6 母体生理和免疫适应妊娠

本章的临床关键

        与怀孕相关的血液动力学变化始于妊娠6周，并与钠和水潴留有关。这些变化的机制是继发于醛固酮，前列腺素，心房利钠肽和降低动脉血管张力的一氧化氮生成的升高。随后形成动脉 - 静脉分流，由于滋养层侵入母体螺旋动脉。这种入侵在妊娠22周完成，可以使母体血液容易流入胎盘间隙并为胎儿提供充足的营养和氧气和二氧化碳的交换。

        胎盘完全侵入螺旋动脉后，收缩压和舒张压均下降（舒张压超过收缩压）。在妊娠结束时，舒张压和收缩压都开始增加。胎儿体积的逐渐增大导致孕妇循环系统和呼吸系统发生机械性变化。对于呼吸系统，扩大的胎儿和子宫增加了胎儿和胎盘耗氧量增加所需的孕妇分钟通气量。孕妇的肾脏代谢需求也增加。

        怀孕期间的肾脏改变在维持母胎内稳态方面发挥重要作用。肾小球滤过率（GFR）在妊娠早期增加，在妊娠期间保持不变。肾功能对于维持血管内容量是重要的，并且肾能够减少或增加钠管再吸收以保持钠平衡。

        胎盘接受母亲的大量心输出量，并且胎儿将其心输出量的至少60％返回到胎盘，这表明胎盘在胎儿体内平衡的代谢调节中起着至关重要的作用。胎儿的优点是胎儿血红蛋白比成人血红蛋白能够传递更多的氧气。具有较高温度和较低pH的胎儿可以将氧解离曲线向右移动，而较低的母体温度和较高的母体pH将母体曲线向左移。这允许从母亲到胎儿充分的氧气转移，并被称为双波尔效应。

        在女性的生殖生活中，没有其他时间存在免疫挑战，就像怀孕期间的先天免疫系统一样强大。该系统是妊娠早期的炎症反应，随后是妊娠中期的适应性免疫应答，T淋巴细胞辅助细胞-2（Th-2），其被设计用于防止胎儿排斥。耐受发生的机制是复杂的，并且取决于Th-1和Th-2免疫之间有组织的调节。
               
母体对妊娠的生理调整旨在支持胎儿自我停滞和生长的需要，而不会过分危害母体的健康。这是通过重塑母体的心血管，呼吸系统，肾脏和内分泌系统来向胎儿输送能量和生长亚层，同时去除不合适的热量和废物。

子宫在妊娠期间似乎是胎儿和胎盘的特权免疫避难所。怀孕的母亲自己的免疫防御系统保持完整，同时允许抗原性不同的胎儿生长和茁壮成长。目前尚不完全了解这种母胎免疫相容性是如何调节的。

妊娠期的正常值

怀孕期间的几种血液学，生化指标和生理指标的正常值与非妊娠范围中的正常值显著不同，并且也可以根据怀孕的持续时间而变化。表6-1显示了这些更改。

心血管系统

心输出量

表6-2总结了与妊娠相关的血液动力学变化。怀孕期间钠和水的保留占总体水量增加6至8升，其中三分之二位于血管外空间。在交货时，钠总积累量平均为500至900mEq。

总血容量比非孕妇水平增加约40％，个体差异很大。

血浆容量早在妊娠第六周就会升高，并且在妊娠32至34周后达到平台期，此后几乎没有进一步变化。单胎孕妇的平均增长率为50％，双胎妊娠的平均增幅为70％。在妊娠中期开始时，红细胞量开始增加，在整个怀孕期间继续上升。在分娩时，它比未怀孕的水平高20-35％。与红细胞体积相比，血浆体积的不成比例增加导致血液稀释，血细胞比容读数降低，有时称为妊娠的生理性贫血。如果铁储备充足，血细胞比容会从第二个孕期升至第三个孕期。


表 6-1


表 6-2

心脏输出量在妊娠第十周上升，在20至24周达到高于未妊娠水平约40％，之后几乎没有变化。心输出量的增加在血容量仍在上升时达到峰值，主要反映了心搏量的增加，以及心率的较小程度。对于双胎妊娠和三胎妊娠，心输出量的变化大于单胎妊娠的变化。

怀孕期间锻炼的心血管反应发生改变。对于任何给定的运动水平，怀孕时的氧气消耗量高于未怀孕的女性。同样，任何运动水平的心输出量在怀孕期间都会增加，并且在较低的运动水平下达到最大心输出量。目前尚不清楚运动对血液动力学反应的任何变化对母亲或胎儿是有害的，但它表明怀孕期间母亲心脏储备可能较低，并且在运动过程中或运动后可能发生血液远离子宫的分流。

血管内压

怀孕期间收缩压仅轻微下降，而舒张压下降更明显;这种减少在妊娠早期开始，在妊娠中期达到最低点，并逐渐回归到非妊娠期水平。这些变化反映了妊娠特征性心输出量增加和外周阻力降低。在怀孕结束时，

