整形外科解读：99-42 皮肤和软组织填充物：原理、材料和技术

引言

随着婴儿潮一代和X代人群过渡到中后期，已经为这一人群开发了许多非手术美容程序和材料。 美国整形外科学会报告说，从1997年到2010年，整容手术增加了155％。这些手术中有950万在美国进行。 仅次于注射神经调节因子（第43章），如A型肉毒杆菌毒素（肉毒杆菌毒素），AbobotulinumtoxinA（Dysport）和IncobotulinumtoxinA（Xeomin），使用皮肤填充剂/增容剂是非手术再生的首选。

真皮填充剂已经使用了几十年。早期应用涉及自体脂肪移植，只有短期益处。20世纪80年代，牛胶原蛋白作为填充材料的受欢迎程度（和利润）在注射软组织填充物的开发中产生了爆炸性的变化，其性能、寿命和使用方便性都大大改变了美容整形的面貌。

仅在过去的十年中，市场上大量的皮肤填充剂/增量剂，再加上其功效，多功能性，生物相容性，可吸收性，成本效益和相对容易的施用，为患者和从业者带来了机遇和挑战。 通过减少病人的停机时间，最小的不良事件，并且在医生办公室里通常不到一个小时的时间，注射剂有助于恢复青春活力，消除皱纹，补充体积，并在面部，手部和不太明显的部位重新塑形的身体。

面部回春的领域随着非侵入性应用的发展而发展。曾经专注于填充皱纹，线条和洼地，从业人员现在试图赋形的体积置换。面部不均匀老化，根据整体与部件的关系选择矫正方式和材料。理想的填料/增容剂是安全的，具有良好的生物相容性、非炎症性、无过敏反应，稳定，容易交付，柔韧，不迁移，耐用。任何药物的临床性能取决于其理化特性和与受体的相互作用。

理化因素

表42.1列出了软组织填充材料的体内和体外特性。对物理化学特性的理解使医生能够评估其交付能力、性能、免疫原性、应用、美观效果和寿命。

软组织填充物的最终行为是一系列科学变量的函数。这些措施包括生物相容性、生物膜形成、粘度、凝胶/液比、透明质酸（HA）浓度、交联度和交联剂比例挂件，颗粒与液体与纤维的选区，颗粒尺寸、弹性模量（G′），复数粘度（h），和挤出特性。特别重要的作用机制是提升能力/弹性和粘度。最近的评估基础和钙羟基磷灰石HA（CaHA）软组织填充剂对其理化性质的关系，对流变性能试验，测量应用的应力和应变的固体在流体和物理变化的流动。

软组织填充剂的效用部分由其粘度（h *），弹性（G'）和可塑性决定，所有这些都构成产品的流变性。 流变测试通过对流行的HA和CaHA施加剪切力来复制重力在面部组织上的移动和作用。 在一项研究中，研究人员发现，主要由于产品的高G值，CaHA（Radiesse，Merz Aesthetics，San Mateo，CA）保留了结构完整性，粘度和弹性。 在临床应用中，向皮肤注射更硬（高G'，更多提升能力）的产品对于医师而言可能更具挑战性。 具有低G'的药剂对于填充表面皱纹，嘴唇周围区域和嘴唇本身可能更有效，而抗动态力的凝胶（高G'）可能更适合于进行更深的折叠矫正，使颧骨隆起丰满或者使颞中空膨胀（图42.1）。

分子交联赋予基于HA的凝胶强度和结构完整性，使填充剂保持其形状，直到其被身体降解和代谢。 交联需要微妙的平衡，同时提供有效的生物力学特性，同时保持生物相容性和组织相互作用。 交联的量和程度（而不仅仅是HA浓度）决定填料持续时间。 当凝胶经过类似浓度的类似修饰时，与侧链（部分结合的交联剂）比率的较高交联将保证较少降解，更稳定和更持久的效果。

表 42 . 1
填料的理化特性/增容剂



图 42.1.  皮肤填充物的弹性特性。 来自Sundaram H等人 两种软组织填充剂粘度和弹性的流变学特性比较：羟基磷灰石和透明质酸。 Dermatol Surg. 2010;36：1859至1865年。

粒度，形状和分布（G *）对挤出性和潜在的青紫影响。 如果颗粒分散得太松或太紧密，仍然很大，则可能阻碍填料的平稳流动，并导致随后的零星运输中的淤青。 这些固有的生理化学特性影响注射药剂所需的力。 一般来说，较高的G'有助于确保最佳雕刻/提升的稳定性，而较高的h'能够使材料在注入后承受施加的力。

