
IIC妊娠滋养细胞肿瘤向外延伸

子宫但仅限于具有两个危险因素的生殖器结构

         妊娠滋养细胞疾病延伸至肺部，有或没有已知的生殖道受累
         IIIA妊娠滋养细胞肿瘤延伸至肺部，有或无生殖道受累且无危险因素
IIIB妊娠滋养细胞肿瘤延伸至肺部，有或无生殖道受累，并有一个危险因素
IIIC妊娠滋养细胞肿瘤延伸至肺部，有或无生殖道受累，并有两个危险因素
IV所有其他转移部位
IVA所有其他没有危险因素的转移部位
IVB所有其他转移部位有一个危险因素
IVC所有其他转移部位有两个危险因素

影响分期的风险因素包括：（1）人绒毛膜促性腺激素大于100,000IU / mL;（2）疾病持续时间超过先前妊娠6个月。在报告中应考虑并注意以下因素：（1）已经对已知的妊娠滋养细胞肿瘤进行过化疗，（2）应分别报告胎盘部位肿瘤，（3）不需要对疾病进行组织学验证。


图42-5尸检标本显示绒毛膜癌的脑转移。脑转移具有高死亡率。

大多数患者在术后即刻进行了简单的治疗。然而，有些人需要进行转移，因为失血过多。如所示，应该用新鲜冷冻血浆和血小板输注治疗异常凝血参数。很少有患者因滋养细胞栓塞或体液超负荷而出现急性呼吸窘迫。这些患者可能需要通过呼吸机进行呼吸支持并进行仔细的心肺监测。

监测人绒毛膜促性腺激素β亚基的水平

在抽出葡萄胎后，必须每周用β-hCG血清测定监测患者，直至三个连续水平正常。然后应遵循每月β-hCG水平，直至三个连续水平正常。由于β-hCG降至较低水平，因此不能使用非特异性妊娠试验，因为可能与促黄体激素发生交叉反应。应使用对1至5mIU / mL水平敏感的放射免疫分析。撤离后，β-hCG水平应稳定下降至不可检测的水平，通常在12至16周内。图42-6显示了排出妊娠妊娠后β-hCG水平的正常回归曲线。

化疗

怀孕葡萄胎患者不需要进行预防性化疗，因为这些患者中有90％有自发缓解。如果β-hCG水平随时升高或升高，则应开始化疗。这将在本章后面讨论。

部分葡萄胎

不完全或部分葡萄胎通常与发育中的胎儿有关。 具有部分葡萄胎的患者显示具有完全葡萄胎的患者的大部分病理和临床特征，尽管通常以较不严重的形式存在。 部分葡萄胎通常比完全葡萄胎诊断晚，并且它们通常表现为自发或错过的堕胎。

在自发终止妊娠之前检测到部分葡萄胎是不寻常的。 对其他适应症进行的超声检查可能表明与胎儿发育相关的胎盘可能存在“摩尔退化”。 在这些情况下，应进行羊膜穿刺术以确定共存胎儿的核型是否正常。

预先撤离


图42-6摩尔抽空后β-人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）的正态回归曲线。 （改编自Morrow CP，Kletzky OA，Disaia PJ，etal：Surge and laboratory correlates of molar pregnancy and trophoblastic disease.Am J Obstet Gynecol 128：428,1977。）

子宫增大不太常见;大多数部分葡萄胎的患者实际上“日期较小”。当先兆子痫发生部分葡萄胎时，可能是严重的，但这种情况通常发生在妊娠17至22周之间，比完全葡萄胎晚约1个月。部分和完全葡萄胎之间最显著的差异与两个病变的恶性潜能有关。部分葡萄胎很少转移，并且很少需要化疗，因为β-hCG水平已经稳定或上升。

侵袭性葡萄胎

侵入性葡萄胎通常是局部侵入性肿瘤。它占所有摩尔怀孕的约5-10％，代表大多数在摩尔疏散后具有持续β-hCG水平的人。病变可穿透整个子宫肌层，通过子宫破裂，导致出血进入阔韧带或腹膜腔。尽管已经记录了脑转移，但很少有侵袭性葡萄胎与转移相关，尤其是阴道或肺部。

在子宫切除术时几乎总是进行侵袭性葡萄胎的组织学确认。后者通常在排出妊娠期后持续性β-hCG水平的患者中进行，或者在没有转移性疾病证据的情况下进行化疗的持续性滴度患者中进行。子宫切除术通常是治愈性的。

胎盘部位滋养细胞肿瘤

胎盘部位滋养细胞肿瘤是GTD的一种罕见但重要的变体，主要由中间滋养层和少数合胞体组成。这些肿瘤相对于它们的质量产生少量的hCG和人胎盘催乳素，倾向于保持局限于子宫，并且在它们的过程中晚期转移。与其他滋养细胞肿瘤相比，胎盘部位肿瘤对化疗相对不敏感，因此手术切除疾病很重要。

绒毛膜癌

GTN的坦率恶性形式是绒毛膜癌。大约一半的妊娠绒毛膜癌患者曾经有过一次妊娠早期妊娠。在其余患者中，疾病先于自发或人工流产，异位妊娠或正常妊娠。正常妊娠后的滋养细胞疾病总是绒毛膜癌。肿瘤具有血行播散的倾向，特别是肺，阴道，脑，肝，肾和胃肠道。

