整形外科解读：99-2 伤口愈合：正常和异常

对伤害的反应

伤口愈合是什么？定义可能包括修复或重建器官或组织中的缺损，通常是皮肤。然而，很明显的是，伤口的过程激活了改变生理学的系统过程，远远超出了缺损本身的限制。如多系统器官衰竭所示，开始影响几乎每个器官系统并对生存产生潜在可怕后果的炎症级联。此外，最近涉及干细胞和祖细胞参与伤口愈合过程的研究需要比仅针对缺陷本身的观点更广泛的观点。伤口愈合可能被最好地理解为有机体对损伤的全局反应，而不管位置是在皮肤、肝脏还是心脏。从这个角度看，将伤害反应视为成人生活中最复杂的生理过程之一，当然不夸张。

这一过程的复杂性很容易在皮肤创伤愈合中得到证实。在发生于外伤到稳定的疤痕，内源性和外源性凝血系统被激活；急性和慢性炎症反应的发生；新生血管通过血管生成和血管发生进行；细胞增殖，分化，和凋亡；细胞外基质（ECM）是有限的和改造床。这些（以及其他事件）同时发生，并以动态连续的方式在基因转录和蛋白质翻译的水平上相互作用和相互影响。此外，通常无菌的表达要求与细菌和外部环境的其他元素进行接触和相互作用，这种方式除了以下伤害之外不会发生。因此，科学家们和临床医生们对伤口愈合和对伤害的反应仍知之甚少，这并不奇怪，除非是纯描述性的或经验性的。数量庞大的商业有效产品的未经证实的疗效证明了对这个最常见的外科问题缺乏机械的理解。

大多数关于伤口愈合的教科书章节是伤口愈合现象学的一个绿色目录。他们列出了在伤口愈合期间观察到的许多细胞因子和生长因子，通常基于可能易于产生实验的实验模型或体外系统。随着定量聚合酶链反应和微阵列等新技术的敏感性越来越高，在伤口愈合过程中出现的细胞因子，生长因子，趋化因子等列表以惊人的速度增长。我们如何能够理解这座数据山，以便我们可以干预和改变伤口愈合/伤害反应的结果。在本章中，将提出一种分类伤口愈合的理论框架。在本文中将描述在皮肤伤口愈合期间发生的广泛生物学转变（即炎症期，增殖期和重塑期）。将提供主要“因素”的简要列表，但不详细讨论，因为尚不清楚哪些因素在功能或异常伤口愈合中具有主要或偶然的重要性。最后，将在提出的理论背景下尝试了解异常的人类愈合。有关伤口愈合中发生的无数事件的更详细的列表，读者参考了许多优秀的近期评论。

疤痕形成与组织再生

如所讨论的，伤口愈合是一个非常广泛和复杂的主题，涵盖了各种不同器官系统对各种损伤的反应。 但是，存在一些常见的特征。 通常，伤口愈合代表生物体对组织/器官的物理破坏的反应，以重新建立该组织/器官的体内平衡并稳定整个生物体的生理学。 基本上有两个过程，通过这个过程可以重新建立稳态。 第一个是将不同的细胞基质替代为贴片，以立即重新建立受伤器官的物理和生理学连续性。 这是疤痕形成的过程。 第二个过程是概述最初创建受伤器官的发展过程。 通过重新启动发展路径，重新创建原始器官的架构。 这是再生的过程。

瘢痕形成和组织再生之间的动态平衡对于不同的组织和器官是独特的（图2.1）。例如，神经损伤的特征在于再生少，瘢痕多，而肝和骨损伤通常主要通过再生来治愈。然而，重要的是要注意，肝脏可以对瘢痕造成的损伤作出反应，因为它可以应对酒精性肝硬化进程期间的重复性侮辱。此外，与物种相关物种相同的伤害可能导致非常不同的反应。因此，在蝾螈肢体截肢导致肢体再生，而在人类中，只能发生瘢痕形成。

重要的是要意识到，疤痕与再生之间的平衡可能受到进化压力的影响，实际上可能会起作用。因此，我们史前前辈的皮肤损伤在体温调节，失血以及最重要的是预防侵入性感染方面破坏了它们的体内平衡。在反生物和不育之前的一个时代，侵入性感染显然是生命的威胁。因此，非常快速和戏剧性的招募炎症细胞和增加/收缩的活动爆发以尽可能快地闭合伤口是适应性的。组织再生更悠闲的步伐是无法承担的奢侈品。然而，在现代世界，这些适应性反应往往导致烧伤疤痕的毁容和功能障碍特征。曾经的功能已经变得不必要了，部分是因为我们能够用缝合线缝合伤口，从而避免了受伤后强烈收缩反应的需要。

