整形外科解读：99-58 乳腺癌：筛检、患者价值评估和治疗的趋势

乳腺癌是女性最常见的癌症，但皮肤癌除外。这是继肺癌之后癌症死亡的第二大原因。美国每年大约有200000例乳腺癌被确诊。他们每年造成40000多人死亡。在过去十年中，乳腺癌的发病率有所下降，这主要是因为绝经后妇女停用激素替代疗法。

由于美国国家外科辅助性乳腺和肠道计划（NSABP）和意大利米兰国家癌症研究所组织的大型前瞻性随机临床试验的结果，乳腺癌的治疗已经发展。 大多数乳腺癌妇女有资格接受乳房保存治疗，并接受某种形式的全身辅助治疗。

基因突变。 这些基因在阿什肯纳兹血统的女性，双侧乳腺癌患者，50岁以前被诊断的癌症以及卵巢癌患者中更常见。

BRCA基因的存在赋予了乳腺癌发生风险的60％-85％和发生卵巢癌风险的10％-40％。

许多流行病学研究表明，初潮早、绝经后晚期和第一次足月妊娠晚期与乳腺癌有关。足月妊娠的月经周期和月经周期的多少似乎与乳腺癌的风险成正比。癌前病变组织活检可能增加乳腺癌的风险，在下一节讨论。患单侧乳腺癌的女性患乳腺癌的风险增加。研究表明，对侧乳腺癌的发展对生存不利。

风险因素

在85岁以上的女性中，每九个就有一个患乳腺癌。病因不明，但显然是多因素的，有许多外源性和内源性危险因素被识别（表58.1）。

除了性别外，年龄是决定乳腺癌风险的最重要因素。妇女一生中乳腺癌的发病率会增加，其中半数以上发生在65岁以上的妇女中。家族史也很重要，因为20%的乳腺癌患者将与该病有亲属关系。乳腺癌风险的大小受家族史的几个因素的影响：受影响的亲属的数目和接近程度、他们的月经状况、诊断年龄和双侧癌症的存在。

遗传性乳腺癌占乳腺癌病例的5％至10％，主要是由于BRCA筛查乳房X线照相术的存在，通过检测早期乳腺癌，增加了我们对恶性转化过程的理解。 大多数癌症在通过乳腺的导管元件后，大概是通过如下所示的一系列恶化前阶段而产生的。

表 58 . 1
乳腺癌危险因素


病理

正常乳腺 → 增生 → 不典型增生 → 原位导管癌 → 浸润性癌

这个过程可以发生在十到二十年的时间里，通过各个阶段的有序进展不是强制性的。 原位导管癌（DCIS），也称为导管内癌，是由导管的基底膜所限制的癌症。 DCIS通常表现为乳房X线照相微钙化，目前在筛查乳房X线照相指南后，人群中新诊断的癌症占30％。 DCIS发生在几种组织学模式中，具有不同的倾向以进展为浸润性癌症。 Comedo DCIS的特征是多形核细胞，高级细胞核和坏死的中心区域。 Noncomedo DCIS发生在一些通常不像comedo DCIS那样细胞学恶性的亚型中。 noncomedo DCIS与非典型增生可能难以区分。

浸润性导管癌占大多数乳腺癌病例。大体上，它看起来像一块灰色的、不规则的、推测的肿块，切面坚硬坚硬。它没有特定的显微特征，但可以被识别为浸润性腺癌累及导管元素。

许多组织学变异源于导管上皮。髓样癌软而肥厚，占浸润性癌的6%。它趋向于扩大到一个大的尺寸并且被很好地限定。组织学上表现为低分化细胞核和淋巴细胞浸润。髓样癌即使存在淋巴结转移也有良好的预后。管状癌是一种罕见的纯组织学变异，占乳腺癌的2%。它的特征很小，通常在乳房X光检查中发现。它的分化程度高，预后良好。粘液或胶质癌是另一种分化良好的肿瘤，往往形成一个界限清楚的软质凝胶状肿块。组织学上，肿瘤细胞巢被粘液基质包围。

