整形外科解读：99-6 移植生物学及其在整形外科中的应用

将组织从一个位置移植到另一个位置是整形手术中的基本概念。并不奇怪，第一次以肾移植形式从一个人到另一个组织的成功移植是由整形外科医生Joseph E. Murray博士进行的。其他开创性整形外科医生帮助产生了同种异体器官移植的新领域，随着改进的手术技术和现代免疫抑制的发展，转移已经成为肝、心、胰腺、肾脏、肺末期器官功能衰竭的首选。 50多年后，随着移植医学新时代的重建移植的发展，移植已经恢复到整形领域。仅在过去十年中，移植血管化复合同种异体移植物（VCAs）（如手部和脸部移植物）已成为临床现实。 VCAs涉及移植复合结构用于重建手术，从而实现整形外科的主要任务：使用“类似”来代替和恢复破坏性组织缺损。通过微血管外科手术转移血管化同种异体移植物的能力，恢复形式并具有复杂的皮肤和肌肉骨骼缺损的功能，正在革新重建手术领域，并为“重建梯子”添加了另一个梯级。然而，长期同种异体移植的存活只能通过使用系统免疫抑制的方式来实现，例如器官的毒性、机会性感染和恶性肿瘤的可能性。目前关于免疫调节和诱导耐受的研究有望减少长期高剂量免疫抑制的需要。虽然人类的重建异体移植是一个比较新的患者数量较少的地区，但有理由认为免疫调节和耐受的新创新可能来自VCAs领域。例如，重建性移植患者通常不会患有危及生命的疾病或合并症，因此推动免疫抑制药物的副作用最小化。此外，包括皮肤组分的直接和连续观察转植组织的能力允许使用新的实验方案，因为早期看到排斥并且可能被局部药物逆转。最后，许多VCA移植物中血管化骨髓的存在提高了独特调节策略的可能性，如将要讨论的。

介绍

人体组织移植是一个古老的概念。根据公元四世纪的传说，圣徒宇宙和达米安双胞胎兄弟 - 用死者埃塞俄比亚摩尔人的腿替换了一个教区居民的坏死腿。 1912年由Schone发表，1914年发表了Lexer的同种异体和异种皮肤移植物的最早的可靠、可靠的记录结果.Soone和Lexer证实这些移植物在移植后3周内没有存活。 Padgett在1932年提供了进一步的证据，当时他报告说，40名患者在35天内报告了所有皮肤同种异体移植物的排斥。然而，Padgett还认为，在相同的双胞胎之间交换的皮肤移植物无限期地存活下来。第二次世界大战加速了同种异体移植的进程。 Gibson是格拉斯哥皇家医院的整形外科医生，他介绍说，由于在重复暴露于同一供体之后存在体液抗体，飞行员皮肤移植物的加速排斥也被称为“二次排斥反应”。Medawar加入吉布森调查这一现象，并结合Billingham和Brent为现代免疫学奠定了基础。 1954年，Joseph E. Murray博士和同事在同卵双胞胎之间进行了第一次成功的肾移植。此外，1960年由Charles Zukosi和Roy Calne引入新型免疫抑制药物6-巯基嘌呤及其前体硫唑嘌呤（AZT），负责器官移植领域的改进。

随着1958年第一次人类白细胞抗原（HLA）的发现，超过简单匹配血型的组织匹配成为可能。这些抗原的知识允许避免移植物抗宿主病。第一次成功的人类骨髓移植在1968年进行。一名4个月大的Wiskott-Aldrich综合征男孩从他的兄弟姐妹接受了骨髓移植，有效地恢复了他的免疫系统，重复了以前导致的Medawar的动物发现在嵌合小鼠的免疫耐受。 Medawar的嵌合小鼠含有源于独立且独特的合子细胞的基因不同的细胞。

与第一次成功的人类骨髓移植相结合，阐明了人类临床异体移植的所有主要组成部分，包括免疫抑制，组织消融和匹配以及复杂的微血管技术。在第一次肾移植后，移植其他实体器官，如心脏，肝脏，肺和胰腺，开发了非特异性免疫抑制剂，如环孢菌素A（CsA）和FK506。