粒度是另一个考虑因素。 进行粒度对吞噬作用的影响的评估。 直径<20μm的聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）微球促进了吞噬作用，可能引起不利的皮肤反应并使颗粒不能生存。 在另一项研究中，不同大小的聚甲基丙烯酸甲酯颗粒证明大于40.2微米的较大尺寸的微球没有被吞噬。 除颗粒大小外，炎症反应还受颗粒形状，接触角，碰撞因素，表面张力和表面电荷的影响。 在一项研究中，不规则形状的聚合物植入物的体内植入与光滑表面的PMMA微球形成对比，启动了宿主炎症反应。 就目前而言，> 20μm的颗粒似乎不太可能诱发炎症反应比较小的微球。

按功能分类

在2011年春季，一组医生建议根据其功能和临床结果对注射填充剂进行分类。 这些类别包括神经调节剂，基于胶原蛋白的药物，替代药物，生物刺激药物，长效药物和自体脂肪（表42.2）。 （神经调节器在第43章中有介绍。）

胶原蛋白

来源于牛，猪，以及活的或尸体的人皮肤组织，胶原蛋白为皮肤提供支持和力量。 包含牛胶原的试剂需要皮肤测试。

Cymetra（LifeCell Corporation，Branchburg，NJ）是一种无菌颗粒，可注射形式的AlloDerm，用0.5％利多卡因和1：200,000肾上腺素制备，可从同基因人体组织中获得。 用于增加唇部容量，鼻唇沟注射（NLF）矫正以及烧伤和疤痕治疗的指示，Cymetra从组织库或尸体获得，所述组织库或尸体已经过免疫威胁性风险因素的测试和筛选。

表 42 . 2
FDA批准的填料/增容剂（括号中的项目不再可用）


Fascian（Fascia Biosystems，Beverly Hills，CA）是从人尸体筋膜获得的用于上下唇增大，面部皱纹修正和面部容量恢复的微粒替代剂，并准备用于在无菌正常盐水溶液和0.5％利多卡因。

Artefill（Artes Medical，Inc.，San Diego，CA）是一种长效的生物刺激剂，由直径为30-50μm的圆形光滑PMMA微球组成，悬浮在80％变性牛胶原凝胶基质中，其中0.3 ％利多卡因盐酸盐。 当胶原蛋白降解时，身体在植入的球体周围产生胶原基质。 NLF volumizing表示的Artefill被认为是永久性的。 应用前2周进行皮肤测试。

替代剂

这个类别包括HA，在消散之前占据深的皮肤或皮下空间。 由动物或非动物来源（非动物稳定的透明质酸[NASHA]）制成，HA是水溶性的并交联形成凝胶状物质，在体系中不会迅速分解（图42.2）。

HA的浓度和交联量对代理人的绩效和持续性起着重要的作用。 这些NASHA填充剂被批准为软组织注射剂，用于治疗中度至重度面部皱纹的NLF，但是被用于不同的应用，例如撕裂槽矫正和手背软组织扩张。 2011年，Restylane（美国亚利桑那州斯科茨代尔的Medicis公司）从美国食品和药物管理局（FDA）收到了一个扩大的标签，包括唇部增大。

HA有时被称为重HAs或轻HAs，基于其重复二糖的链长度，交联度，以及许多其他因素中游离HA和HA浓度的含量。 重HAs包括Restylane-L，Perlane-L（Medicis，Scottsdale，AZ）和Juvederm Ultra XC / Ultra Plus XC（Allergan，Irvine，CA）。

Light HAs包括Prevelle Silk（Mentor Corp.，Santa Barbara，CA）和Belotero（Merz Aesthetics，San Mateo，CA）。


图 42.2.&#8194; restylane的显微照片。 每个比例尺= 100μM。 从Stcoks D等人，透明质酸皮肤填充物物理性质的流变学评价。 J Drugs Dermatol。 2011年9月; 10（9）：974-980。


图 42.3.&#8194; 9个月的厚切片光学显微镜 - 显示由厚胶原蛋白和组织细胞包围的微球。 David J. Goldberg，M.D.，J.D.