症状

大多数绒毛膜癌患者存在转移性疾病的症状。阴道出血是子宫绒毛膜癌或阴道转移的常见症状。由于促性腺激素的排泄，可能会出现闭经，模拟早孕。肺转移可能导致咯血，咳嗽或呼吸困难。在存在中枢神经系统转移的情况下，患者可能会抱怨头痛，晕眩，“变黑”或其他与大脑占位性病变有关的症状。直肠出血或“暗粪便”可能代表已经转移到胃肠道的疾病。

标志

这些症状与症状一样，是许多病理实体所共有的。

可能存在子宫增大，血液通过口腔，如用窥器检查所见。转移到阴道的肿瘤可能会出现坚硬的变色肿块。偶尔，由于子宫，肝脏或叶黄素囊肿的破裂，患者会出现急腹症。神经系统症状，如局部无力或瘫痪，语言障碍，失语症或不活跃的瞳孔，表明可能出现中枢神经系统受累。

诊断

绒毛膜癌是其他疾病的一个很好的模仿者，所以除非它是在怀孕的情况下，否则可能不会被怀疑。在育龄期女性中，当出现任何异常症状或体征时，应进行β-hCG测量以筛查绒毛膜癌。

INVESTIGATIONS

如果β-hCG水平升高，患有绒毛膜癌的患者的检查与患有葡萄胎的患者相同，但它还应包括腹部，骨盆和头部的计算机断层扫描。此外，如果计算机断层扫描脑部正常，则应进行腰椎穿刺，因为同时评估脑脊液和血清中的β-hCG水平可以检测早期脑转移。

由于β-亚基不易穿过血脑屏障，血清与脑脊液β-hCG水平之比小于40：1表明中枢神经系统受累，β-hCG直接分泌到脑脊液中。

妊娠滋养细胞肿瘤的治疗

接下来是治疗具有非转移性（良好预后）和转移性（预后不良）疾病的GTN的方法。

具有良好预后的非破坏性和转移性妊娠性营养性肿瘤性骨髓增生异常

最常用的化学疗法是甲氨蝶呤或放线菌素D（方框42-4）。甲氨蝶呤通常以连续5天或每隔一天的日剂量给药8天，与亚叶酸（甲酰四氢叶酸）交替给药。该亚叶酸“拯救”方案与显著较少的骨髓，胃肠和肝毒性相关。放线菌素D连续5天静脉注射或每隔一周给予单剂量。

在适当选择的患者中，子宫切除术可能是葡萄胎的主要治疗方法。 40岁以上的女性在葡萄胎妊娠后的绒毛膜癌发病率增加。这些患者可通过子宫切除术降低其恶性后遗症的风险。

插文42-4

单剂量化疗治疗MOLAR妊娠

放线菌素D治疗

5天放线菌素D.

放线菌素D12μg/ kg每日静脉注射5天CBC，血小板计数，每日测定SGOT

脉冲放线菌素D.

放线菌素D每2wk 1.25mg / m2

甲氨蝶呤治疗

5天甲氨蝶呤

甲氨蝶呤0.4mg / kg静脉注射或每日静脉注射5天CBC，每日血小板计数

脉冲甲氨蝶呤

每周甲氨蝶呤40mg / m2 IM

氨甲喋呤与甲酸“救援”的协议

甲氨蝶呤在第1,3,5和7天1mg / kg /天静脉注射或静脉注射，24小时后在第2天，第4天，第6天和第8天CBC注射0.1mg / kg /天的亚叶酸“救援”， 全血细胞计数; IM，肌肉注射; 四，静脉注射; SGOT，血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶。

具有不良预后的转移性手足生细胞肿瘤

对于预后不良的疾病患者，总是使用联合化疗。已经成功应用的方案是改良的“Bagshawe”方案，这是一种六药物化学疗法方案。使用的药物包括依托泊苷，放线菌素D，长春新碱，环磷酰胺，甲氨蝶呤和亚叶酸。对于使用这些药物无法改善疾病的患者，已使用顺铂和依托泊苷或长春碱的组合，有或没有博来霉素。

在患有转移到脑或肝脏的疾病的患者中，通常将辐射与化学疗法一起用于这些区域。全脑耐受初始剂量2000至3000厘（（cGy），每天约200cGy的分数。与全身化疗一起，可预期50％的治愈率。肝转移通常用约2000cGy治疗。

手术在特定病例中发挥作用，尤其是子宫切除术和肺切除术治疗化疗耐药性疾病。

后续研究

所有患者应每周进行β-hCG水平测量，直至测量到三个正常水平。

然后，患有葡萄胎的患者应进行月度水平测量，直至测量到六个正常水平。

对于预后良好的GTN患者，应进行月度测量，直至记录到12个正常水平。

预后不良的GTN患者应该有月度水平，直到记录了24次正常测量。

患者应在随访期间使用有效的避孕措施，之后可能会尝试怀孕。

如果患者的水平变得正常并且后来发现其正在上升，则必须在开始二次治疗之前进行第二次转移性检查。

大约95-100％具有良好预后的GTN患者可以治愈他们的疾病。 具有不良预后特征的患者预计仅在50-70％的病例中治愈。 死亡的大多数患者有脑或肝转移。

参考：hacker & moore’s essentials of obstetrics & gynecology---6e