30 乳腺疾病

本章的临床关键

在美国大部分地区，妇科医生不会对乳腺癌进行治疗，但重要的是，妇科医生必须是乳房检查的专家，努力建议筛查乳腺癌的无症状妇女，熟悉乳腺的常见良性和恶性疾病，并且熟悉提供各种治疗选择。

无症状女性乳房的筛查

自我检查

大多数乳腺癌通过使用医学筛查技术检测。偶尔，女性在自我检查乳房时会发现乳腺癌。由于几乎没有科学证据表明常规乳房自我检查可降低乳腺癌的死亡率，实际上可能导致焦虑和不必要的手术，美国预防服务工作组（USPSTF）不建议进行常规乳房自我检查。然而，鼓励女性意识到她们乳房的任何变化以及他们寻求对任何指出的变化进行专业评估似乎是合理的。

由医生进行的乳房检查

完成乳房检查应至少每3年由医生进行一次，特别是对于年龄超过35岁的女性。首先检查乳房，患者处于直立位置。观察轮廓和对称性，并记录任何皮肤变化或乳头缩回。通过让患者将手臂伸到头上，可以突出因为束缚于潜在的恶性肿瘤而引起的皮肤收缩。

乳房，乳晕和乳头的触诊是用手的扁平形状完成的。如果触诊任何肿块，应通过要求患者将手放在臀部并收缩胸肌来确定其对深部组织的固定。然后仔细检查每个腋窝，同时支撑患者的手臂。锁骨上窝也触诊淋巴结肿大。在女性处于直立位置触诊后，她以仰卧姿势重复检查。

乳腺癌图像

一些随机对照试验表明，对40岁以上无症状女性进行乳房X光检查可以降低乳腺癌的死亡率。密度和精细钙化构成可疑的发现，并且可以检测到直径小于1cm的临床上不明显的恶性肿瘤。

高质量的乳房X线照片可以用约0.3cGy或更少的辐射制成，因此这种技术导致乳腺癌的风险很小（如果有的话）。

2009年，USPSTF估计筛查与39至49岁，50至59岁和60至69岁的女性乳腺癌死亡率分别降低15％，14％和32％相关。美国癌症协会建议对于正常风险的女性，从40岁起开始年度乳房X光检查。

超声

超声检查可以区分囊性和实性肿块，并且可以显示在囊肿内或附近可能具有恶性的实体组织。它还可用于对30岁以下女性和孕妇的可触及的局灶性肿块进行成像，从而减少对该人群进行X射线研究的需求。

磁共振成像

磁共振成像是乳房成像中的有用辅助手段。报告的优势包括改进分期和治疗计划，增强乳房评估，更好地检测复发，以及改善高风险女性的筛查，包括那些患有BRCA基因突变的女性。

乳腺病变的诊断

由激素环境变化引起的生理结节和周期性压痛必须与良性或恶性病理变化区分开来。乳腺肿瘤的确诊可通过开放式活检，细针（22-gauge）抽吸细胞学检查或核心活检进行。

细针或核心活检

可以在门诊诊所进行乳房内小的明显可疑肿块的细针穿刺活检。从抽吸物制备涂片以允许细胞学评估。在有经验的人手中，测试既敏感又具体。当临床或乳房X光检查和/或超声波怀疑病变可能是恶性的，并且应该进行核心或开放式活组织检查时，绝不应接受否定结果作为确定性结果。在存在大的可触及肿块的情况下，核心活组织检查应该能够在至少90％的病例中无需正式的切除活检来诊断乳腺癌，从而允许在术前对患者进行明确的管理。

乳房活检的相对适应症包括具有临床良性肿块但是阳性家族或乳腺癌或卵巢癌个人史的妇女，非典型增生病史或基于乳房X线照相术或细胞学的模棱两可的发现。

常见的良性乳腺疾病

纤维囊性改变

早期的纤维囊性病几乎没有临床价值，该术语于1985年被美国病理学家学院放弃。以前以纤维囊性病名称组合在一起的病变代表病理性异质性疾病组，可分为三个独立的组织学类别：非增生性病变，没有异型性的增生性病变（增生）和非典型增生。