血管收缩音，并伴随着血压，正常增加。应该区别妊娠引起的高血压或先兆子痫的发展，作为术语方法的正常，适度的动脉压升高。怀孕不会改变中心静脉压力。

用肱动脉周围的血压计测量的血压随姿势而变化。在妊娠晚期，妊娠妇女坐着时仰卧位时动脉压力较高。当在怀孕期间临床检测到血压升高时，习惯上在患者躺在她的左侧重复测量。这种做法通常会引入系统性错误。在横向位置，肱动脉周围的血压袖带在心脏上方约10cm处升高。这导致测量压力的流体静力学下降，产生比袖带处于心脏水平时低约7mmHg的读数，如在坐或仰卧测量期间发生的。

重症肌无力的机械循环作用

随着妊娠的进展，扩大的子宫会使各种腹部结构发生紊乱和压迫，包括髂静脉和下腔静脉（可能还有主动脉），效果显著。仰卧位突出静脉压迫，导致静脉回流下降，从而导致心输出量下降。在大多数妊娠妇女中，外周阻力的代偿性上升可以最大限度地减少血压下降。在高达10％的妊娠妇女中，血压显著下降伴有恶心，头晕，甚至晕厥症状。这种仰卧位低血压综合征通过改变左侧的位置而得以缓解（当患者转向左侧时，与右侧相比，静脉回流更大）。预期的压力反射性心动过速通常发生在对其他降低心输出量和血压的操作的响应中，并不伴随着血管压迫。事实上，心动过缓通常与这种综合征有关。

仰卧位的妊娠子宫静脉压迫会增加静脉压力，排出腿部和盆腔器官，从而加剧腿部和外阴的静脉曲张并引起痔疮。静脉压力升高是妊娠特征性下肢水肿的主要原因。与怀孕相关的低蛋白血症也改变了Starling方程中另一个主要因素（胶体渗透压）的平衡，有利于从血管内到细胞外空间的液体转移。由于静脉压迫，下静脉的血流速度也明显减少，导致血栓形成的倾向。椎旁侧支循环的发展有利于减轻椎间盘受压的各种影响，使下肢血液绕过闭塞的下腔静脉。

在怀孕后期，子宫也可以部分压缩主动脉及其分支。这被认为是在一些患者中观察到的，与肱动脉相比，股动脉中的压力较低。这种主动脉压迫可以在子宫收缩期间加重，并且当患者处于仰卧位置时可能是胎儿窘迫的原因。这种现象被称为Poseiro效应。临床上，当股动脉搏不可触及时，可以怀疑它。

区域血流量

身体大部分区域的血流量增加，并在妊娠相对较早时达到一个平台。在子宫，肾脏，乳房和皮肤中都会出现明显的例外情况，其中每种情况都会随着年龄的增长而增加血流量。两个主要的增加（肾脏和皮肤）增加了消除目的：废物的肾脏和热量的皮肤。这两个过程都需要血浆而不是全血，这表明在怀孕期间血容量扩张时血浆比血红细胞异常增加的重要性。

在妊娠早期，肾血流量增加至高于未妊娠水平约30％的水平，并且随着妊娠进展而保持不变。这一变化说明肌酐清除率增加和血清肌酐水平降低。乳房的丰胸始于妊娠早期，在妊娠后期乳房血流量增加两到三倍。在妊娠晚期，皮肤血流量略有增加，达到心输出量的12％。

关于怀孕期间其他器官系统的血流分布的信息很少。
子宫血流量从非怀孕状态（2％心输出量）的约100mL / min增加至约1200mL / min（心输出量的17％）。子宫血流量，以及因此气体和营养物质转移到胎儿是脆弱的。当母体心输出量下降时，心脏输出的重新分配支持血液流向大脑，肾脏和心脏，从而将血液从子宫胎盘循环中分流出去。同样，每个融合压力的变化可导致子宫血流量减少。由于子宫血管在妊娠期间最大程度地扩张，因此可以少量自动调节以改善子宫血流。

控制心血管变化

解释妊娠心血管变化的确切机制尚未完全阐明。怀孕期间心输出量的增加和外周阻力的下降可以通过以子宫胎盘循环为代表的动静脉分流的循环反应来解释。心输出量和子宫血流量在妊娠中随着时间的推移不同，然而，妊娠中期前者达到最大值，而后者达到最大值。

一个统一的假说表明，循环类固醇激素的升高与醛固酮和血管舒张因子（如前列腺素，心房钠尿肽，一氧化氮等）的产生增加相结合，可能会降低动脉张力并增加静脉电容。这些变化以及动静脉分流的发展似乎是造成血容量增加和妊娠高动力循环（高流量，低阻力）的原因。相同的激素变化导致母体心脏的细胞骨架松弛，这使得舒张末期容积（和每搏输出量）增加。

载氧能力

血浆体积比红细胞体积成比例地增大，导致血细胞比容下降。孕妇的最佳妊娠结果通常是在母亲血细胞比容为33-35％的情况下实现的。低于27％或高于39％的血细胞比容读数与不太有利的结果相关。尽管“最佳”血细胞比容相对较低，但怀孕期间的动静脉氧差异低于非怀孕水平。这支持妊娠期血红蛋白浓度足以满足携氧需求这一概念。