虽然大多数癌症源于导管分子，但恶性肿瘤也可能发生于乳腺小叶上皮。小叶原位癌（LCIS）没有影像学或物理表现和传统上不被视为一种恶性肿瘤。LCIS通常是偶然发现，活检后的肿块或乳腺异常。现有的证据表明，LCIS的病理诊断提供20%在20年随访在乳腺癌的风险。

大约5%至15%的浸润性癌来自乳腺小叶。小叶癌一旦发生侵袭性，其预后与导管型相似。它往往是广泛浸润，没有明确的肿瘤肿块。组织学上，细胞表现出一种特征性的单一文件模式。肿瘤不形成钙化，X线检测可能是困难的。

筛查

美国癌症协会建议，平均有风险的女性应该在40岁时开始每年的乳房X光检查。这已被证明可以降低乳腺癌死亡的风险。早期发现也可能导致不太积极的手术和辅助治疗癌症。乳腺癌的敏感性与患者年龄、乳房密度和乳腺癌组织学有关。假阳性检查可能会导致额外的乳房活检，尤其是年轻患者。没有特定的年龄停止筛查乳房X光检查。

乳腺磁共振成像（MRI）被越来越多地用于乳腺癌筛查。它对所有直径为几毫米的乳腺癌的成像方法具有最大的敏感性。MRI具有低特异性，这可能导致不必要的活检和高成本。美国癌症协会建议对30岁开始患乳腺癌的高危妇女进行乳腺MRI检查。这包括已知或怀疑有BRCA基因突变的妇女谁经历了胸部放射治疗霍奇金病的妇女。基于风险评估模型的女性患乳腺癌的风险为20%至25%甚至更大，也包括在这一高风险类别中。

分期

美国癌症TNM分期联合委员会是建立在临床和病理信息基础之上的。原发性肿瘤的分类（T），对腋窝淋巴结腋状态（N），和远处转移（M）的存在在不同的预后组患者（表58.2和表58.3）。第一阶段和第二阶段被认为是早期乳腺癌，手术在治疗中起主要作用。III期疾病也被称为局部晚期乳腺癌（LABC）。尽管没有转移性疾病，但这一阶段预后较差，最好采用化疗、手术和放射治疗相结合的方法。这一阶段包括炎症性乳腺癌，临床特征为乳房温暖、红斑和水肿。对皮肤的橘皮橘皮样变，从真皮淋巴管浸润的结果。

病人的评估

大多数乳腺癌患者的诊断与手术活检。腋窝的超声常规形成筛选潜在的淋巴结转移。乳房X光摄影/超声和组织学信息被用来指导病人的管理。乳腺MRI用于致密乳房和小叶癌患者，以确定疾病的范围。该模式也有助于对侧疾病的检测和新辅助化疗后肿瘤反应的评估。有人担心乳腺MRI可能高估了疾病的程度，导致更多的病人接受全乳房切除术。

局部治疗

局部治疗的目标是提供最佳的局部控制，适当的疾病分期，长长期生存，保存或恢复身体形态。在过去的50年里，全乳房切除术和腋窝淋巴结清扫术是标准的治疗，基于癌症传播的霍尔斯特德机械论。霍尔斯特德认为癌症是卓越地局部疾病，由淋巴途径渗透蔓延。他建议根治乳腺切除术，以消除癌症和防止全身扩散。许多前瞻性随机试验驳斥了这一肿瘤生物学理论。血液是在肿瘤的早期传播的重要途径，更保守的局部治疗与全身治疗相结合已被证明为当地疾病控制与延长生存期。

保乳手术

乳房保护是大多数I期和II期乳腺癌的治疗选择。超过4,300名妇女进行的六项前瞻性随机试验发现，保乳治疗导致了与全乳房切除术相似的生存率。切除病理学阴性切缘的癌称为乳房肿瘤切除术或部分乳房切除术。其余乳房通常接受50Gy的外部乳房放射治疗，以改善局部控制。 NSABP B-06试验比较了1843名妇女的全乳切除术，乳房肿瘤切除术和乳房肿瘤切除术和放疗。所有三组患者的生存率相同，但乳房放疗加乳房肿瘤切除术将局部复发率从40％降低至8％。年轻患者和围绕侵袭性成分的广泛导管内癌的患者局部复发的风险增加。由于导管癌顺着导管向乳头向上扩散，所以提出了一种四分支切除术以减少局部复发。较大的切除导致局部控制率稍微改善，但以美容结果为代价，但对最终的生存没有影响。局部复发一般通过全乳切除术治疗。