在过去二十年中，超过150个不同的VCAs包括80多个上肢和24个部分面，以及腹壁，喉，舌，子宫，阴茎，血管化骨和关节，以及像周围神经，屈肌腱，皮肤已经成功地通过常规免疫抑制手段移植。在迄今为止进行的上肢移植中，仅有一个移植物丢失，而患者接受高剂量免疫抑制。在美国和欧洲的综合经验中，早期到中期同种异体移植物存活率大于95％（图6.1）。

目前在上个世纪开发的免疫抑制方案允许这些移植思想成为外科现实。在移植一种优化形式和功能但不能保持或延长生命的组织的组织上必须优化的风险/收益比构成道德上的困境。暴露于终身免疫缺损有风险，必须向患者阐明。目前的免疫学研究着重于消除对实体器官和重建移植手术使用全身免疫抑制的方法。重构移植领域一旦实现了容忍就会变得无处不在。目前，在大型动物研究和第一批临床试验中取得了长足的进步，越来越多地阐明了解开这些障碍的免疫学过程，并开始整形手术的下一轮革命。
                    

图 6.1.  A-C。 1999年至2012年重建移植的国际经验，A.截至2012年，移植类型（除上肢外）所有类型的重建移植的累计总数。B.截至2012年，上肢移植的累积总数。截至2012年。上肢继续是最常用的血管化复合同种异体移植物。 C.自1999年以来，美国每年进行的手部和脸部移植数量按年分列。请注意，在过去的五年中，重建程序大幅增加。

命名法

适当的命名将有助于澄清后续讨论。一些术语，如移植，皮瓣和移植物通常用于指VCA。但是，这些术语应谨慎使用，以确保明确的沟通。

移植可以定义为将组织或器官转移到另一个人或同一人的不同位置。根据这个定义，很多重建外科医生都可以将其归类为一种移植。然而，在其通常的医疗用途中，移植术语用于描述从活的或死亡的人供体转移到另一个基因不相同的人类患者的同种异体移植物或组织。在本章中，我们关于移植的讨论将主要侧重于同种异体移植的主题，因为本地或远处的自体组织的转移在文中的其他地方被覆盖。

移植物是从其供体床完全分离的组织并移动到单独的受体床，其存活依赖于来自周围受体组织的新血管的向内生长（第1章）。血管化的移植物或瓣膜或者保持与其天然血液供应相连，或者通过微血管吻合而被转移到受体血管（也称为游离瓣）。自体移植物是指在相同个体内从一个位置移植到另一个位置的组织。同种异体移植在基因相同的个体之间移植，如同基因小鼠或人类单卵双生子之间的移植。同种异体移植物或同种移植物是在相同物种的不相关个体之间转移的组织。异种移植物或异种移植物是在不同物种之间移植的组织。

移植也可以根据传送组织的部位进行描述。原位移植被转移到解剖学上类似的部位，而异种移植则从其供体来源转移到不同的位点。术语重建移植用于区分复合组织如手或面部与更传统的实体器官移植物的转移。在重建移植的开发过程中，这一新型领域通常被称为复合组织移植（CTA）。不幸的是，使用这个术语已经引起了一些融合，并且在很大程度上已经失去了支持。特别是，使用组织这一词引起了人们的关注，即可以通过非血管组织移植的监管机构（如FDA）将重建性的移植手段混淆，并引发潜在的负面监管后果。因此，血管并发同种异体移植（VCA）移植取代了CTA术语，以避免这种混乱。

移植免疫学

移植抗原

在同一物种遗传上不同的个体（异体个体）之间移植器官或组织导致受体免疫系统识别和排斥同种异体组织。区分自身和非自身支持的这种“同种异体免疫应答”仍然是成功移植的主要障碍。这些免疫应答是由遗传编码的多态性蛋白质的移植抗原引发的。这种相互作用的结果决定了同种异体移植组织的接受或排斥。因此，学习如何抑制这些反应是移植免疫学家的主要目标。如所讨论的，移植物耐受性可以由中枢或外周机制介导，并且可以在免疫抑制或免疫调节的帮助下获得。

