1: 疝形成的生物学

1.1        介绍

疝的形成是一个多因素的过程，涉及内源性因素，包括年龄，性别，解剖变异，遗传以及吸烟，合并症和外科因素等外因（图1.1）。 然而，这些因素本身并不能解释为什么有些患者会出现腹壁内疝。 早在1924年，解剖学家亚瑟基思爵士提出，外科医生应该尝试将肌腱和筋膜看作活体结构，以便正确理解她的尼亚病。 研究结缔组织的合成和分解与疝形成的病理生理机制有关，对于理解疝的发生和为个体患者选择合适的治疗策略是重要的。

1.2        结缔组织

结缔组织包括细胞外基质（ECM）和其内的细胞。 ECM含有蛋白多糖和蛋白质，如胶原蛋白和弹性蛋白，它们一起形成对组织稳定性重要的密集网络。 在健康组织中，ECM的再生涉及老化和受损蛋白质的降解与新合成物之间的控制平衡。 在疝气患者中，这种平衡可能受到干扰，导致组织更新和组织质量受损。

1.2.1        胶原

在成熟的胶原纤维形成之前，胶原蛋白是由成纤维细胞以复杂的过程合成的，其中涉及广泛的修饰（图1.2）。 氨基酸羟基脯氨酸几乎是胶原蛋白独有的，用于定量某些组织中的胶原蛋白。 胶原蛋白由三重螺旋组成，并且酶赖氨酰氧化酶（LOX）介导胶原蛋白原纤维之间的内部和分子间交联的形成，这有助于胶原蛋白的特殊强度和稳定性。

有28种基因不同的人类胶原蛋白。 皮肤和筋膜主要由I型胶原蛋白和少量的III型和V型胶原蛋白组成。 相同的胶原纤维可以包含I型和III型胶原蛋白。 相对于I型胶原的III型胶原越多，纤维越薄和越薄。 V型胶原蛋白在胶原蛋白成熟过程中至关重要，因为它参与了原纤维形成的开始。

1.2.2        基质金属蛋白酶

基质金属蛋白酶（MMPs）构成23个锌依赖性蛋白酶家族，对于胶原重塑是重要的。 基于它们的结构和功能将MMP分成组。 关于疝气和胶原蛋白最重要的是胶原酶（MMP-1，MMP-8和MMP-13）和明胶酶（MMP-2和MMP-9）。 胶原蛋白酶将三螺旋胶原蛋白解开成明胶，然后明胶酶切割变性的胶原蛋白。

1.3        遗传与遗传学

有些患者似乎特别容易发生疝气。 术后腹主动脉瘤手术患者发生术后切口疝的风险较高，与主动脉闭塞性疾病患者相比较。 罕见结缔组织疾病如马凡氏综合征和埃勒斯 - 多洛斯综合征的患者发病较早，疝发生的风险较高。 此外，直接腹股沟，双侧腹股沟或腹股沟斜疝患者发生腹疝形成的风险较高，提示全身易发生疝形成。


图. 1.1  涉及疝形成的内源性和外源性因素 (Reproduced with permission from: Jansen PL et al. The biology of hernia formation. Surgery 2004)


图. 1.2  健康组织和疝气患者的胶原合成和成熟 (Reproduced with permission from: Henriksen NA et al. Connective tissue alteration in abdominal wall hernia. Br J Surg 2011)

新出现的证据表明，腹股沟疝表现为遗传性疾病; 但是遗传模式仍有待澄清。 如果一级亲属有腹股沟疝修补史，发生腹股沟疝的风险增加。 关于腹股沟疝遗传的大多数文献包括儿童疝气，并且不区分斜疝和直疝。

此外，腹股沟疝的女性中发现了最强的遗传性疝气倾向。 由于腹股沟疝在儿童和女性通常是间接类型，所示的遗传模式可能与间接腹股沟疝有关。 因此，这可能是一种遗传性阴道分泌物的解剖缺陷，而不是胶原蛋白周转的缺陷。

目前尚无法确定临床应用中涉及疝形成的基因缺陷。 COL1A1基因调节区的多态性和弹性蛋白基因的错义点突变已在少数患有直肠和直肠腹股沟疝的患者群中得到证实。最近的一项全基因组关联研究包括超过5000名有间接或直接腹股沟疝修补病史的患者，确定了4种遗传易感性位点，用于腹股沟疝，包括WT1，EFEMP1，EBF2和ADAMTS6。 WT1和EFEMP1可能通过它们对包括MMP在内的ECM酶的作用而在结缔组织周转中起重要作用。 ADAMTS蛋白与MMPs的结构和功能有关，并且在ECM体内平衡中起作用。一项较小的基因组谱分析研究分析了复发性切口疝患者的筋膜和皮肤活检，发现GREM1基因的表达发生了改变。 GREM1是一种组织分化调节因子，与纤维化有关，可以解释它与切口疝复发的关系。此外，在复发性切口疝患者中发现COL1A2，COL3A2和LOX基因表达发生改变。