怀孕需要约1克元素铁：母亲0.7克，胎盘和胎儿0.3克。生育年龄组中的高比例女性进入怀孕时没有足够的铁储存以满足增加的怀孕需求。

呼吸系统

妊娠期主要的呼吸变化涉及三个因素：子宫扩大的机械作用，全身氧耗的增加和孕酮的呼吸兴奋作用。

妊娠期呼吸肌力学

表6-3详细列出了与怀孕有关的肺容量和容量的变化。静止的膜片上升至比其通常静止位置高4cm的水平。胸部横向扩大约2.1厘米。同时，子宫角在怀孕后期从平均68.5度增加到103.5度。子宫大小的增加不能完全解释胸部结构的变化，因为这些机械变化发生在妊娠早期。

随着怀孕的进行，扩大的子宫升高了膈肌的静止位置。 这导致胸内压负荷较小，静息肺容量减少，即功能残气量（FRC）下降。 扩大的子宫在膈肌或胸部肌肉运动中不产生损伤。 因此，肺活量（VC）保持不变。 这些特征 - 与未受损伤的VC相比FRC降低 - 与气腹中观察到的相似，与严重肥胖或腹部结合所见相反，其中膈肌的抬高伴随着呼吸肌的移动减少。 呼气储备量和残余体积的减少都会导致FRC降低。


表 6-3

氧气消耗和通风

怀孕期间全身氧耗量增加约15-20％。这种增加的大约一半是由子宫及其内容物决定的，其余大部分与母亲肾脏和心脏功能增加有关。较小的增量是乳房组织质量增加和呼吸肌功能增加的结果。

一般来说，耗氧量的增加伴随着促进氧气输送的心肺呼吸反应（即通过增加心输出量和肺泡通气量）。在心输出量和肺泡通气量升高与氧气消耗量增加同步的程度上，动静脉氧气差异和二氧化碳动脉分压（PCO2）分别保持不变。

在怀孕期间，心输出量和肺泡通气量的升高幅度要大于满足增加的耗氧量所需的量。

因此，尽管全身氧气消耗量增加，动静脉氧气差异和动脉PCO2均下降。根据定义，PCO2下降（至27-32mmHg）表明过度换气。

每分钟通气量的增加反映了足月潮气量的增加大约40％;呼吸频率在怀孕期间不会改变。

在运动过程中，怀孕受试者的分钟通气量增加38％，耗氧量增加15％，超过产后受试者的可比水平。这种机制被认为是继发于每分钟通气量增加的次要因素，因为随着孕酮水平的增加以及母亲和她的胎儿代谢率的增加。

当注射到正常的非妊娠受试者中时，黄体酮会增加通气量。中央化学感受器对二氧化碳变得更加敏感（即描述对增加二氧化碳水平的通气反应的曲线具有更陡峭的斜率）。这种呼吸对二氧化碳的敏感性增加是妊娠的特征，可能是妊娠过度通气的原因。

总之，在怀孕期间，休息和运动时，每分钟通气量和较小程度的耗氧量都会增加。黄体酮的呼吸刺激作用可能是导致每分钟通气量超过耗氧量的不成比例增加的原因。

肺泡 - 动脉渐变和动脉血气测量

妊娠过度通气导致呼吸性碱中毒。肾代偿性碳酸氢盐排泄导致最终的母血pH在7.40和7.45之间。在分娩过程中（无传导麻醉），与每次收缩相关的过度通气导致PCO2进一步短暂下降。到第一产程结束时，当宫颈扩张完成时，动脉PCO2持续下降，甚至在收缩之间。

一般来说，当过度通气期间肺泡PCO2下降时，肺泡氧分压（PO2）相应升高，导致动脉PO2升高。在头三个月，平均动脉PO2可能是106至108毫米汞柱。随着妊娠的进展，动脉PO2略有下降趋势。这至少部分反映了肺泡 - 动脉梯度的增加，这可能是由于前面讨论的功能残气量或FRC降低导致的，这导致了通气 - 灌注不匹配。

妊娠协调障碍

一般来说，妊娠时气道阻力不变或甚至下降。尽管没有阻塞性或限制性作用，但呼吸困难是妊娠期的常见症状。一些研究表明，在怀孕期间的某些时间，多达60-70％的女性会出现呼吸困难。

虽然该机制尚未建立，但妊娠期呼吸困难可能涉及增加对较低水平PCO2的敏感性。

肾脏生理学

泌尿系统的解剖学变化

尿道采集系统，包括肾盏，肾盂和输尿管，在妊娠中经历显著的扩张，正如在静脉尿路上容易看到的那样。它从头三个月开始，90％的女性在任期内，并可能持续到产后12周至16周。黄体酮似乎在包括输尿管在内的各种器官中产生平滑肌松弛。随着子宫的扩大，输尿管的部分阻塞发生在仰卧位和直立位的盆腔边缘。由于对右侧的影响相对较大，一些人认为扩张卵巢静脉丛有作用。卵巢静脉引流不对称，右侧静脉排入下腔静脉，左侧进入左肾静脉。

肾脏血流量和肾小球滤过率

妊娠早期肾血浆流量和肾小球滤过率（GFR）增加。妊娠中期达到高于未妊娠水平至少40-50％的最高平台高度，并保持不变。与心输出量一样，肾血流量和肾小球滤过率（临床上测量为乳头肌清除率）在妊娠相对早期达到峰值，在血管内和胞外容量发生最大扩张之前。如表6-1所示，GFR升高反映了血清肌酐和尿素氮水平降低。