使用利多卡因制备HA浓度为5.5mg / mL的Prevelle Silk，用于舒适的注射，并指示中等到严重的面部线，褶皱和皱纹如NLF。 一旦注射，这种特定的HA制剂表现为“等渗”方式，注射后没有明显的水肿。 美国食品和药物管理局（FDA）于2011年通过的Belotero产品是采用凝聚型聚缩合基质技术生产的，这种均匀的凝胶基质可使材料均匀地结合到皮肤中，而不会造成体积损失或扩散。 Belotero在美国的适应症是注射到中到深的真皮层，用于矫正中等到严重的面部皱纹和褶皱，如NLF。 该药物的特殊生理化学特性适用于长时间的浅表真皮注射和避免廷德尔效应。

生物刺激剂

这些药物刺激新的胶原生长。

悬浮于羧甲基纤维素水性载体中的CaHA（Radiesse; Merz Aesthetics，Inc.，San Mateo，CA）立即使植入区域体积增大并且是用于中度至重度面部皱褶和皱纹的持久矫正剂， 用于颧骨区，颞中空和手背的标签体积增长剂。 随着时间的推移，巨噬细胞开始溶解凝胶载体，而CaHA微球体被成纤维细胞包围，形成基质以支持新胶原生成。 在12至18个月内，微球体被巨噬噬体降解并消失（图42.3）。

聚乳酸（PLLA）（Sculptra Aesthetic; Sanofi-Aventis; Bridgewater，NJ）包含悬浮于羧甲基纤维素，非热原甘露糖醇和无菌注射用水中的PLLA微粒。 该小瓶含有367.5mg需要用无菌水稀释的冻干的PLLA微粒。 取决于待处理的身体的面积，可以使用一系列无菌水体积（5至24cc）以标签外方式重新配制小瓶。 可注射的植入物刺激成纤维细胞产生胶原蛋白，使得能够校正达2年，并且对于恢复体积以使萎缩后的面部轮廓特别有效。

(图 42.4).
聚丙烯酰胺水凝胶（Aquamid; Contura SA，Montreux，SW）是一种软体积填充剂，它自然地融入人体自身的组织中。 由大约97.5％的水和2.5％交联的聚丙烯酰胺凝胶组成的高弹性填充剂使得与周围组织进行连续的水交换，降低了生物膜形成的风险。 Aquamid目前正在等待FDA的批准。

批准用于治疗中重度NLF的LAVIV（Fibrocell Science，Exton，PA）是通过皮肤穿刺活检获得的患者自身成纤维细胞。 LAVIV正在研究治疗滚动，抑郁性痤疮疤痕，但目前尚未批准这种适应症。

从患者血液中抽取的富含血小板的血浆（PRP）被加工成含有高浓度的血小板和生长因子以促进软组织愈合。 广泛应用于骨科，PRP也被用于皮肤外表皮注射技术的细纹和皱纹外贴标。

长效因子

将硅树脂（Si）（Silikon 1000; Alcon，Fort Worth，TX）注射到微滴中。 超过3个月，胶原胶囊包围和支持液体硅微滴。 Si用于NLF的非标记增强，唇部皱褶，中颧凹陷，唇部萎缩以及痤疮和瘢痕组织的矫正（第7章）。

PMMA（ArteFill; Suneva Medical，Inc.; San Diego，CA）。
见胶原蛋白基础代理部分。

自体脂肪

身体自身的皮下脂肪被收获，加工和注射，以使体内已经萎缩的体积增大（第44章）。

药剂选择的解剖学考虑

虽然年轻的面孔在脂肪间隙中平滑过渡，但面部并不是一致的。 调查人员已经证实，皮下面部脂肪存在于独立于老化过程的离散隔室中。 例如，具有中等水平和面部容量损失的患者显示完整的NLF和下颚脂肪。 在研究中，将染料注射到47到92岁男性和女性的尸体解剖半径中，以检查NLF附近，脸颊，前额和颞部，眶肌和颚部的脂肪间隔。 染料显示明显的界限，表明高度分隔的皮下脂肪组织以及这些区域之间的血管连接性。 研究还揭示了存在于面部肌肉上方和下方的多层深层脂肪。


图 42.4.&#8194; B / A患者54岁，PLLA注射，PLLA注射至颞窝/面颊12个月后，2瓶/2次，每瓶9cc无菌水稀释。

这些关键的解剖学观察已经促成了从业者接近面部容量恢复的方式。 增加中间体积，深层内侧脂肪间接影响NLF，中空的泪沟，甚至口腔连合，因为中间三分之一的人支持上，下三分之一。 用PLLA，CaHA或HA增强梨状区域可以增强整个NLF和中面。