以相同的方式，瘢痕形成并不总是坏的，组织再生并不总是好的。外周神经神经功能障碍和器官系统再生损害的有害尝试。它们经常导致破坏整个生物体的生计的条件。在这些情况下，优选形成疤痕。实际上，用于治疗这些神经瘤的消融措施是阻止进一步再生的尝试。


图 2.1.  生物和器官系统对伤害的不同方式。瘢痕形成是指用不同或修改的组织（即瘢痕）修补缺损。组织再生是指原始组织结构的完全重新创建。显然，大多数过程都涉及两者，但通常一个占主导地位，并且可能是我们希望防止或改变的不良副作用的来源。对于皮肤伤口，瘢痕形成通常占主导地位（除胎儿伤口愈合的独特情况外），并且是整形外科医生解决的许多问题的根源。

因此，当分析在组织或器官系统中对损伤的不良或功能失调的反应时，考虑a）对损伤的不良部分是什么是有用的，以及b）是否替换新的组织（瘢痕）创建预先存在的组织（再生）是造成这种不良影响的原因。重要的是要考虑功能失调过程可能产生的适应性作用。在发生神经瘤的情况下，可以认为局部神经损伤后偶然恢复保护性或功能敏感性更适应，并且具有比周围神经区域完整的麻醉发生的生存优势。类似地，关于胎儿伤口愈合，在无菌宫内环境中，再生途径的优势可以是适应性的，而对于存在于微生物充满环境中的成年生物，其可能不是。

这样的分析立即提出了纠正给定组织或器官中不希望的最终结果的策略。如果问题是过度瘢痕形成，那么可能减少疤痕的措施将会有所帮助。但是，由于这种平衡是动态的，所以加速再生的努力也可能是有效的。甚至更好的是同时减少瘢痕形成和组织再生的增加。

很明显，不同组织对损伤的反应涉及不同比例的瘢痕形成和组织再生。通过使用上述方法了解差异，我们可能可以开始深入了解为什么不同的器官和组织以非常不同的方式应对伤害。正如角膜溃疡，心肌梗塞和IV期褥疮溃疡对生物体功能不同的影响，瘢痕形成和再生的动态平衡将在重新建立体内平衡方面有所不同。瘢痕形成或再生的失败可能导致类似的临床问题，具有完全不同的潜在病因。希望这种分析将导致更有组织的方法来分类和治疗各种不同器官系统的损伤。最重要的是，它可以提出干预策略以优化对损伤的反应并防止伤口愈合的不良后遗症。

伤口愈合的语义

科学和临床伤口愈合研究的命名有时是不准确和混乱的。例如，慢性伤口与非愈合伤口有什么区别？为了本章的目的，应界定几个术语。绝大多数外科伤口是通过缝线或粘合剂重新近似的切口伤口，如果没有并发症将“主要”或“主要意图”治愈。通常这种伤口会疤痕愈合，不需要特殊伤口护理或专家参与创伤愈合。这与没有重新近似的伤口（对于任何原因）而言保持“开放”相反。随后的缺陷是用肉芽组织“填充”，然后再上皮化。这被称为通过次要意图治愈，并且通常导致愈合或“闭合”伤口的外观延迟。这些伤口通常需要特殊的敷料和治疗（在第3章中详细讨论），并且对慢性伤口有更高的兴趣。在正常伤口愈合的讨论中，我们将讨论通过次要意图治愈，尽管所有伤口发生相同的相位。

急性伤口是在过去3至4周内发生损伤的伤口。如果伤口持续超过4至6周，则被认为是慢性伤口，这个术语还包括已存在数月或数年的伤口。 “不愈合，顽固性”和“延迟愈合”是可互换使用的术语来描述慢性伤口。 “造粒”的伤口代表愈合增生期期间高度血管肉芽组织的形成（见下文）。