增生

增生是最常见的良性乳房疾病，约占50％的女性。在组织学上，增生性变化可能涉及任何或所有乳房组织（小叶上皮，导管上皮和结缔组织）。当超塑性变化与细胞异型性相关时，后续恶性转化的风险增加。

据推测，增生性变化是由黄体酮产生的相对或绝对减少或雌激素量的增加引起的。雌激素促进乳腺导管和导管基质的生长，而黄体酮负责小叶和肺泡结构的发育。由于黄体和胎盘产生的大量黄体酮和雌三醇的产生增加，雌二醇和雌酮产生的增生变化，在怀孕和哺乳期间患有高血压的患者显着改善。

这种疾病通常发生在绝经前的几年。 临床上，病变通常是多发性和双侧性的，其特征是疼痛和压痛，特别是经前期。

治疗取决于患者的年龄，症状的严重程度以及乳腺癌发展的相对风险。 年龄超过25岁的女性应接受基线乳房X光检查以排除癌症。 可以吸出囊肿以缓解疼痛（图30-1）。 如果液体清澈并且肿块消失，则单独进行小心随访。


图30-1乳房囊肿的吸入。 超声可用于区分固体和囊性乳房肿块。


表 30-1

如果液体是血性的或者在抽吸后有任何残余质量，则需要进行开放式活检。

纤维腺瘤

纤维腺瘤由纤维腺和腺体组织组成，是女性乳房中最常见的良性肿瘤。临床上，这些肿瘤是明显受限的，可自由移动的结节，可能在任何年龄发生，但在30岁之前是常见的。它们通常是单独的并且当它们直径达到2至4cm时通常被移除，尽管偶尔出现直径达15cm的巨大形状且具有恶性潜力。怀孕可能刺激他们的生长，回归和钙化通常在绝经后发生。这些较大的肿瘤需要手术切除才能确定诊断和治愈。

导管内乳头状瘤

乳头状肿瘤生长可能发生在乳腺导管内，最常见于绝经前或绝经期。它们很少可触及，通常由于乳头的血性，浆液性或浑浊排出而被诊断出来。流体的乳房X线照相和细胞学检查有助于调查乳头溢液。病变和相关导管的切除活检是治疗的首选。

在组织学上，存在一系列病变，从明显良性的病变到间变性病变，并提供侵袭倾向的证据。

乳腺囊肿

乳腺囊肿是导管的囊性扩张，充满浓稠，浓密的乳状液体。它在哺乳期间或哺乳后不久出现并且暗示导管阻塞的一些原因，例如炎症，增生或瘤形成。通常存在多个囊肿。继发感染可能会产生急性乳腺炎或脓肿形成的区域。针吸是通常有疗效的。如果液体血性或肿块未完全消失，则需要进行切除活检。

乳腺癌

乳腺癌是最常见的女性恶性肿瘤，占女性恶性肿瘤的26％。它仅次于肺癌，是导致女性癌症死亡的主要原因。 2013年的估计是在美国将诊断出232,340例新的乳腺癌病例，这与约39,620例死亡有关。在美国，如果一名妇女在她一生中生活至90岁，那么她的一生中就会有八分之一的机会患上乳腺癌。

病因

确定的乳腺癌危险因素见表30-1。然而，尽管没有明显增加的易感性，75％的女性患上了这种疾病。

北美和北欧的乳腺癌发病率和死亡率大约是许多亚洲和非洲国家的五倍。来自亚洲的美国移民（主要是中国和日本人的移民）的风险并没有大幅增加，但他们的第一代和第二代移民的比率接近美国的白人人口。差异可能与饮食习惯有关。

更年期激素替代疗法会增加患乳腺癌的风险，并且雌激素 - 孕激素方案会增加超过单独使用雌激素的风险。

大约5-10％的乳腺癌病例是遗传性的，并且是由BRCA1或BRCA2基因突变引起的。这些基因突变也增加了卵巢癌的风险。遗传性乳腺癌在绝经前妇女中尤为常见。具有突变的BRCA1或BRCA2基因的女性在65岁时患乳腺癌的风险高达70％。