妊娠与肾动脉传入和传出小动脉阻力大大减少有关，这似乎涉及松弛素，内皮素和一氧化氮诱导的血管舒张。由此导致的肾血浆流量的增加导致了超滤。

肾脏管功能

虽然在怀孕期间保留了500至900mEq的钠，但钠平衡保持精确。尽管每天消耗大量的钠（100至300mEq），但每周仅保留20至30mEq的钠。给予高钠或低钠饮食的孕妇能够分别减少或增加其钠管重吸收，以维持其钠和液体平衡。

孕妇也能够保持液体平衡，而不会改变肾脏的浓缩或稀释能力。血浆渗透压降低约10mOsm / kg水。

怀孕期间的钾代谢保持不变，尽管在怀孕期间保留了约350mEq的钾，用于胎儿胎盘发育和母体红细胞团的扩张。

妊娠期过度通气（动脉血中CO2的低分压[PaCO2]）导致呼吸性碱中毒，其通过肾脏排泄碳酸氢盐而得到补偿。结果，母体肾脏缓冲能力降低。

流体体积

母体细胞外体积由血管内和间质组成，在整个妊娠期间增加，导致生理细胞外高血容量的状态。由血浆和红细胞成分组成的血管内容量在怀孕期间增加约50％。母体间质体积在最后三个月显示出最大的增加。

孕妇血浆容量增加的幅度与胎儿的大小相关;特别是在多胎妊娠的情况下。生殖史较差的多发性妇女与正常妊娠和正常大小婴儿相比，血浆容量和GFR的增加幅度较小。

肾素 - 血管紧张素系统在妊娠

在妊娠期间，肾素，肾素底物和血管紧张素I和II的血浆浓度增加。

在整个怀孕期间肾素水平保持升高，至少一部分肾素以高分子量形式循环。

子宫和胎盘像肾一样可以产生肾素，并且在羊水中发生极高浓度的肾素。子宫肾素的生理作用尚未确定。最近，肾素 - 血管紧张素系统已被证明参与母体 - 胎盘 - 胎儿血流的调节，其被各种疾病状态如先兆子痫，肥胖症和糖尿病所改变。

母体能量基质的稳态

能量底物（包括葡萄糖，氨基酸，脂肪酸和酮体）的代谢调节是复杂且相互关联的。

胰岛素作用与糖代谢

在妊娠期间，胰岛素对葡萄糖刺激的反应增强。到正常妊娠第10周并持续至足月，胰岛素空腹浓度升高，葡萄糖空腹浓度降低。直到妊娠中期，这些变化伴随着增强的静脉葡萄糖耐量（尽管口服葡萄糖耐量保持不变）。肝脏的糖原合成和储存增加，糖异生受到抑制。因此，在怀孕的前半段，胰岛素的合成代谢作用得到加强。

妊娠早期后，出现胰岛素抵抗，所以葡萄糖耐量受损。与早期妊娠反应相比，给定剂量胰岛素的血糖下降幅度减小。餐后延长循环葡萄糖的时间延长，尽管空腹血糖仍然降低，如早期妊娠。

已有人提出来源于平坦的各种体液因素可解释怀孕后期的抗胰岛素环境。也许最重要的是细胞因子和人胎盘泌乳素（hPL），它可以拮抗胰岛素的外周效应。游离皮质醇和其他激素水平的升高也可能与妊娠期胰岛素抵抗有关。

脂质代谢

特征化早孕的胰岛素的强化合成代谢作用导致抑制脂肪分解。

在怀孕的后半期，可能由于hPL水平升高，脂肪分解增加，并且空腹血浆中游离脂肪酸浓度升高。从目的上来说，游离脂肪酸作为母体能量代谢的分支，而葡萄糖和氨基酸则通过胎盘到达胎儿。在妊娠后半期的体液环境中，增加的游离脂肪酸导致酮体形成（β-羟基丁酸酯和乙酰乙酸酯）。

因此，怀孕与酮症酸中毒的风险增加有关，尤其是在长时间禁食后。

在母体脂质代谢的情况下，妊娠期最剧烈的脂质变化是空腹甘油三酯浓度的升高。

营养素的胎盘转移

物质通过胎盘的转移通过几种机制发生，包括简单扩散，促进扩散和主动转运。低分子量和脂溶性促进了简单的扩散。分子量大于1000道尔顿的物质，如多肽和蛋白质，如果有的话，会慢慢穿过胎盘。

氨基酸通过胎盘积极运输，使胎儿水平高于母体水平。葡萄糖通过促进扩散运输，导致仅具有小的母胎梯度的快速平衡。葡萄糖是胎儿的主要能量基质，尽管氨基酸和乳酸可能会使胎儿氧耗量高达25％。表6-4总结了这些和其他物质的胎盘转运程度和机制。

其他内分泌变化

甲状腺

妊娠期间甲状腺经历中度增大。这不是因为促甲状腺激素（TSH）升高，而是保持不变。胎盘来源的人绒毛膜促性腺激素（hCG）对甲状腺有TSH效应，当hCG浓度最高时，可能导致妊娠早期TSH异常低水平。