研究已经评估了构成吸引力的品质：青春，两性异形，平均化，和左右对称。 对口周和眶周区域进行进一步的评估和中间体积提供了恢复性干预的框架。 此外，面部的分析和映射三个维度的区域，可能规定技术，治疗和代理选择。

三分之一的面部评估为雕塑治疗提供了可靠的指导。 将脸部平分为三分之一，为临床医生确定两种方法和药物选择提供了评估工具。 从左至右的对称评估帮助从业者和患者评估哪个面部区域可能比其他区域需要更多的校正。

对增容剂注入也可以用来弥补减少的骨骼支撑。然而，最终，注射剂的选择是以解剖学为基础的，即患者面部驱动填料选择的矫正需要。熟悉每一种制剂的理化性质，以适应特定的解剖区域和合适的试剂是至关重要的。

填料选择中的其他考虑因素

患者咨询

医生和病人之间关于可行的坦诚对话，建议修正方案和协议，期望和现实的结果，和潜在的治疗后的并发症可能有助于减少焦虑和不适和管理患者的期望。对所有程序都建议知情同意，如受影响区域的前处理和后处理照片。

耐久性的影响

根据药剂的生理化学组成，感知矫正的程度和治疗区域的移动，可注射剂和装置可以保持在体内不同的时间长度。 耐久性在成本和恢复时间方面区分了各个代理商。 胶原蛋白，通常是短期的药物，修正3到6个月，需要频繁的治疗，而HA可能会持续12个月。 合成填料和化合物往往会持续12个月以上（CaHA和PLLA，6至18个月; PMMA，5年以上;以及Si，永久性）。

结合剂和分层剂

鉴于结构面部解剖学的相互关系和相互作用，临床医师可以将技术，模态和药剂选择结合到总体矫正方案中以实现全面的目标。 美学复兴的非标签组合方法可以包括在不同深度分层的皮肤填充剂/丰盈剂，或者结合神经调节剂来放松肌肉并增加药剂的持久性。 在临床实践中，确定哪一种填充剂最有效地恢复活力取决于药物理化性质的相互作用; 脸部区域之间的机械和美学相互关系; 期望的纠正干预; 和每个材料的患者/医生的经验。 这些变量将指导从业者选择，应用，技术和可注射填充剂/增容剂的递送。

定制配方

努力提高和优化患者注射皮肤填充剂/丰盈剂的经验已经导致实践者研究预混利多卡因与诸如CaHA和HA的试剂的有益效果。可注射麻醉剂的量可基于治疗目标的解剖区域进行校准。例如，当与分层方法一起使用时，CaHA在与利多卡因结合时保持其完整性。用CaHA稀释利多卡因的三层方法允许不同程度的皮肤和皮下注射，而不影响G'提升能力。根据解剖注射部位的不同，稀释液体积也不同。推荐的初始稀释剂是1％利多卡因。此外，Restylane-L适用于矫正重度至中度的皱纹和褶皱，也有助于改善撕裂槽的畸形。将1％比例的1％利多卡因的Restylane-L 1.0cc与1：1的比例混合，分散填料以降低其注入时的粘度和浓度，从而实现平滑和均匀的沉积，并使Tyndall效应的可能性最小化。

注射技术

注射技术和注射平面填料/丰盈剂植入是一个代理的功能特性和病人的解剖。制剂的物理化学性质、面部区域、治疗区域和指示校正的范围决定了几个变量：针头大小、套管量规、角度和注射模式；填料体积、数量和稀释度；注射平面；以及前后程序协议。

尽管针尺寸主要涉及填料粘度及其对挤出的影响，但G'和h *有助于使填料抵抗由外力施加的移动。 较容易挤压的较低的h *填料（例如Prevelle和Belotero）可以用较小的孔30G针进行给药，而较大孔径的针（27G）对较高粘度的产品（例如Juvederm Ultra Plus和Perlane）。

制造商敏锐地注意到注射的人体工程学，并正在用新的设计和适应策略来解决这个问题。 例如，钝套管和自动注射辅助装置（Artiste）的增长趋势需要较少的穿刺，并且允许连续的，可预测的填充物放置，对患者的疼痛较少并且医生的疲劳较少。 套管的支持者指出理论上血管内注射的机会减少。