肿瘤类型

乳腺上皮产生多种组织学肿瘤类型。所有乳腺癌中约有80％是非特异性浸润性导管癌。这些肿瘤通常诱导显着的纤维化反应，并且在临床触诊时通常是坚硬的。不太常见的类型包括浸润小叶，髓质，粘液性，管状和乳头状肿瘤。在许多肿瘤中，几种模式共存。

乳腺癌的Paget病发生在约3％的乳腺癌患者中。它代表了导管内癌的特定亚型，其在乳房的主要排泄管中出现并且延伸至涉及乳头和乳晕的皮肤，产生湿疹样外观。虽然总是存在，但潜在的癌症可以在临床上仅在约三分之二的患者中触诊。

炎症性乳腺癌占1-4％的病例，通常发生在年轻女性中。临床表现为上覆皮肤的温暖和发红以及周围乳房组织的硬化。红斑区域的活组织检查显示皮下淋巴管中的恶性细胞，导致阻塞性淋巴管炎。炎症细胞很少存在。一些患有炎性乳腺癌的患者在初次出现时具有可触知的区域淋巴结。

肿瘤扩散

乳腺癌通过局部浸润以及淋巴或血源途径传播。在局部，肿瘤直接浸润到乳腺实质，最终涉及覆盖的皮肤或深胸肌筋膜。

淋巴扩散主要发生在腋窝淋巴结，多达50％的有症状乳腺癌患者和10-20％的乳腺癌患者通过筛查检测到淋巴结。

淋巴结转移的第二个主要领域是内乳淋巴结链。当原发病灶位于中间或中心位置时，这些节点最有可能参与。锁骨上淋巴结通常仅在腋窝淋巴结受累后才发生。

血源性扩散主要发生在肺和肝脏，但其他常见的受累部位包括骨，胸膜，肝脏，卵巢和脑。

分期

已经推荐了几种用于治疗乳腺癌的系统。美国癌症联合委员会推荐的那一项见专栏30-1。

临床表现

乳房癌通常是无痛的，可以随意移动。 可能存在浆液性或血性乳头溢液。 随着渐进性生长，肿瘤可能会固定在深筋膜上。 延伸至皮肤可能导致收缩和凹陷，而导管受累可能导致乳头收缩。 皮肤淋巴管的阻塞可能导致淋巴水肿和皮肤增厚，这种变化被称为橘皮样变。


(图 30-2).

治疗

乳腺癌的现代管理涉及多学科团队方法。尽可能多的正常乳房组织留在具有广泛局部切除的女性身上，以保持乳房的美容外观，同时确保清晰和无关的边缘。根据女性的病理危险因素，在广泛局部切除以及化疗或激素治疗后给予辅助放射。

手术

在过去的50年里，乳腺癌的手术治疗已经发生了变化。这是通过对乳腺癌生物学的更好理解以及通过筛查和提高对疾病的认识进行早期诊断而实现的。

Halsted和Meyer于1894年首次描述的根治性乳房切除术多年来一直是可手术乳腺癌的标准手术，它涉及整个乳房的整块解剖，胸大肌和小肌以及腋窝的内容。 。这是基于对乳腺癌的生物学和传播方式的错误理解，这是一种残缺的程序。 30至40年前，它被更少的根治性手术所取代。已经证实，在选择的患者中进行广泛局部切除的保守手术后的存活率与改良根治性乳房切除术后的存活率相等。虽然单纯原发癌的大小不是乳房保护的限制因素，但如果乳房很小，即使对于小肿瘤也不能令人满意，并且对于大肿瘤是不切实际的。

常规腋窝淋巴结清扫逐渐被淋巴绘图和前哨淋巴结活检取代，作为确定腋窝淋巴结状态的较少病态手段。如果前哨淋巴结为阴性，腋窝淋巴结将为阴性，精确度约为95％，因此可避免腋窝淋巴结清扫。对于一个阳性的前哨淋巴结，直到最近才进行腋窝淋巴结清扫是一种标准治疗方法，但是一些试验已经对这一问题提出了挑战，研究人员没有发现任何证据支持哨淋巴结阳性患者常规腋窝淋巴结清扫的治疗效果。这进一步说明了乳腺癌的外科治疗在过去三十年中发展了多少。