抗原是在主要组织相容性复合体（MHC）中编码的细胞表面糖蛋白，MHC是位于人类6号染色体上的多基因簇。 MHC分子有两类，I类和II类，其结构，功能和组织分布不同。 MHC I类抗原在所有有核细胞上表达，而II类表达限于抗原呈递细胞（APC），例如B淋巴细胞，单核细胞，巨噬细胞，树突状细胞（DC），内皮细胞和活化的人和大鼠T细胞。在人类中，MHC抗原被称为HLA。每个人有两个母亲和母亲之一的MHC区域。每个MHC含有遗传的HLA基因组或单体型：称为HLA-A，-B，-C和被称为HLA-DR，-DP和-DQ的HLA II类基因的HLA I类基因。 HLA抗原确定所有器官和组织移植物的相容性。

同种异体移植

Billingham，Brent和Medawar在他们的“半决赛”1953年“自然”杂志上证明，新生小鼠和被照射的成年小鼠在成功将脾和骨细胞移植到受体中之后，对皮肤移植物产生了供体特异性的耐受性。这些动物被认为是由供体和受体T细胞组成的嵌合体。这为临床移植中基于细胞的疗法可能潜在地修改宿主免疫系统以允许最小化甚至避免药理学免疫抑制的概念构建基础。从那时起，免疫力一直是移植研究的“圣杯”。

移植组织的排斥通过细胞和体液免疫应答发生。当宿主APC和T淋巴细胞对由供体细胞表达的MHC分子的遗传差异作出反应时，产生这些反应。 T细胞在移植排斥反应中具有重要作用，其反应迅速而有活力，最终导致炎症和组织破坏。宿主T细胞识别供体同种异体抗原有两个主要途径。移植后，供体APC迁移到宿主淋巴组织，并能直接激活受体T细胞。

一旦T细胞被激活，它们就成为效应T细胞并迁移到移植物并介导排斥反应。这被恰当地称为同种（异体）识别的直接途径。与直接途径相反，宿主APCs在间接途径途径中发挥重要作用，其中它们将处理的供体抗原呈递给宿主T细胞。两种途径的同种（异体）识别是重要的介导移植排斥反应;然而，间接途径被认为在慢性移植排斥的生理学中具有更大的意义。

DC是最有效的APC，并且具有在体内摄取，加工和呈递抗原的能力。 DCs在移植后快速响应炎性刺激，微生物产物或同种异体抗原，并表达高水平的MHC II类和T细胞活化所必需的共刺激分子。

免疫抑制

所有同种异体移植受体需要某种形式的免疫抑制。没有这些免疫抑制模式，排斥将不可避免地发生在个体中，除非它们在遗传上是相同的（相同的双胞胎）。用于移植VCA的免疫抑制大部分反映了实体器官移植的方案。