正常伤口愈合阶段

正常哺乳动物对皮肤完整性破坏的反应发生在三个重叠但生物学上不同的阶段（图2.2）。最初的损伤之后，有一个主要的炎症阶段，其目的是去除失活的组织并防止侵入性感染。接下来，存在发生瘢痕形成和组织再生之间的平衡的增殖期。通常，瘢痕形成占主导地位，尽管在胎儿伤口愈合中可以进行令人印象深刻的再生。最后，伤口愈合的孤独和最不了解的阶段发生在重塑阶段，其主要目的是最大限度地提高伤口的强度和结构完整性。

炎症期

伤口愈合的炎症期（图2.3）在组织损伤后立即开始。在伤口愈合期间的功能先导是达到止血，去除失活的组织，以及预防微生物病原体（主要是细菌）的定植和侵入性感染。

最初，损伤组织的成分（包括纤维状胶原和组织因子）起作用以激活凝固级联并防止持续的出血。破裂的血管允许循环元件进入伤口，而血小板聚集并形成骨料以堵塞破裂的血管。在此过程中，血小板脱颗粒释放生长因子如血小板衍生生长因子（PDGF）和转化生长因子β（TGF-β）。凝血级联的最终结果是纤维蛋白原转化为纤维蛋白，随后聚合成网状。该临时基质提供了在伤口愈合的随后阶段期间所需的细胞募集和附着的支架。

几乎立即，炎性细胞被招募到伤口部位。在伤口愈合的初始阶段，许多生物物理线索吸引炎症细胞，包括补体级联的活化，通过脱颗粒血小板释放的TGF-β和细菌降解产物如脂多糖。在接下来的创伤前2天，神经营养因子渗透到充满伤口腔的纤维蛋白基质中。这些细胞的主要作用是通过吞噬作用去除死亡组织，并通过氧依赖性和不依赖氧的杀伤机制预防感染。他们还释放各种蛋白酶以降解剩余的ECM以准备愈合的伤口。重要的是要意识到，虽然嗜中性粒细胞在皮肤伤口愈合过程中起到减少感染的作用，但它们的缺失似乎并不能阻止伤口愈合的整体进展。然而，他们长期持续存在伤口已被提出成为将急性创伤转化为非愈合性慢性创伤的主要因素。


图 2.2.  伤口愈合（炎症、增生、重塑）的三个阶段，成人切割伤口愈合中的这些阶段的时机，以及在这些时间点在愈合伤口中看到的特征性细胞。

单核细胞/巨噬细胞将伤口中的嗜中性粒细胞吸收至损伤后48至72小时。它们主要通过单核细胞趋化蛋白1的表达而被聚集到愈合伤口。单核细胞/巨噬细胞是一种异质性细胞群，其严重地调节创伤修复的早期和后期。循环单核细胞流入伤口并流入组织成为巨噬细胞。创伤后3天，它们是愈合伤口中主要的细胞类型。巨噬细胞吞噬碎片和细菌，但是对于通过成纤维细胞产生ECM和在愈合伤口中产生新血管所必需的生长因子的生产特别关键。表2.1中列出了愈合伤口中存在的化学激素，细胞因子和生长因子的部分列表，但该列表每天生长。这些因素的确切功能不完全清楚，文献充满了矛盾的数据。然而，很明显，与嗜中性粒细胞不同，单核细胞/巨噬细胞的缺乏对愈合伤口具有严重后果。


图 2.3.  伤口愈合的炎症阶段在组织损伤后立即开始，用于止血，去除失活的组织，并防止微生物病原体的侵入性感染。

淋巴细胞是进入伤口的最后一个细胞，并在伤后第5至7天之间进入。它在伤口愈合中的作用尚不清楚，尽管已经提出刺激性CD4和抑制性CD8细胞的群体可能会引发和消除随后的伤口愈合增生期。类似地，肥大细胞出现在炎症期的后期，但是其功能仍然不清楚。最近，由于肥大细胞与某些形式的异常瘢痕形成之间的相关性，它已经成为一个激烈的研究探究领域。

鉴于炎症细胞不同亚组的一致而精确的外观，伤口中可能会以定型模式释放的可溶性因子成为这一现象的基础。这些因素的来源，上游监管者的生产以及其活动的下游后果是非常复杂的话题，也是目前正在进行的研究的主题。在表2.1中再次提供了在伤口愈合过程中认为重要的生长因子的部分列表。所有这些都是开发治疗剂以加速伤口愈合或减少瘢痕形成的目标。然而，孤立的任何一个因素的生物学相关性仍然不清楚。