方框30-1

乳腺癌的分期*

原发肿瘤（T）

        TX：无法评估原发肿瘤

        T0：没有原发肿瘤的证据

        Tis：原位癌，导管内癌，原位小叶癌或乳头Paget病，无正常乳腺组织侵犯

        T1：肿瘤最大尺寸≤2.0cm

         T1mic：最大尺寸的微侵入≤0.1cm

         T1a：肿瘤> 0.1cm但最大尺寸不> 0.5cm

         T1b：肿瘤> 0.5cm但最大尺寸不> 1.0cm

         T1c：肿瘤> 1.0cm但最大尺寸不> 2.0cm

         T2：肿瘤> 2.0cm但最大尺寸不> 5.0cm

         T3：最大尺寸的肿瘤> 5.0cm

         T4：任何大小的肿瘤，直接延伸至（a）胸壁或（b）皮肤

         T4a：胸壁延伸

         T4b：水肿（包括桔皮样）或乳房皮肤溃疡或卫星皮肤结节局限于同一乳房

         T4c：以上两者（T4a和T4b）

        T4d：炎性癌

区域淋巴结（N）

        NX：无法评估区域淋巴结（例如，先前已移除）

        N0：无区域淋巴结转移

        N1：可移动的同侧腋窝淋巴结转移

        N2：在没有临床明显的淋巴结转移的情况下，转移到同侧腋窝淋巴结固定或消光或临床上明显的*同侧内乳淋巴结转移

        N2a：同侧腋窝淋巴结中的转移彼此固定（乱蓬蓬）或其他结构

        N2b：转移仅在临床上明显的*同侧内乳淋巴结和没有临床明显的腋窝淋巴结转移

        N3：伴有或不伴有腋窝淋巴结受累的同侧锁骨下淋巴结转移，或临床明显的同侧内乳淋巴结和临床上明显的腋窝淋巴结转移或同侧锁骨上淋巴结存在（s）有或没有腋窝或内乳淋巴结受累

        N3a：同侧锁骨下淋巴结转移

        N3b：同侧内乳淋巴结和腋窝淋巴结转移

        N3c：同侧锁骨上淋巴结转移

病理分类（pN）†

        pNX：无法评估区域淋巴结（例如，未进行病理学研究或先前已移除）

        pN0：组织学上没有区域淋巴结转移，也没有对分离的肿瘤细胞进行额外检查‡

        pN0（1-）：无组织学区域淋巴结转移，阴性免疫组化（IHC）

        pN0（1+）：组织学上无区域淋巴结转移，IHC阳性，无IHC簇> 0.2mm

        pN0（mol-）：无组织学区域淋巴结转移和阴性分子发现（逆转录聚合酶链反应[RT-PCR]）

        pN0（mol +）：组织学上无区域淋巴结转移，阳性分子发现（RT-PCR）

        pN1：通过前哨淋巴结（SLN）解剖检测到的一到三个腋窝淋巴结和/或内镜下淋巴结微转移的转移，但临床表现不明显

        pN1mi：微转移（> 0.2mm但不> 2.0mm）

        pN1a：一至三个腋窝淋巴结转移

        pN1b：乳腺内淋巴结转移，SLN夹层检出微观疾病，但临床表现不明显

        pN1c：在一到三个腋窝淋巴结和内乳淋巴结中转移，通过SLN夹层检测到显微镜下的疾病，但临床上没有明显的§（如果与超过三个阳性腋窝淋巴结相关，则内乳淋巴结被分类为pN3b以反映增加肿瘤负担。）

        pN2：在没有腋窝淋巴结转移到同侧腋窝淋巴结相互固定或其他结构的情况下，在4到9个腋窝淋巴结或临床上明显的*内乳淋巴结转移

        pN2a：四至九个腋窝淋巴结转移（至少一个肿瘤沉积> 2.0mm）

        pN2b：在没有腋窝淋巴结转移的情况下临床上明显的*内乳淋巴结转移

        pN3：在一个或多个腋窝淋巴结阳性或超过三个的情况下，10个或更多个腋窝淋巴结，或锁骨下淋巴结或临床明显*同侧内乳淋巴结转移腋窝淋巴结，内乳淋巴结或同侧锁骨上淋巴结临床阴性显微镜下转移