使用几种药物药物来预防和控制移植排斥反应（表6.1）。重要的是要注意，这些药物缺乏选择性，并导致广泛的免疫抑制渲染移植患者高度易受机会性感染和某些类型的恶性肿瘤。根据其作用方式，有四组主要的免疫抑制药物：（1）类固醇，（2）细胞毒性/抗增殖药物，（3）抗T细胞剂（钙调神经磷酸酶抑制剂）和（4 ）诱导剂（多克隆和单克隆抗体）。使用的第一种免疫抑制剂之一是具有广泛抗炎作用的类固醇（即，泼尼松和泼尼松龙）。这些药物抑制几种转录因子的活化，从而改变基因转录并抑制细胞活化和细胞因子产生。泼尼松龙是用于同种异体器官移植的第一种药理学试剂之一。尽管长期使用众所周知的副作用，但在大多数固体器官和VCA方案中，类固醇仍然广泛应用于其他免疫抑制剂。大剂量类固醇的短期疗程继续是所有类型移植急性发作发作的一线治疗。细胞毒性/抗增殖药物包括环磷酰胺，甲氧西林酸盐，AZT和霉酚酸酯（MMF）。这些药物干扰DNA复制并杀死/阻止由同种异体抗原激活的增殖性淋巴细胞。早期，非特异性抗增殖剂如AZT具有许多副作用并增加与移植相关的恶性肿瘤的风险。由于其能够在T和B细胞中选择性阻断嘌呤合成，因此MMF已经在许多方案中替代了其他药物，这显著降低了副作用。选择性抑制T细胞活化途径的药剂通常是真菌或细菌产物（即CsA，他克莫司[FK506]和雷帕霉素[RAPA;西罗莫司]）。 CsA和他克莫司通过干扰钙调神经磷酸酶活化和间质细胞（IL）-2基因转录（图6.2）来抑制T细胞活化的信号通路。 CsA是1976年描述的真菌的代谢提取物。其发现通过显著增加肾脏、心脏和肝脏同种异体移植物的生存率，彻底改变了实体器官移植领域。 CsA被证明可延长实验动物模型中的肢体同种异体移植物存活率，从而鼓励临床医生在20世纪80年代和90年代追求VCA。他克莫司是分离自土壤真菌的大环内酯内酯抗体，也抑制T细胞活化的calcineu-rin / IL-2途径，尽管在环孢素途径的不同点。与CsA相比，它具有良好的副作用，与移植相关的恶性肿瘤较少，尽管长期使用时具有显著的肾毒性。他克莫司在许多实体器官移植方案中已经取代了环孢菌素，并已成为所有临床重建移植治疗方案的支柱。 RAPA是雷帕霉素（mTOR）的哺乳动物靶标的抑制剂，其反过来又抑制多种生物化学途径，以主要靶标为T细胞的细胞增殖。 RAPA是CsA和FK506的有吸引力的替代品，在其肾毒性方面具有显着不同的副作用特征，在某些情况下促进耐受性，并具有抗增殖和抗肿瘤性质。然而，它有可能对伤口愈合产生深刻的负面影响，可能会排除术后早期的使用。据报道，这些免疫抑制剂允许在临床实体器官移植和VCA中进行成功的同种异体移植，例如具有高移植物和患者存活率的肢端移植和面部移植。

表 6 . 1
免疫抑制剂。 许多药物目前用于组织和重建移植及其副作用



图 6.2.  T细胞活化的免疫抑制靶标。免疫抑制药物阻断各种途径的T细胞活化。环孢菌素A和FK506通过阻断钙调磷酸酶活化而中断T细胞受体（TCR）信号级联，后者通过与FK结合蛋白的相互作用而中断。雷帕霉素阻断来自白细胞介素2受体激活和中断“第二信号”途径的TCR共受体的雷帕霉素信号传导的哺乳动物靶标。类固醇通过调节转录因子的影响来改变基因转录，包括T细胞活化所必需的几种。硫唑嘌呤和肉豆蔻酸酚酯抑制淋巴细胞核苷酸的产生，阻断细胞周期和增殖。

除了用于维持免疫抑制的三类药物之外，许多方案包括添加诱导剂，其导致围手术期中T细胞的消耗。这种治疗的目的是在移植后立即减少急性排斥反应的机会，但是在新的移植物和免疫抑制药物存在下，允许免疫系统的恢复和T细胞隔室的再生。这可能将T细胞群体改变为更容忍的表型，允许较少的免疫抑制。多克隆抗胸腺球蛋白和抗淋巴细胞血清已被用于多种研究中用于消化受体T细胞和预防移植排斥反应。此外，使用针对T细胞受体（TCR），抗CD3免疫毒素，与白喉毒素蛋白质的突变形式缀合的抗CD3单克隆抗体和Campath-1H（阿仑单抗），抗CD52单克隆抗体的单克隆抗体的研究抗体已被用于消耗淋巴细胞，从而产生延长移植物存活的有益结果。在临床和实验研究中，全身，胸腺和移植物照射都已经用于实体器官移植早期的诱导治疗，尽管它们在目前的方案中不常用。

重建移植领域的最终成功和进一步接受将取决于减少免疫抑制后遗症的发展。免疫耐受和消除对慢性免疫抑制的需求将是这一持续过程的最终改进。

免疫耐受性

经常讨论并很少商定的移植耐受的精确定义可以被认为是在没有进行免疫抑制治疗的情况下缺乏对同种异体移植物的破坏性免疫应答。然而，在这个定义中隐含的是，这样的状态必须与一般的免疫能力共存，包括对病原体的正常免疫应答和与一般人群不同的癌症风险。