增殖期

损伤后第4天至21天通常会接受伤口愈合的增殖阶段。然而，伤口愈合的阶段并不排斥，并且具有重叠的特征。增殖阶段的某些方面，例如再上皮化可能几乎立即开始损伤。与伤口相邻的角质细胞在损伤后的几小时内改变其表型。角质形成细胞与底层基底膜之间的脱颗粒物连接的回归释放细胞并允许它们横向迁移。与此同时，角质细胞细胞质中肌动蛋白丝的形成，为他们提供积极迁移到伤口中的运动。然后，随着它们在干燥的焦痂和下面的临时纤维蛋白基质之间进行时，角质形成细胞通过特异性整联蛋白介质与ECM蛋白（例如纤连蛋白，玻连蛋白和I型胶原）的相互作用移动（图2.4）。

临床纤维蛋白基质逐渐被新的迁移平台所取代：肉芽组织。造粒组织主要由三种在肉芽组织形成中发挥关键和独立作用的细胞类型组成：成纤维细胞，巨噬细胞和内皮细胞。这些细胞形成ECM和新的血管，组织学上是造粒组织的成分。造粒组织在伤后约4天开始出现在人体伤口中。成纤维细胞是这个时期的主力，并产生填充愈合疤痕的ECM，并提供角质形成细胞迁移的支架。最终，这种基质将是皮肤瘢痕最明显的成分。巨噬细胞继续促进生长因子如PDGF和TGF-β1，其诱导成纤维细胞增殖，迁移和沉积ECM，以及刺激内皮细胞形成新血管。在增殖期期间，纤维蛋白的临时基质被更薄的III型胶原替代，其在改造阶段将被更厚的I型胶原替代。

表2.1
生长因子，细胞因子和其他生物活性分子在伤口愈合



图 2.4.  伤口愈合的增殖阶段发生在伤后第4至21天。在此阶段，造粒组织填充伤口和角质形成细胞迁移以恢复上皮连续性。

内皮细胞是造血组织的关键组成部分，通过血管发生形成新的血管，并且新近描述的血管发生过程涉及骨髓来源的祖细胞的聚集和组装。由巨噬细胞释放的促血管生成因子包括血管内皮生长因子，成纤维细胞生长因子2，血管生成素1和血小板反应蛋白。这些生长因子基因转录的上游激活因子可能通过缺氧诱导因子1α蛋白稳定化而发生缺氧。这些不同血管生长因子的相对重要性及其到达和消失的准确时间是积极调查的领域。然而，很明显，新生血管的形成和随后的造粒组织存活对于伤口愈合增生期期间的伤口愈合是重要的。

伤口愈合增生阶段的一个有趣的因素是，在某一点，所有这些过程都需要关闭，并且肉芽组织/ ECM的形成停止。很明显，这是一个受监管的事件，因为一旦胶原基质填充在伤口腔中，成纤维细胞迅速消失，新形成的血管回缩，导致正常条件下相对无细胞的瘢痕。那么这些过程如何关闭？这些事件似乎可能通过细胞凋亡的逐渐自我破坏来编程和发生。激活该程序的信号是未知的，但必须涉及环境因素和分子信号。由于该过程的调节异常被认为是增生性瘢痕形成等纤维化疾病的病理生理学基础，因此了解抑制增殖期的信号对于开发这些致残条件的新疗法是非常重要的。

改造阶段

重塑阶段是伤口愈合中最长的组成部分，人类被认为持续21天至1年。一旦伤口被肉芽组织“填充”，并且角质形成细胞迁移已经重新上皮化后，发生伤口重塑过程。再次，这些过程重叠，重塑阶段可能从上述血管和肉芽组织的程序退化开始。尽管重塑阶段的持续时间很长，并且与最终外观有明显的相关性，但是到目前为止，伤口愈合的程度是最少的。

在人类中，重塑的特征在于伤口收缩和胶原蛋白重塑的过程（图2.5）。伤口收缩过程由伤口肌成纤维细胞产生，成肌细胞是能够产生力和基质收缩的细胞内肌动蛋白微丝的成纤维细胞。肌成纤维细胞是否是与成纤维细胞分离的细胞，或者所有成纤维细胞是否保持在正确的环境条件下“转分化”成肌成纤维细胞的能力尚不清楚。肌成纤维细胞通过与皮肤环境的特异性整联蛋白介导的细胞 - 基质相互作用接触伤口。