1.4        胶原周转在疝形成中的作用

对腹股沟疝周围筋膜组织的形态学研究发现腹股沟疝患者的总胶原蛋白含量低于无腹股沟疝的患者。 此外，由于胶原纤维的不均匀分布，较薄的胶原纤维，炎症和肌纤维的退化，组织学上描述的筋膜胶原结构会发生改变。

胶原质量似乎比胶原蛋白的量更重要。 在疝患者的筋膜中，相对于III型胶原蛋白，I型胶原蛋白减少，导致I型至III型胶原蛋白比率降低，并且抗拉强度较低的胶原纤维变薄。 这些改变也存在于mRNA水平，表明该问题在胶原合成过程中出现。

III        胶原比例也存在于疝患者的皮肤活组织检查中，表明结缔组织改变是全身性的。

胶原质量改变的原因和降低的I型与III型比例仍有待澄清。 有人认为，参与胶原蛋白合成和成熟过程的酶活性水平的改变可能起作用。 赖氨酰氧化酶的活性降低导致胶原纤维的交联减少，这对于胶原强度和稳定性是必不可少的（图1.2）。 此外，最近的研究发现，在腹股沟疝患者和切口疝患者中，V型胶原蛋白的系统性转换减少。 V型胶原蛋白对于胶原纤维形成的起始是必需的，并且降低V型胶原蛋白的水平可能由此损害胶原蛋白合成。

另外，降低的胶原质量可能与改变的ECM体内平衡相关。 在腹股沟疝患者中，局部和全身MMP-2增加，提示MMP-2活性增高导致胶原蛋白分解增加。 目前关于其他MMP或MMP在切口疝发展中的参与没有令人信服的结果。

总体而言，与直疝患者相比，直肠疝患者腹股沟疝患者发现的胶原变化更为明显，表明胶原营养失衡在形成直疝中尤为重要。

1.5        疝气病人的伤口愈合

创面愈合过程复杂，涉及ECM周转的重要步骤，这对于理解继发性疝形成是重要的，它们是创伤性或复发性疝。

伤口愈合过程的第一步包括继发于血小板和凝血级联激活的血管收缩和凝块形成。 下列炎症阶段启动免疫应答以从伤口中消除细菌。 如果手术部位感染是切口疝形成的众所周知的危险因素，那么以高组织浓度定殖细菌的伤口将无法正确愈合。 在炎症反应过程中，涉及几种生长因子，其中激活成纤维细胞，导致伤口愈合的增殖阶段，从一天开始增强I型胶原。 在这个过程中任何不平衡都可能导致疝形成。 有趣的是，与原发性疝患者相比，继发性疝患者的I型和III型胶原比率甚至更低，这表明疝复发也与胶原不平衡相关。

3.        这涉及成纤维细胞和肌成纤维细胞增殖，随后迁移，导致伤口收缩。 成纤维细胞产生I型和III型前胶原并沉积ECM。 在未受伤的真皮中，I型胶原蛋白含量为80⁜％，III型胶原蛋白含量为20⁜％，而受伤真皮层含有40⁜％Ⅲ型胶原蛋白，导致胶原纤维较薄，强度较低。 最后，重塑阶段发生并可能持续2年。 在这个阶段，未成熟的III型胶原蛋白被成熟和成熟的胶原蛋白替代。

伤口的最终强度取决于各自的解剖区域以及伤口愈合过程的持续时间和质量。 然而，手术创伤性筋膜或腱膜组织从未恢复其原始强度，表明中线腱膜瘢痕相对较弱，尽管并无复杂的愈合情况。 已经证实，轻微的机械应力对各种组织中的伤口愈合有正面影响。 缝合的腱膜创伤受益于机械应力在胶原纤维的组织和排列方面以及胶原蛋白交联的成熟增强。

除感染外，其他外源因素可能与继发性疝的发生有关。 吸烟是切口和复发性腹股沟疝两者众所周知的危险因素。 在吸烟者中，成纤维细胞的功能受损并且胶原合成减少，导致伤口愈合延迟，可能的伤口裂开以及最终的疝形成。

未来对疝形成生物学的研究可能集中在开发血清学标志物，以便鉴别发生继发性疝风险的高危患者，从而开展预防措施，例如选择性非疝气手术后的预防性网片置入。

1.6        要点

•        疝形成是多因素的

•        腹股沟疝代表遗传性疾病，但遗传模式和涉及的基因缺陷仍有待澄清

•        I型至III型胶原比率在疝气患者中减少，导致胶原纤维变薄和变薄

•        腹股沟疝直接复发和腹股沟疝患者的结缔组织改变明显，与腹股沟斜疝患者相反。

参考：Textbook of Hernia