自体组织的接受或耐受首先在子宫内发育，同时具有识别异位组织的免疫能力。免疫系统区分自身抗原和外来抗原的能力由称为中枢和外周耐受的两种机制控制。胸腺在维持对自身的耐受性以及对同种异体抗体的耐受性方面起主要作用。胸腺中T细胞耐受的机制是基于与骨髓衍生的APC相互作用后自身或同种异体反应性T细胞的缺失。由于这种克隆缺失导致供体反应性T细胞的消除，因此被认为是耐受诱导最有力的机制之一。在实验模型中，可以通过将供体抗原直接注射到胸腺中来诱导抗原特异性T细胞的缺失。在胸腺内注射后，供体抗原将由APC提供给胸腺细胞，这将允许激活胸腺中的同种异体反应性T细胞及其缺失。虽然椎动脉内注射在啮齿动物模型中已经成功，但在大型动物中效力有限。诱导耐受性的另一种广泛研究的方法是使用造血骨髓移植来诱导混合嵌合体。嵌合体一词来源于希腊神话图由不同动物的部分组成。嵌合动物开发出能够承受供体和受体抗原的免疫系统。

免疫耐受也在周边控制。外周耐受的机制包括T细胞无反应性（非反应性），诱导T调节/抑制细胞或T细胞缺失。 T细胞无反应的诱导已经通过在T细胞活化期间使用单克隆抗体阻断共刺激信号来证明。诱导T调节/抑制细胞是诱导供体抗原特异性T细胞耐受性的另一种机制。 T调节细胞在维持对自身和外来抗原的耐受性方面起关键作用。此外，近年来的研究已经证明了DCs的特定亚型如浆细胞浆对促进和维持对移植抗原的外周耐受的潜在作用。

如前所述，免疫耐受被定义为免疫系统对供体抗原的特异性无反应性。然而，该定义不允许全身耐受与免疫抑制长期移植物接受的临床情况的区分。已经在断绝免疫抑制的长期肾同种异体移植恒河猴受体中观察到单核细胞浸润和同种异体抗体的诱导。基于这一点和类似的观察，至关重要的是使用严格标准定义免疫耐受性，并开发测定和工具来监测未来在运营上容忍移植受体中的供体特异性非反应性。

皮肤同种异体移植物是最常用的人类移植物，是第一次移植研究的基础。 Guiseppe Baronio对羊的自动和同种异体移植的开创性实验为皮肤移植和移植免疫学领域的研究奠定了基础。 Baronio的贡献被认为是整形手术领域的基础。皮肤同种异体移植物的实验使用有助于阐明和定义同种异体移植排斥的过程和机制。首先，皮肤同种异体移植被接受为任何皮肤自体移植。然而，一旦皮肤同种异体移植物血运重建，受体免疫系统就会产生细胞免疫应答。放置后2至3周，同种异体移植物通过抗原特异性T细胞介导的应答而被排除，导致皮肤同种异体移植物的丧失，最常见的皮肤自体移植排除替代伤口覆盖。

皮肤同种异体移植物最常用的临床应用是广泛烧伤治疗。在不危及这些患者的有限自体供体部位的情况下临时皮肤移植的能力已经导致了高全身表面烧伤创面存活率的显著改善（第16章）。在一些通过药物或严重疾病免疫抑制的患者中，皮肤同种异体移植物已被证明可以耐受持续的免疫抑制。已经经历缓慢退出免疫抑制的患者的轶事报告不需要通过永久耐受移植物重新接种，或者更可能通过与受体细胞的同种异体移植物的缓慢取代。

皮肤同种异体移植物质将继续是人类同种异体移植最常见的形式之一。这些移植物对于治疗伤口和烧伤至关重要。然而，呈现这些类型伤口的患者的健康状况排除了使用长期免疫抑制来实现移植物维持，这是由于额外的机会感染风险。在没有免疫抑制的情况下能够延长皮肤移植物存活的未来研究进展将会引起严重创伤和灼伤治疗中的重大范例转变。