胶原重塑也是这个阶段的特征。在增殖阶段，III型胶原蛋白最初由成纤维细胞形成，但在接下来的数周至数月内，这将被I型胶原替代。这种缓慢的重塑阶段主要由称为基质金属蛋白酶的一类酶介导，大部分由巨噬细胞，成纤维细胞和内皮细胞分泌。愈合伤口的断裂强度在此过程中缓慢改善，反映了胶原亚型的转换和增加的胶原交联。在3周时，重塑阶段开始，伤口只有未受伤皮肤力量的20％左右，最终只能在1年内具有70％至80％的未受伤皮肤的断裂强度。

对损伤和异常伤口愈合的异常反应

就像在不同组织中看到的所有不同的伤害反应一样简单的“伤口愈合”过于简单化，尝试将这一过程中的所有异常表现分类为简单的“异常伤口愈合”是天真的。准确分类所有不同类型的异常伤口愈合，考虑在用新的替代组织（瘢痕形成）替代组织缺陷与原位组织原位再生（再生）的尝试之间的平衡是有用的，如图所示在图2.1中。确定伤口愈合的正常阶段何时发生问题也是有帮助的。目标是在动态平衡方面了解每个异常过程，并提出治疗策略以恢复细胞，组织和器官水平的体内平衡。

这样的过程不仅仅是一种语义的运动，而且具有潜在的治疗意义。 因此，虽然角膜溃疡，周围神经瘤，Ⅳ期骶尾褥疮溃疡都是异常愈合的例子，但是通过了解底层机制的指导，治疗方法将完全不同。 因此，对于代表上皮再生缺陷的角膜溃疡，生长因子治疗对于增加再生的潜力是有意义的，而对诸如外周神经瘤的缺陷来说，这将不那么有意义。 对于神经瘤，旨在预防神经再生的治疗似乎更有意义。 在以下段落中，我们将尝试使用疤痕形成和再生之间的动态平衡来分类各种类型的异常伤口愈合。 希望这样的分析可以阐明和澄清针对一个组件或另一个组件的新的治疗机会，如图2.1所示。


图 2.5. 伤口愈合的重塑期是最长的阶段，持续21天至1年。重塑虽然知之甚少，其特征在于伤口收缩和胶原蛋白重塑的过程。

对伤害的异常反应不足的再生

经典的例子是发生在创伤性损伤后或肿瘤消融后发生的中枢神经系统损伤。在这些病例中对损伤的反应通常由功能性神经组织几乎没有恢复或恢复来表征。没有神经再生由补充瘢痕组织的正常生理过程来补偿，但在大多数情况下，该过程不会出现过度或过度兴奋。虽然已经尝试减少瘢痕形成的努力，但是目前认为这些将是无效的，除非也可以实现神经再生。因此，目前的努力集中在增加神经组织的再生以治疗这种对损伤的异常反应的策略。目前正在研究的方法包括使用植入的神经干/祖细胞或使用发育形态发生体重述神经发育过程。减少神经疤痕形成的技术也可能有助于提供再生发生的机会窗口，但是它们本身不太可能成功。再生不充分的其他例子包括骨不连和角膜溃疡。

损伤不正常反应的不适当的疤痕形成

整形外科医生看到的伤口愈合受损的许多例子属于这一类。在大多数情况下，这些疾病是由于不能用替代的疤痕（即，不充分的瘢痕形成）来替代组织缺损。在这些条件下，稳定的瘢痕组织足以恢复正常的完整性并消除病理。皮肤的再生虽然也许是理想的，但不需要足够的功能结果。这些类型的病症的例子包括糖尿病足溃疡，骶骨假体和静脉状态溃疡。在所有这些情况下，恢复皮肤完整性就足够了，因此，必须努力了解和纠正这些疾病状态中发生的瘢痕形成的缺陷。

一旦了解瘢痕形成的缺陷，就可以合理地设计治疗方法来纠正这些缺陷。有时，进一步细分瘢痕形成缺陷以及检查伤口愈合的炎症，增生或重塑期是否发生原发性缺损是有用的。例如，在人类和实验模型中，由于伤口愈合的炎症和增生阶段的缺陷，发生糖尿病性溃疡。因此，治疗剂针对这些阶段。相比之下，由于维生素C耗竭（即坏血病）而发生的创伤是由于在伤口愈合的改造阶段发生的异常胶原蛋白交联。治疗应针对后期。尽管在这两种情况下，治疗方法都集中在矫正瘢痕形成中的缺陷（与增加组织再生相反），治疗靶标将不同。