循环中的甲状腺激素以两种主要活性形式存在：甲状腺素（T4）和三碘甲状腺原氨酸（T3）。前者以更高的浓度循环，与蛋白质结合的蛋白质结合度更高，并且其代谢效力低于T3，因此它可能作为激素原。循环T4与载体蛋白结合，约85％结合于甲状腺素结合球蛋白（TBG），其余大部分结合至另一蛋白质，结合甲状腺素的前白蛋白。据信只有循环激素的未结合的分支才具有生物活性。

TBG在怀孕期间增加，因为高雌激素水平诱导肝脏合成增加。身体通过提高T4和T3的总循环水平来响应，最终效果是每种激素的自由生物活性浓度不变。因此，在临床上，游离T4指数（校正结合蛋白量的总循环T4）是甲状腺功能的适当测量值，其具有与未孕状态相同的正常范围。

只有极少量的甲状腺激素穿过胎盘。 穿过胎盘的少量甲状腺激素转化为代谢失活的反向T3（rT3）。 胎儿不需要母亲的甲状腺激素; 它从自身的甲状腺中合成大小的甲状腺激素，以满足其要求。 胎儿不需要甲状腺激素在子宫内产热，并且在出生时它会大量释放TSH以开始释放甲状腺激素以达到产热的目的。


表 6-4

肾上腺

促肾上腺皮质激素（ACTH）和血浆皮质醇水平从妊娠3个月升至分娩。 循环皮质醇也主要与特定血浆蛋白，皮质类固醇结合球蛋白（CBG）或皮质醇结合。 与甲状腺激素水平不同的是，在妊娠期间，皮质醇的平均未结合水平升高; 还有一些昼夜变化的丧失，这是其在非妊娠妇女中的浓度特征。


表 6-5

怀孕时的体重增加

全身性水肿并发症的平均体重增加为12.5kg（28lb）。 表6-5列出了这种体重增加的组成部分。 受孕产品只占孕产妇总体增重的约40％。

胎盘转移氧和二氧化碳

胎儿氧合

胎盘接受60％的合并心室输出量，而产后肺收到100％的心输出量。 与消耗少量氧气的肺不同，胎儿组织在一段时间内从母体血液中产生的氧气占据了相当大的比例。 通过交换位点的胎盘血液功能分流的程度比肺中大约大十倍。 这种功能分流的主要原因可能是交换部位母体和胎儿血流量不匹配，类似于肺部发生的通气 - 灌注不平等。


图6-1氧气和二氧化碳的胎盘转移。 BE，基数过剩; 血红蛋白。 （改编自Bonica JJ：产科镇痛和麻醉，第2版，阿姆斯特丹，1980年，世界麻醉医师协会联合会，第29页。）

子宫胎盘循环可以促进胎儿的气体交换。 氧气，二氧化碳和惰性气体通过简单的扩散穿过胎盘。 转移率与胎盘和胎盘表面积的气体张力差成正比，转移率与母体和胎儿血液之间的扩散距离成反比。

胎盘通常不会对呼吸气体交换构成重大障碍，除非它分离（胎盘早剥）或水肿（严重水肿胎儿）。

子宫和脐血流的解剖学分布以及胎盘的O2转移如图6-1所示。描述了母体分流，其描述了分流到心房 - 丘脑的血液分数，并且估计构成子宫血流的20％。类似地，显示了胎儿分流，其向胎盘和胎儿膜提供血液并占脐带血流量的19％。通过测量子宫和脐动脉和静脉中的气体张力来计算母体到胎儿的PO2和PCO2梯度。胎儿的脐静脉，如成人的肺静脉，携带循环中氧化程度最高的血液。根据成人标准，约28mmHg的脐静脉PO2相对较低。这种相对较低的胎儿张力对子宫内的生存至关重要，因为高PO2引发新生儿中通常会发生的生理调节（例如动脉导管闭合和肺血管扩张），但在子宫内会有害。

虽然不参与呼吸气体交换，但胎儿呼吸运动与肺发育和呼吸调节的发展密切相关。胎儿呼吸与成人的呼吸不同，因为它是偶发性的，对胎儿葡萄糖浓度敏感，并且由缺氧抑制。由于其对急性O2剥夺的敏感性，临床上使用胎儿呼吸作为胎儿氧合充分性的指标。

胎儿和物质血红蛋白解离曲线

血液中的大部分氧气由红细胞中的血红蛋白携带。每克血红蛋白携带的最大氧气量，即在100％饱和度下携带的量，固定在1.37mL。血红蛋白流速取决于血流速率和血红蛋白浓度。足月的子宫血流量估计为700至1200毫升/分钟，其中约75-88％进入绒毛间隙。脐血流量估计为350至500mL / min，超过50％进入胎盘（见图6-1）。

血液中的血红蛋白浓度决定了其携氧能力，其以每100mL血液的毫升氧气表示。在足月或接近足月的胎儿中，血红蛋白浓度为约18g / dL，携氧能力为20至22mL / dL。通常与血红蛋白浓度成比例的血液的母体携氧能力低于胎儿的携氧能力。

血红蛋白对氧的亲和力（在给定的氧张力下反映为饱和百分比）取决于化学条件。如图6-2所示，与未怀孕成人相比，在PCO2，pH和温度的标准条件下，胎儿血液中氧气与血红蛋白的结合要大得多。相反，在这些条件下，母体亲和力较低，50％的血红蛋白在母体的PO2为26.5mmHg（P50）时与O2饱和，而胎儿为20mmHg。