皮肤异种移植

猪异种移植物已经被用作大量烧伤的临时敷料。它采用类似于用于人类同种异体移植的技术，在其下面接种自体移植物。也已经发现异种真皮的应用在通过刺激肉芽组织形成来制备用于后续移植的伤口是有价值的。目前，异种组织在皮肤移植中的应用有限，其纤维组分对所有异种移植物质的典型的超急性排斥敏感。

骨同种异体移植

在非血管化同种异体骨的轴向和外周骨骼中重建大骨缺损已被广泛应用。良好组织的组织库和改进的骨消毒和保存方法已经成为可能。在非血管化骨同种异体移植物中，很少的供体细胞（如果有的话）存活。这些供体细胞表达与其他同种异体组织相似的抗原，并被拒绝。剩余的骨骼作为骨髓间充质干细胞（骨细胞前体）的向内生长的支架，其通过“爬行取代”来补充供体。虽然在技术上，同种异体组织移植、非血管化的同种异体移植物一旦完全被受体细胞代替愈合过程完整，无免疫抑制。由于结合缓慢，需要长期固定骨同种异体移植物，容易发生应力断裂和固定硬件的松动。然而，在检索到的人类同种异体移植物的研究中，在移植物 - 宿主界面处观察到联合。

另一方面，血管化骨同种异体移植物包含活体供体细胞，并且易于免疫反应。发现移植骨产生的体液和细胞反应的强度和时间与其他血管化的同种异体触感（如皮肤和肌肉）产生的反应相似。虽然单个骨细胞表达抗原，骨同种异体移植物中主要的抗原刺激被认为是从骨髓衍生的。通过照射或替代受体骨髓去除骨髓已经通过实验证明可延长同种异体移植物存活率。与任何其他同种异体组织一样，该反应过程可以通过免疫抑制来改善，并且在动物模型中已经实现了原位血管化骨骼同种异体移植物的长期存活。然而，血管化骨同种异体移植物存活所需的长期免疫抑制的不利影响排除了其目前作为血管化骨和非血管化同种异体移植物的自体来源的临床应用通常足以重建大多数简单的骨缺损。已经进行了一系列膝关节血管化复合同种异体移植，结果差。六名患者中的五名患者同种异体移植物失败，大概是由于排斥反应，缺乏足够监测移植物的外部皮肤成分的免疫状态的能力。

软骨同种异体移植

软骨由分散在含水基质中的空腔内的软骨细胞组成。基质主要由蛋白多糖和II型胶原组成。水是重要的，因为软骨没有固有的血液供应，并且依赖于通过该基质的营养物质和氧气的扩散。水和蛋白多糖的组合赋予粘弹性的特性取决于两种元素的相对浓度。基质中的可变含水量导致其内的平衡张力，并有助于维持其三维形状。矩阵的粘弹性赋予“记忆”，使得软骨在变形后恢复到其原始形状。手术操作或评分破坏了这种平衡。与骨细胞相比，软骨细胞几乎没有修复能力，并且通过形成纤维性瘢痕组织而愈合。组织学上有三种类型的软骨：透明，弹性和纤维软骨。

软骨细胞在其表面表达HLA抗原，因此分离出免疫原性。然而，软骨是免疫学特性的，因为软骨细胞被其基质的屏蔽，其仅具有弱抗原性。软骨同种异体移植物的外科评分或切割与所得到的同种异体细胞的表达已经显示加速软骨吸收。

软骨同种异体移植物已成功应用于自体软骨。同种异体软骨可以保存或新鲜。保留软骨具有更丰富的供应和降低新鲜软骨感染风险的优点。虽然免疫特性，软骨同种异体移植物仍然通过吸收容易损失体积。这是否是由于免疫排斥或维持后缺乏活细胞是一个争论的问题。还有人指出，与较大的移植物相比，小的同种异体移植物不容易发生体积损失。

软骨异种移植

一些作者主张使用牛衍生的Carti-lage异种移植物。然而，与自体或同种异体软骨移植物相比，软骨细胞和基质都受到排异反应的异种机制，其总体结果较差。已经报道了通过改变移植物的免疫立体定向结构来修改这些异种反应的尝试是有益的。