        pN3a：10个或更多个腋窝淋巴结转移（至少一个肿瘤沉积> 2.0mm）或转移到锁骨下淋巴结

        pN3b：在一个或多个腋窝淋巴结阳性或三个以上腋窝淋巴结和内乳淋巴结存在的临床表现*同侧内乳淋巴结转移，SLN解剖检出微观疾病但不临床表现§

        pN3c：同侧锁骨上淋巴结转移

方框30-1

*临床表现定义为通过影像学检查（不包括淋巴闪烁扫描术）或通过临床检查或病理学上明显可见的检测。

†分类基于腋窝淋巴结清扫术，有或没有前哨淋巴结（SLN）夹层。仅基于SLN解剖而没有随后的腋窝淋巴结切除的分类被指定为“（sn）”用于前哨淋巴结（例如，pN0（1+）[sn]）。

‡分离的肿瘤细胞（ITC）定义为单个肿瘤细胞或不大于0.2mm的小细胞簇，通常仅通过免疫组织化学或分子方法检测，但可通过苏木精和伊红染色验证。 ITC通常不显示恶性活性的证据（例如，增殖或基质反应）。
§临床上未明确定义为未通过影像学检查（淋巴闪烁扫描除外）或临床检查检测到。

∥T1包括T1mic。

¶分期IIIC乳腺癌包括任何患有pN3疾病的T分期患者。患有pN3a和pN3b疾病的患者被认为是手术的候选者，并且如关于阶段I，II，IIIA和可操作的IIIC乳腺癌的部分中所述进行管理。 pN3c疾病被认为是不可手术的，患有这一阶段乳腺癌的患者如关于不能手术的IIIB期或IIIC期或炎性乳腺癌的部分所述进行管理。

图30-2乳腺癌。注意乳头缩回和桔皮外观。 （来自Swartz MH：物理诊断教科书：历史与考试，第5版，费城，2006年，桑德斯。）

乳房切除术后的乳房重建是乳腺癌治疗的一个组成部分。该过程可以在乳房切除术时进行，也可以延迟。

放射治疗

保守性手术总是与乳房放射治疗一起进行。这种方法对改良的根治性或简单的乳房切除术提供了相同的结果，并且改善了功能和美容效果。使用外部束疗法，将4500至5000cGy递送至整个乳房。可以根据其临床病理学特征（包括大小和淋巴结状态）治疗同侧锁骨上和乳房内淋巴结。许多涉及淋巴结的妇女的乳房切除术后放射试验表明，不仅局部复发风险降低，而且生存获益也有所降低。由于淋巴水肿的发生率很高，腋窝淋巴结清除术后，腋窝淋巴结清除后，腋窝不经常照射。

辅助治疗

无论淋巴结状态如何，大多数早期乳腺癌患者均采用辅助全身治疗。总体而言，辅助治疗可将复发风险降低至少三分之一，并将死亡风险降低30％以上。

在早期乳腺癌试验者对辅助全身治疗的荟萃分析中，作者报告了与辅助化疗相关的死亡率降低38％（年龄<50岁）和20％（50至69岁），随后进一步降低对于雌激素受体（ER）阳性乳腺癌患者，他莫昔芬治疗31％。据估计，辅助化疗和他莫昔芬治疗的最终死亡率分别为57％和45％。辅助全身治疗的绝对益处取决于个体女性复发的风险。

关于辅助全身治疗的建议是基于多种临床病理逻辑因素，这些因素不能简单地概括为几行。这些因素包括患者年龄，肿瘤大小，组织学亚型，组织学分级，雌激素（ER）和孕酮受体状态，Ki67和人表皮生长因子受体2（HER2）状态和淋巴结状态。必须考虑所有这些因素，并与患者讨论复发和死亡率的比例减少，绝对潜在的收益以及治疗的潜在不利影响。