在体内，较高的胎儿温度和较低的pH将O2-解离曲线向右移动，而较低的母体温度和较高的pH将母体曲线向左移动。结果，胎儿和母体血液的O2-解离曲线在胎盘转移部位不太相似。母体静脉血可能具有约73％的O2饱和度和约36mmHg的PO2，并且脐静脉中的血液的相应值分别为约63％和28mmHg。作为胎儿O2的唯一来源，脐静脉血液的O2饱和度和PO2高于胎儿血液中的血液（图6-3）。在存在低胎儿动脉PO2的情况下，通过高速血流到胎儿组织来维持胎儿氧合，其由非常高的心输出量支持。该特征以及胎儿血液的较低P50导致正常的O2递送至胎儿器官。

由pH下降产生的血红蛋白对氧的亲和力的降低被称为玻尔效应。由于胎盘的独特情况，双重玻尔效应促进从母亲到胎儿的氧气转移。当CO2和固定酸从胎儿转移到母体时，胎儿pH值的相关升高会增加胎儿红细胞对摄氧的亲和力。伴随的母体血液pH值的降低降低了氧亲和力并促进其从母体红细胞中卸载氧气。


图6-2与母体血液相比的胎儿血液的氧解离曲线。中心连续曲线适用于标准条件下的正常成人血液。氧分压为30mmHg的垂直线划分曲线。胎儿曲线通常低于该水平，母体曲线高于该水平。 （改编自Hytten F，Chamberlain G，编辑：产科临床生理学，第2版，牛津，1991，Blackwell，第418页。）

胎儿循环

在考虑胎儿循环时必须注意几个解剖学和生理学因素（表6-6和图6-3）。

正常的成人循环是一系列循环，血液流过右心，肺，左心，体循环，最后是右心。在胎儿中，循环是一个平行系统，右心室和左心室的心输出量主要指向不同的血管床。例如，右心室贡献了约65％的总输出量，主要通过肺动脉，动脉导管和降主动脉泵送血液。只有一小部分右心室输出通过肺循环。左心室主要向主动脉弓（例如大脑）提供的组织供血。

胎儿循环是一个平行电路，其特征是通道（静脉导管，卵圆孔和动脉导管）和优先流动，其功能是最大限度地向上半身和大脑输送更高氧化血液，低氧化血液下半身和非功能性肺部的血流量非常低。


图6-3胎儿循环。 数字表示子宫内血液与血液的百分比饱和度的近似值。 IVC，下腔静脉。 （改编自Parer JJ：胎儿血液循环。在Sciarra JJ，编辑：妇产科，第3卷：母体和胎儿医学，Hagerstown，Md，1984，Harper＆Row，第2页。）


表 6-6

从胎盘到胎儿体内携带氧合（80％饱和）血液的脐静脉进入门静脉系统。这种脐带血的一部分通过肝微循环，在那里提取氧气，然后通过肝静脉进入下腔静脉。大多数血液通过静脉导管绕过肝脏，静脉导管直接进入下腔静脉，下腔静脉还接受下半身的不饱和（25％饱和）静脉回流。通过下腔静脉到达心脏的血液具有约70％的氧饱和度，这代表心脏中氧化程度最高的血液。大约三分之一的血液从下腔静脉返回心脏优先流过卵圆孔进入左心房，在那里它与相对微弱的肺静脉回流混合。血液从左心房流入左心室，然后流向升主动脉。

近端主动脉携带最高饱和度的血液离开心脏（65％），给予大脑和上半身分支。通过下腔静脉返回的大部分血液进入右心房，在那里它与通过上腔静脉（25％饱和）返回的不饱和血液混合。右心室流出（O2饱和度为55％）通过动脉导管进入主动脉，降主动脉为下半身提供的O2饱和度（约60％）比流入大脑和上半身的血液少。

动脉导管的作用必须是强调的。右心室输出进入肺动脉干，由于肺循环的高血管阻力，其主要部分由于通过动脉导管流入降主动脉而绕过肺部。虽然降主动脉为胎儿下部提供分支，但主动脉下行的主要部分流向脐动脉，脐动脉将脱氧血液输送到胎盘。

出生后心血管系统解剖学的变化
出生后发生以下变化（见表6-6）：
         消除胎盘循环，中断并最终消除脐带血管

         关闭静脉导管

         关闭卵圆孔

         动脉导管逐渐收缩并最终消失

         扩张肺血管并建立 -

肺循环

脐带循环的消除，血管分流器的闭合以及肺静脉循环的建立将使新生儿的血管回路从“并联”系统改变为“串联”系统。

妊娠免疫学


大约60年前，Peter Medawar认识到母亲对半胎儿胎儿免疫逃避的明显悖论。他提出了三个假设来解释这个悖论：（1）母亲和胎儿的解剖分离; （2）胎儿的抗原性不成熟;或（3）母亲的免疫“惰性”（耐受性）。在这几年中，显而易见的是，母亲和她的胎儿都具有免疫学意识，并且大多数情况下仍然存在耐受性。此外，虽然怀孕期间母体免疫反应质量不同，但怀孕不会导致整体母体免疫抑制。