乳房保留的绝对禁忌证很少（表58.4）。 乳房肿瘤切除术的美容效果取决于治疗相关因素和患者选择，60％至90％的患者判断为良好。

加速部分乳房照射

乳房肿瘤切除术或部分乳房切除术后的全乳照射是预防局部复发的标准治疗方法。 研究表明，乳房保存后大多数复发发生在原来的疾病部位附近。 乳房肿瘤切除术后肿瘤床的复发率相似，无论是否辅助全乳照射。 这是加速部分乳房虹膜化（APBI）的基本原理。 它在1到2周的时间内将辐射集中在乳房的部分体积上，而传统的整个乳房照射的时间则是6到7周。 APBI的潜在优点包括便利性和较低的毒性以及更好的美容效果。

提供APBI的最常用的方法是通过多种间质性导管或单球囊导管植入术。这使得辐射在局部组织中以最高的复发风险传递。比较APBI标准放疗的随机试验尚未成熟但早期的结果显示有希望。

表 58 . 2
美国癌症联合委员会乳腺癌TNM分期系统


乳房重建

肿瘤整形手术将肿瘤摘除术肿瘤学原理与整形外科技术如乳腺实质的重排和皮瓣重建。它有可能增加手术切除的边缘和改善乳房保护后的美容效果。当乳房部分切除会导致明显的乳房畸形时，它对中大小乳房的乳房很有用。这包括中、下极癌患者和需要切除大于15%的乳房体积的患者。乳房小、肿瘤体积大的病人最好行全乳房切除术。乳房整形一般是通过替换丢失的各种腺皮瓣组织进行乳房缩小术技术。相反的乳房通常被缩小以达到对称。如果缺损太大或是中等大小的乳房，不能用局部组织矫正，可以使用远侧皮瓣。

乳房全切除术

尽管乳腺癌已得到证实，但切除整个乳房、乳头乳晕和皮肤上的浅表肿瘤仍然是乳腺癌最常见的局部治疗方法。在连续性切除腋窝淋巴结被称为改良根治术。胸大肌和小肌通常被保留。一个保留皮肤的乳腺癌根治术保留乳房下皱襞和尽可能多的自然的皮肤。它是用于即时乳房重建计划。其肿瘤学安全性已被众多研究证实。

表 58 . 3
美国癌症联合委员会的阶段分组


乳头保留乳房切除术保留了整个乳房的皮肤，以进一步改善乳房重建的美学效果。它用于乳房大小适中、乳房下垂的女性。多中心评估其使用的菌苗的设定和治疗早期乳腺癌。

腋窝的管理

腋窝淋巴结的清除可提供病理分期和区域疾病控制。淋巴结转移是影响乳腺癌预后的重要因素。腋窝的临床检查是不准确的，有多达1/4的临床正常腋下有微转移性疾病。前哨淋巴结（SLND）已经取代腋窝淋巴结清扫（ALND）作为标准治疗早期乳腺癌腋窝分期。它具有相当的敏感性和减少发病率在手臂僵硬、疼痛、感觉异常、淋巴水肿风险。蓝色染料和放射性示踪剂注入乳房并被乳腺淋巴系统吸收。这可以识别和移除最可能包含转移的淋巴结。韦罗内西等人，进行了一项前瞻性随机试验的516例乳腺癌患者随机活检和ALND或SLND。如果发现前哨淋巴结转移，就行一次淋巴结清扫术。他们报道的SLND组右臂的流动性和减少疼痛。在中间随访102个月，在SLND组区域失败率为0.77%。各组无病生存率无显著性差异。