神经同种异体移植

神经横断后最好的临床结果是通过初次修复实现的。更严重的伤害或延迟修复可能导致神经缺损，清除神经损伤后神经缺损，神经移植可能是没有紧张的情况下获得神经损伤。神经移植物在分离后经历与远端神经相同的退行过程。髓鞘保留在施万细胞中，其作为再生轴突的生物逻辑导管。血管神经移植物在理论上是有利的，特别是在疤痕的床上。用作神经移植物的其他“导管”包括自体静脉，施旺细胞接种的硅胶管和冷冻断裂的自体肌肉。具有可接受的供体位点发病率的自体神经移植受限，并且广泛的神经重建可能需要其他来源，例如神经同种异体移植物。神经同种异体移植物的免疫排斥可以用免疫抑制药物进行实验改善，发现轴突在啮齿动物中穿过同种异体神经移植物。在灵长类动物中也已经证明了类似的结果。在轴突再生期间需要免疫抑制，但在一些具有令人满意的神经功能的研究中可以终止免疫抑制。在唯一的临床经验中，Mackinnon报道神经同种异体移植重建后七名患者中六分之一的上肢或下肢的运动和感觉功能恢复。

临床重建移植

上肢移植。重建移植领域已通过手工移植（图6.3）。罗伯特·吉尔伯特博士首次尝试手术发生在1964年厄瓜多尔。虽然手术成功，但当时可获得的免疫抑制制度不足以防止急性排斥反应，而仅3周后，转移手丢失。这导致手部移植或含有皮肤的任何移植在免疫学上不可行的结论。这种态度直到20世纪90年代末才盛行。免疫抑制药物的快速增长和20世纪80年代和90年代实体器官移植的显著成功导致了VCA的兴趣。通过法国Jean-Michel Dubernard博士（1998年）和美国（1999年）的Warren Breidenbach博士的开创性工作，手部移植被证明是可能的，具有非常令人鼓舞的免疫学和功能结果。此外，手部移植物可以维持在常规三重药物免疫抑制水平，其水平与用于实体器官移植的水平相似，并且患者的功能恢复类似于与再次观察相似的功能恢复。虽然法国患者不服药物治疗，随后要求移除他的移植物，但美国患者的移植手术已经使用了近十年，仍然是手部移植的主张。

在手工移植现代时代开始的几十年间，在美国，欧洲和亚洲的中心全球共有70多例移植手术。一般来说，结果非常好，移植物丢失少，手部功能好，副作用较少。在参与国际手持和复合组织移植登记处的中心中，1998年至2010年的结果包括33名患者的49名移植手。在这些患者中，一名患者由于手术和面部移植手术后的脓毒症而死亡，另外还有三名移植物丢失：一名来自感染，一名来自患者不合格，另外一名来自可能代表慢性排斥反应形式的内膜增生。所有维持移植的患者都有保护感，82.3％具有歧视感，75％的患者生活质量显著改善。免疫抑制副作用包括机会性感染（即巨细胞病毒重新激活），糖尿病，髋关节无血管性坏死和移植后恶性肿瘤，包括移植后淋巴增殖性疾病一例。

虽然一直要考虑将患者置于长期免疫抑制药物上的风险/益处比例，但目前正在人类中研究使用供体骨髓输注和单一疗法维持治疗的最小化方案等进展，并且在将来有望改变这种平衡。


图 6.3.  手部移植。显示中前肢手部移植技术的示意图。所有结构在移植和骨固定之前制备和标记。注意相反的，交错的皮瓣设计。插入：移植前同种异体移植的照片。

资深作者及其小组在5例患者中进行了8例肢体移植手术，在移植时采用了安曲敏单抗诱导治疗，随后是从肢体供体的椎体收集的骨髓细胞。在五名患者中的四名患者中，由供体骨髓输注引起的免疫调节减少了对全身免疫抑制的需要，并允许使用他克莫司的单一药物治疗。