在具有免疫能力的母亲体内，半基因概念的生长和发育取决于妊娠改变免疫调节机制的方式。从历史上看，解决“Medawar悖论”的注意力一直专注于母亲，但现在已知哺乳动物胎儿能够在子宫内产生免疫反应。胎儿和母体免疫系统之间的相互作用是复杂的，并且是正在进行的研究的活跃领域。

创新和自适应的免疫

哺乳动物（包括人类）免疫系统有两个基本的反应：早期的“先天”和后来更具体/强大的适应性反应。

先天免疫反应是第一道防线，包括表面屏障（粘膜免疫），唾液，眼泪，鼻腔分泌物，汗液，血液和组织单核细胞/巨噬细胞，自然杀伤（NK）细胞，内皮细胞，多形核神经鞘 - 嗜中性粒细胞，补体系统，树突细胞和正常的微生物菌群。适应性免疫系统由细胞介导的（T淋巴细胞）和体液反应（B淋巴细胞 - 抗体）组成。 T和B淋巴细胞的活化对于终身免疫应答的发展至关重要。

通过进化，先天免疫细胞已经获得了识别煽动抗原的外来性质并在数小时内发起瞬时保护的机制。不需要主要的组织相容性复合物（MHC）分子。上皮细胞与抗原的相互作用诱导细胞因子和趋化因子的释放;它吸引了巨噬细胞，树突细胞和NK细胞。然后巨噬细胞和中性粒细胞吞噬并裂解病原体，并产生细胞因子。 NK细胞在破坏病毒感染的细胞中起着关键作用。损伤的上皮细胞导致补体的激活。补体可以通过在膜上打孔来间接杀死微生物，并通过调理它们来促进它们的吞噬作用。补体还促进炎症细胞募集。从免疫细胞释放的细胞因子激活血管内皮细胞，从而增加渗透性，并使免疫效应细胞渗透到组织中。

先天免疫反应和适应性免疫反应之间的关键联系是抗原呈递。吞噬的外来蛋白质在细胞内加工，然后在与MHC II复合的细胞表面上表达。另外，呈递细胞提供关键的二级信号（通过细胞表面分子），其允许适当的T细胞活化。最有效的抗原呈递细胞是树突细胞。

树突状细胞在警示适应性免疫反应中起关键作用。未成熟的树突细胞吞噬病原体，将它们带到淋巴结并将它们呈递给CD4 + T淋巴细胞。这些现在活化的T细胞产生特定外来抗原的表面受体并经历克隆增殖。

细胞毒性（活化的）T细胞可直接杀死靶标

表达病毒抗原和MHC I的细胞。与在MHC II背景下呈现的抗原相反，在MHC I的背景下，所有细胞蛋白的一部分在所有正常细胞的细胞表面上表达。通过这种机制，免疫系统可以确定细胞是否正在产生“自身”蛋白质，或者细胞是否已被改变（例如，通过病毒）以产生外来蛋白质。

一旦CD4 + T细胞被激活，它们就可以通过分泌激活周围细胞的蛋白质（细胞因子）来指导免疫应答。通过分泌干扰素-γ和白细胞介素-2（IL-2），CD4 + T细胞通过CD8 +“杀伤”T细胞诱导细胞免疫应答。通过分泌IL-4和IL-5，CD4 + T细胞促进B细胞增殖并分化免疫球蛋白（抗体）的产生。首次暴露于抗原的B细胞产生IgM。随着免疫球蛋白（抗体）的亲和力增加，B细胞经历遗传重排并可产生多种不同的抗体。最具特异性的通常是IgG亚型。 IgG穿过胎盘并在胎儿中积聚。

胎儿免疫的发展

先天免疫效应细胞首先来自卵黄囊血岛中注意到的造血祖细胞。到8个胚胎周，胎儿肝脏成为这些细胞的来源，到20周时，胎儿骨髓就会接管。

巨噬细胞样细胞在4周左右从卵黄囊中产生，到16周时，胎儿与成人具有相同数量的循环巨噬细胞，但它们的功能较差。胎儿具有较少的组织宏观噬菌体。 8周内可以在胎儿脾脏和肝脏中发现未成熟的粒细胞。在肝脏中检测到NK细胞8到13周，并且在8周内补充2和4。 C1，3,5,7和9在血清中发现18周。母体补体不会穿过胎盘进入胎儿。补充系统在分娩后成熟，成人水平达到1岁。皮肤是主要的先天障碍之一，在出生后2至3周完成其发育。

适应性免疫T细胞的细胞成分也来源于造血祖细胞，这些祖细胞首先在卵黄囊的血液岛中出现8周。为了分化成活化的T细胞，它们必须首先迁移到胸腺。胸腺是胎儿中相对较大的器官，其唯一的功能似乎是培育和发育T细胞。成熟后，根据表达的表面受体，T细胞发育成CD4或CD8类型。到第16周时，胸腺含有与成人中发现的T细胞成比例的T细胞。在新生儿中，CD4辅助T细胞和CD8 T细胞的比例与成人相似。然而，干扰素-γ的产生在胎儿CD4辅助性T细胞中效率较低。