表 58 . 4
对乳房保护的禁忌


ALND是发现患有前哨淋巴结转移的患者的护理标准。 正在出现的研究表明，在乳腺癌切除和全乳照射治疗的早期乳腺癌患者中，可以省略完成ALND。

治疗DCIS

DCIS的恶性潜能取决于大小、肿瘤分级、和粉刺样坏死的存在。如果不治疗，一些但不是全部都会进展为侵袭性癌症。术后局部复发仅占肿瘤大小和组织学的30%。复发的一半是浸润癌。放射治疗已被证明可以减少局部复发。NSABP B-17试验研究818 DCIS病人随机分配到乳房肿瘤切除术或切除乳腺照射之后。在中间随访43个月，在乳房肿瘤切除术治疗16%例局部复发，7%切除加放疗治疗。他莫昔芬对DCIS的管理角色是在NSABP B-24试验处理，研究了1804例保乳治疗。中间随访74个月后，发现他莫昔芬减少22%的年龄在50到38%的女性和50岁以上的人对同侧乳腺肿瘤的风险。对侧乳腺癌事件也减少了52%。这意味着从13.4%到8.2%的乳腺癌事件绝对减少。

关联的病理特征和治疗复发的风险，西尔弗斯坦等人，设计了一个指数依赖的主要危险因素为局部复发：核级、大小、粉刺及手术切缘组织，基于回顾性数据分析。Van Nuys预后指数是根据肿瘤的大小、肿瘤分级、和粉刺样坏死的存在。小，低级别肿瘤无粉刺样坏死发生率低的复发可能与单纯手术切除治疗的患者在选择。

术后放射治疗

乳腺癌术后放射治疗（PMRT）越来越多地被管理的早期乳腺癌患者。研究表明，降低局部复发的风险（LRR）乳腺癌约67%，但受益的主要是由心脏死亡继发辐射增加抵消。适应症包括在PMRT LRR风险高的患者：大的肿瘤，四个以上的淋巴结转移密切相关，或手术切缘，并期。两项随机试验显示，在一至三个静态淋巴结患者中，乳房切除术后放疗的生存获益。这些研究被批评为有区域性高失败率控制在未照射组。在早期乳腺癌临床试验协作组荟萃分析提供了强有力的证据支持乳腺癌术后放疗中的应用。研究小组对8500名接受全乳房切除术和腋窝清除术的妇女的结果进行了研究。他们发现20%的绝对减少LRR在节点处理PMRT阳性患者。这导致5%年乳腺癌生存率提高了15年。

PMRT的使用基于LRR的绝对风险。 从PMRT荟萃分析数据推断，每降低5％LRR可导致乳腺癌存活率提高1％。 低风险患者的益处必须与胸壁照射的潜在心血管疾病发生率相平衡。

全身治疗

辅助化疗、激素治疗和生物疗法被用来消除隐匿性转移，从而导致晚期复发。临床试验表明，辅助治疗可以减少癌症复发的几率高达30%。对无病生存期的影响一般大于对总生存率的影响。显然，那些有较高复发和死亡风险的人将获得更大的利益。预后因素，包括肿瘤大小和分级，淋巴结受累，激素受体状态，HER2过度表达，被用来预测远处转移的风险。个别乳腺癌的基因表达检测用于根据复发风险提供肿瘤特异性治疗。常用的化疗方案包括蒽环类药物、环磷酰胺和紫杉。在激素反应性肿瘤的绝经前妇女中，使用选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬。芳香酶抑制剂（阿那曲唑和来曲唑）阻断肾上腺类固醇雌激素的外周转化，已被证明是更有效的比他莫昔芬的绝经后妇女。抗HER2靶向治疗用于HER2基因过度表达的肿瘤。

早期乳腺癌临床试验协作组进行69项联合化疗的随机对照临床试验概述。对于复发，联合化疗对50岁以下的妇女（35%减少）和50至69岁的妇女（20%减少）有显著的比例减少。死亡率方面，年龄在50岁以下（27%减少）和50至69岁（11%岁）的妇女的减少率是显著的。他莫昔芬辅助治疗5年后，10年内复发的风险降低47%，雌激素受体阳性肿瘤的死亡率在10年内下降26%。

新辅助化疗

术前化疗表示患者LABC。在可手术的浸润性癌患者中，可考虑辅助化疗。目标将是允许乳房保留的肿瘤缩小。随机试验的新辅助化疗在乳腺癌有显著的肿瘤降期与病理完全缓解率为12%～50%取决于肿瘤的特点。