随着越来越多的中心在全世界进行手部移植，十多年的技术经验，手部移植也变得不那么新颖了。在用于治疗上肢截肢患者的重建手术中越来越多地被看作是另一个替代方案（第90章）。上肢移植以合理的安全水平以任何其他重构技术无法恢复手的结构和功能。看来，重建移植将继续在治疗上肢截肢患者中发挥越来越大的作用。然而，一直以来，在决定是否对上肢复杂损伤的患者进行操作时，一律不要考虑使用全身性免疫抑制的风险/益处比例，无论是单一药物还是多药物。

面部移植。没有其他重建移植领域能够吸引患者，临床医生和公众像脸部移植的想象力。人类对自我的认同与人的外表有关;将这些组织从一个人转移到另一个人提出了主要问题。然而，对于一些对面部骨骼和软组织造成严重和破坏性损伤的患者，使用标准重构技术没有其他可接受的有效选择。对于这些患者，移植同种异体尸体面部结构可能是恢复正常面部外观并能够以有意义的方式重新融入社会的唯一途径。

Dubernard博士和Devauchelle博士于2005年首次进行面部组织移植。2005年至2012年间，全球共进行了18次部分或全面移植。这些由美国，法国，西班牙和中国的中心完成。移植的移植物包括软组织（鼻子和嘴唇）直到并包括所有面部软组织和面部骨骼和舌部（整个面，上颌骨，下颌骨前部和舌头）的部分。这些程序的适应症包括军事人员和平民，动物叮咬，肿瘤切除术，神经纤维瘤病和烧伤所造成的弹道创伤。所有患者的移植物都包括眼轮匝肌或眼睛的部分;丧失面部模仿肌肉的括约肌功能通常被认为是面部移植的适应症之一。

一般来说，面部患者维持与实体器官移植相似的免疫抑制，所有患者接受诱导治疗，然后进行三重药物免疫抑制。

总体而言，患者的结局一直很好。接受面部移植的所有患者都大大提高了他们的美学外观，使其更容易融入社会。文献报道的所有结果报告的患者几乎正常的感觉恢复，移植后3个月至8个月的正常两点歧视恢复正常。运动恢复速度较慢，但​​所有患者均恢复了一定程度的运动功能，从而可以进行口服补救。典型的运动恢复开始于3个月，移植后大约18个月恢复最大。

不幸的是，这13名患者中有2例与面部移植相关的死亡（死亡率为15％）。第一次死亡是在中国病人身上;然而，这种死亡尚未在文献中报道，因此病因仍不清楚。第二次死亡发生在接受双侧手和面部移植手术治疗广泛烧伤的患者中。据报道，这名患者在免疫抑制后屈服于压倒性感染。到目前为止，没有幸存的患者因为排斥而失去了移植物。

面部移植是手工移植，作为重建移植的下一个成功案例。虽然在技术上要求很高且潜在的危险，面部移植有可能将患者重新融入到受到严重受伤的社会中，以致于他们在目前的状态下根本无法在社会中发挥作用或贡献自己。随着越来越多的中心实施这一开创性的技术，每年治疗的患者人数稳步增加。有一个明确的迹象表明，对于精心挑选的患者，面部移植提供了一种程序，虽然不是挽救生命，但是潜在的生命恢复。

其他重建领域

移植

重建移植的发展显然是由上肢和面部移植引起的。然而，通过移植多种其他复合结构，包括血管化膝关节，下肢，气管，喉，腹壁和生殖器官，已经有更小的一系列患者治疗。除了血管化膝关节（在六名尝试中的五名患者中有五名失败）外，这些不同类型的移植物的重建已经取得了一些合格的成功。一般来说，患者维持在标准类型的免疫抑制（即三联药物治疗），与这些方案相比，这些方案的并发症并不比实体器官移植患者更多或更少。虽然这些较不常见的移植类型仍然是高度实验性的，但它们解释了重建移植提供的可能性。传统的整形手术技术无法恢复与重建移植相当的保真度的复杂组织和解剖结构，受体的功能和美学外观证明。随着这些技术的临床经验得到优化，免疫抑制和免疫调节方案得到优化，重构移植的风险 - 收益比将继续转移，有利于这些手术，使这些技术成为越来越有效的重要组成部分整形外科医生用于治疗这些跛脚缺陷的重建方案。