胎儿B细胞首先在肝脏中检测到8周和妊娠中期，B细胞的产生主要来自骨髓。胎儿B细胞在妊娠中期分泌IgG或IgA，但IgM抗体直到妊娠晚期才分泌。脐带IgM水平大于20mg / dL表明宫内感染。早在妊娠早期妊娠期，母体IgG就会穿过胎盘，但运输效率一直很差，直到30周。可以以这种方式将显著的被动免疫力转移到胎儿，因此早产儿不受母体抗体的保护。 IgM因其较大的分子大小而无法穿过胎盘。

其他免疫球蛋白（IgA，IgD和IgE）也局限于母体室，但胎儿可以制造自己的IgA和IgM。

生理上，新生儿中性粒细胞和淋巴细胞计数较高，淋巴细胞比例和绝对淋巴细胞计数在新生儿中高于成人。

胎儿相互作用的免疫生物学

怀孕会带来特殊的免疫问题。胚胎必须植入并使一部分（胎盘）侵入子宫内膜，以便进入母体循环进行营养和气体交换。在母亲的子宫中维持抗原性不相似的胎儿在产科中是最重要的。母胎界面的免疫调节总体情况尚未阐明，但以下是目前理解水平的概要。

调节母体反应的主要部位是子宫蜕膜，区域淋巴管和胎盘。在子宫中，NK细胞介导的炎症对于受精卵适当附着和穿透到子宫壁以及早期胎盘发育是必要的，而增加的抑制性T细胞，存在使先前激活的分子失活的分子。母体淋巴细胞（CTLA4）和缺乏B细胞提供了所需的免疫静止，以便成功怀孕。胎盘，蜕膜和膜提供了保护胎儿免受母体血液中循环的微生物病原体和毒素的关键障碍。合成滋养细胞构成胎盘中胎儿和母体血液之间的细胞屏障，不表达经典的自身/非自身MHC I和II分子。更深层的滋养细胞不表达MHC II，但有些表达MHC I，它们不是刺激性的。这样可以防止入侵的微生物，但同时可以防止胎儿的破坏。

人白细胞抗原G（HLA-G）抑制胎盘中的适应性和先天性免疫应答，并促进抗炎症细胞因子如IL-10的释放。可溶形式的HLA-G存在于孕妇的血液中。 HLA-G被认为通过抑制子宫NK细胞的活性来起作用，子宫NK细胞通常会破坏缺乏MHC I表达的细胞。

了解免疫调节的机制主要来源于自身免疫疾病的研究。许多无病个体具有潜在的自身反应性T细胞。多种机制可调节CD4 + T细胞的反应，使其不会对自身抗原产生反应。幼稚T辅助细胞有可能成为各种专门的T细胞。现在有四种公认的可能性，每种都有独特的作用和交叉调节能力。 TH1细胞通过分泌IL-2和干扰素-γ来驱动细胞介导的免疫。 TH2细胞通过分泌IL-4来驱动体液反应（抗体/ B细胞）。调节性T细胞是通过细胞接触抑制正在进行的细胞免疫反应的调节亚型。最后，有一种新描述的促炎性T细胞群（TH17）分泌IL-17。在正常情况下，这些TH17细胞对于寄生虫，细菌和真菌的清除很重要，但在病理条件下似乎在自身免疫疾病的发展中起着至关重要的作用。 T细胞调节的标志之一是这些特化T细胞群相互交叉调节的能力。

正常妊娠期间的免疫反应

母亲的免疫防御系统在怀孕期间保持完整。在允许胎儿生长的同时，母亲仍必须能够保护自己和胎儿免受感染和抗原性外来物质。免疫系统的非特异性（先天性）机制（包括吞噬作用和炎症反应）不受妊娠的影响。免疫应答（体液和细胞）的特定（适应性）机制也没有受到显著影响。事实上，患有肾脏移植的女性在怀孕期间不会出现严重急性排斥反应的减少。白细胞计数没有发生显著变化。 B或T淋巴细胞的百分比没有明显改变，怀孕期间的表现也没有任何一致的改变。怀孕期间免疫球蛋白水平不会改变，疫苗反应也会得到预防。今天的主要问题是提供这种保护的机制是什么？

有三个原因表明维生素D可能是怀孕期间免疫系统的重要调节因子。首先，已经表明，肾移植妇女的维生素D缺乏与感染发生率增加和肾脏排斥风险增加有关。维生素D补充剂可降低这种风险。这也可能适用于孕妇。其次，围绕绒毛膜和胎盘的蜕膜已经显示出产生活性形式的维生素D，前提是母亲不是维生素D缺乏循环形式的维生素D（25 [OH] D）。因此，蜕膜和胎盘为胎儿提供了由母亲循环维生素的可用性控制的自然免疫监视机制。第三，最近还发现维生素D的活性形式刺激调节性T细胞的产生，抑制可能干扰妊娠的先天炎症特征，将其转变为支持胎儿生长和正常妊娠的适应性特征。发展。

孕妇因某些病原体（如肝炎，流感，水痘，巨细胞病毒，脊髓灰质炎），细菌（李斯特菌，链球菌，淋病，鲑鱼，麻风病）和寄生虫（疟疾）等严重感染和死亡风险较高。 ，球孢子菌病）与非妊娠妇女相比。因此，怀孕期间补充维生素D可能不仅对减少免疫性胎儿排斥的风险很重要，而且对帮助预防感染也很重要。

参考：hacker & moore’s essentials of obstetrics & gynecology---6e