以下是辅助化疗和激素治疗的当前建议的简化列表：

        ER阴性肿瘤的绝经前患者应接受辅助全身化疗。

        ER阳性肿瘤的绝经前患者除化疗外应接受激素治疗（他莫昔芬）。有一部分患者可能需要辅助激素治疗。

        绝经后ER阳性肿瘤患者，具有阴性淋巴结和低风险特征

应使用辅助他莫昔芬治疗2年，然后使用芳香酶抑制剂（如阿那曲唑）治疗3年或5年。具有阳性淋巴结的患者应接受激素治疗，并且还应考虑化疗。

        ER阴性肿瘤的绝经后患者应接受辅助化疗。

        HER2阳性乳腺癌患者应给予抗HER2定向治疗，如曲妥珠单抗，以及化疗和激素治疗，如果他们是ER阳性。

辅助他莫昔芬的额外好处是50％

减少对侧乳房癌症的风险。

辅助化疗通常包括所谓的第三代化疗方案，包括蒽环霉素和紫杉烷类药物组合（例如4个周期的阿霉素和环磷酰胺，然后每周一次紫杉醇治疗12周，或者每3周用5-氟尿嘧啶，表柔比星和环磷酰胺治疗3个周期接着多西他赛每3周进行3个周期，或多西他赛，多柔比星和环磷酰胺，每3周进行6个周期）。有一部分患者使用多西紫杉醇和环磷酰胺进行四轮化疗是足够的治疗方法。

大约30％患有早期乳腺癌的女性会发生转移。转移性乳腺癌患者的5年生存率约为25％，其中位生存期为24至36个月，但范围很广。最重要的预后因素包括复发时间，ER状态，HER2状态，转移部位和数量以及表现状态。与更有效的治疗方法和各种可用药物相关的中位生存期随着时间的推移而增加。具有管腔型A型和HER2阳性乳腺癌的女性的中位存活率最高，并且对于患有三阴性转移性乳腺癌的女性而言，它们是最短的。

曲妥珠单抗（赫赛汀）是一种针对HER2 / neu的人源化单克隆抗体，已被美国食品和药物管理局批准用于早期乳腺癌患者联合化疗，以及治疗转移性乳腺癌患者。通过HER2 / neu基因扩增预测其效率。它已经改变了HER2阳性乳腺癌女性的预后，现在有许多新的，非常有效的抗HER2疗法，包括帕妥珠单抗和ado-trastuzumab emtansine（T-DM1，Kadcyla）。

预后

虽然预后与疾病的阶段和患者的年龄（老年患者预后较好）有关，但腋窝淋巴结的状态被认为是最重要的预后因素。 ER状态也具有独立的预后意义; ER阴性肿瘤患者的预后较差。

在国家外科辅助乳房项目中，淋巴结阴性的患者的精算5年生存率为83％，而1至3个阳性淋巴结患者为73％，阳性淋巴结为4个或更多的患者为45％，28对于那些具有超过13个正节点的人来说，％。

最近，已经认识到乳腺癌是非常不同种类的癌症。至少有四种不同的分子亚型具有独特的生物学行为和预后，单独的淋巴结状态不再被认为是最重要的预后因素。分子亚型包括管腔A，其占乳腺癌的40％。这些癌症通常具有低级别，强烈的ER阳性，并且具有非常好的预后;管腔B，等级较高，ER表达较低，可为HER2阳性; HER2富集（10-15％）;和基底样，ER阴性，黄体酮受体阴性和HER2阴性。这说明了乳腺癌的复杂性以及如何仅根据乳腺癌的诊断进行预测是不可能的。

妊娠期乳腺癌

大约3％的乳腺癌发生在怀孕期间，每3000例怀孕中大约有1例复杂化。诊断通常会延迟，因为肥厚的乳房中较小的肿块更难以触诊。然而，在发现任何可疑肿块时应立即进行针吸或核心活检。

手术治疗与非妊娠患者的手术治疗基本相同。术后照射延迟至分娩后。对于淋巴结转移的患者，如果患者在怀孕的前三个月早期，由于辅助化疗的致畸风险，应考虑终止。辅助化疗可在妊娠的第二和第三个三个月进行。在妊娠晚期，化疗通常可以推迟到分娩后，尽管手术应该在诊断后迅速进行。

阶段性阶段，孕妇患者的预后并不比非妊娠患者差。对于没有复发迹象的乳腺癌患者，没有迹象表明不会怀孕。

参考：hacker & moore’s essentials of obstetrics & gynecology---6e