在治疗之前，患者应给予局部麻醉剂，神经阻滞剂，冰敷剂和皮肤或填充剂稀释（即Radiesse，Restylane和Sculptra）利多卡因注射剂。 在治疗期间，必须始终努力避免在产品递送期间的血管网络。 利用含利多卡因的肾上腺素可降低血管内注射的机会。 在正确的平面上缓慢而均匀的注入使可能性最小化。 注射后，按摩注射区域有助于获得均匀的填充物分布。

线程，交叉阴影和扇形

填充剂/体积增加剂可通过顺行（即向前）或逆向（即向后）直线螺纹技术缓慢递送，该技术沿着凹陷以连续，不间断的流动递送填料。 线程，交叉阴影和扇形允许水平，垂直，剖面线（网格），扇形或对角线并行分层。

积存注射

根据所需的增强，大量的填料沉积成丸。然后将丸剂成型并按摩成所需的形状和轮廓。长效注射剂中常用手或隆颞空心通过骨膜上放置。

续穿刺法

少量的填料沿着相同的褶皱或折痕紧密地注入以形成连续的体积线。 这种特殊的技术可以预测代理的安置，并且很容易掌握。

不良事件与治疗

每种可注射填充剂都有可能引起不良事件。 可能的并发症的程度，从注射开始的时间以及反应的类型（即免疫学与技术错误）决定了治疗。 即使FDA批准的皮肤填充剂/增容剂在批准前经过了严格的检测，患者和从业者也应该了解注射后不良事件的可能性。 随着全世界皮肤填充剂/增容剂的普及和发展，患者和医生应该抵制使用未经适当治理机构批准的可能受到污染，不受管制的药物。

医师应进行彻底的患者评估，引出综合临床病史以确定个体免疫学禁忌症，出血性疾病或对给定药物的生理化学性质的超敏反应。 仔细考虑药物的相容性，注射技术，针头大小，患者解剖结构以及填充物在体内的持续时间，可以防止严重的反应。 在治疗之前，应该建议候选人停止摄入抗凝血剂，抗炎药物，维生素E或其他药物，或可能抑制凝血或血小板粘连的营养补充剂。 抗病毒预防适用于有“感冒疮”病史的患者。应用局部麻醉或神经阻滞，混合填充剂和利多卡因，和/或使用冰袋可以减少注射的不适。

立即并发症包括发红，肿胀和血管狭窄，需要积极的早期干预和治疗。 在即将发生坏死的罕见情况下，注射停止后，应开始采用温和按摩，温敷，使用乙酰水杨酸和局部应用硝酸甘油2％的积极治疗。 如果已经注射HA填充剂，透明质酸酶注射剂将除去一些产品并减少血管上的压力，限制可能的坏死面积。 低分子量肝素注射到该区域也可限制坏死的进展。

治疗后长达6个月，不良事件可能包括由于表面放置过度造成的结节发育，在不适当的解剖区域使用药物或药物稀释不当。 临床医生必须能够区分结节和肉芽肿，后者代表延迟的免疫反应。 这是至关重要的，因为治疗变化很大。 结节是放置材料的次要部分; 治疗可能涉及按摩，透明质酸酶注射，I / D或切除。 肉芽肿可能与类固醇注射剂联合抗代谢物如5-氟尿嘧啶起反应。 对于HA诱导的肉芽肿，可将透明质酸酶指示为初始治疗。

在注射过程中注意无菌技术有助于减少病原体进入该地区。然而，生物膜，罕见但可能与任何注射植入，可能一年多后，需要积极的抗生素治疗后。对生物膜支持的可能性的担忧早先警告禁止进口或使用未经批准的产品（表42.3）。

表 42 . 3
填充急救箱


结论

美学医学的实践虽然是以美学为主导，但是以科学为基础， 为了满足患者的期望，从业人员考虑一系列的产品和协议来调整，转化和恢复脸部的活力和弹性。 这些填充物的物理化学性质决定了它们的临床表现，寿命，递送的便利性，安全性，有效性和成本。 对患者的需求进行周密的评估，并结合对可用选项的全面了解，在医生，患者和行业不断成熟的过程中受益。

微创美学矫正成倍增长，已成为一个动态领域。 开发具有更多通用性，功效和生物相容性的新型软组织填充剂/增容剂已经形成了一个价格合理，耐用，安全和有效的制剂的国际市场，能够提供令人耳目一新的青春外表，使其不愿屈服于外部老化过程。