过度的再生造成了对伤害的异常反应

这些情况比较少见。在这些情况下，组织再生的途径导致不存在的组织的再创造，但是存在将组织重新整合到全身生理学中的功能性问题。它们经常发生在外周神经样组织中，如外周神经再生导致神经瘤。其他实例可能包括在愈合伤口中皮肤牛皮癣或肉芽肿形成中发生的角化过度。看来似乎合理的是，我们认为“癌前期”的许多情况是轻微创伤性后组织再生的过度尝试的结果。这样会导致无序和不受控制的增长。显然，在这些情况下，由于生长控制丧失和可能转化为明显癌症的风险，瘢痕形成将更适用于再生。

在这些疾病状态中，治疗措施是针对减少细胞增殖和阻断或阻碍异常再生途径的。当使酒精注入神经瘤时，刺激性作用可使瘢痕形成最大化也可发挥作用。目标是限制组织激活导致再生的途径的能力。令人清醒的是，尽管目前的努力目前集中在最大限度地提高组织再生能力，但是已经出现这种情况已经发生并被证明是功能失调的。它还说明了使用新兴干细胞和祖细胞技术严格控制组织生成发育的必要性。

过度的伤害形成对伤害的异常反应

当这些条件影响皮肤时，它们通常被整形外科医生治疗，但它们可以在肺纤维化或肝硬化中发生。 “过度”皮肤瘢痕形成仍然是一个很少被理解和普遍存在的疾病，其治疗选择很少。异常瘢痕形成分为肥大性瘢痕或瘢痕疙瘩形成。两者都是过度瘢痕形成的表现，尽管上游病因可能是不同的。瘢痕疙瘩不太常见，有一个遗传成分将其限制在人口的6％，主要是黑人和亚洲人群。组织学上，瘢痕疙瘩通过致密纤维组织的过度生长超出原始伤口的边界，由大量厚的胶原纤维组成的大量原纤维紧密包裹在一起。肥厚性瘢痕的特征还在于损伤后形成致密的胶原纤维，但与瘢痕疙瘩不同，不超出原始伤口边缘。他们更容易形成致残性挛缩，并且是广泛深刻的烧伤伤后近乎普遍的失败。

肥厚性瘢痕形成和瘢痕疙瘩形成的病因和病理生理仍然未知。已经提出许多方法来解释在肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩形成中观察到的纤维增生，包括机械应变，炎症，细菌定植和异物反应。不幸的是，对这些疾病的机制的调查受到缺乏重现人类流产特征的动物模型的阻碍。减少瘢痕形成的过程是两种疾病状态的治疗的主要目标。使用的方式包括类固醇注射，硅胶片压力治疗和外部束照射。然而，目前的治疗方式，复发率接近75％。

已经显示炎症细胞因子的延长分泌在许多体外和动物模型中诱导纤维化。因此，研究人员长期以来一直试图操纵细胞因子环境以预防瘢痕形成。最近，基于使用重组人TGF-β3（抗纤维化TGF-β1的拮抗剂）改善瘢痕修复结果的III期临床试验在不能达到主要终点后终止。鉴于伤口愈合的已知复杂性，靶单细胞因子不足以减少器官层纤维化不足为奇。

最近的研究也涉及机械力促进肥厚性瘢痕形成和瘢痕疙瘩形成的关键作用。整形外科医生早已认识到伤口愈合期间张力的重要性，并且几种目前的瘢痕形成治疗（例如硅胶片和压缩衣服）可能具有“机械调节”作用机制。已知机械线索可激活皮肤细胞中的纤维增生通路，并且潜在的分子途径仅在体内才被揭开。此外，物理力量控制临床结局的能力通过在现代伤口治疗算法中纳入负面压力伤口治疗来证明。预防瘢痕形成的未来策略实际上可能旨在操纵控制伤口修复和纤维化的机械和物理线索。

伤口愈合中的新兴概念

人类皮肤必须在发育过程中不断适应和更新，并应对伤害和疾病。这表明皮肤“再生”的内在能力。已经在皮肤中鉴定了几种干细胞群体，并且作为伤口修复的潜在疗法被越来越多地研究。这些祖细胞群包括表皮干细胞，毛囊干细胞和具有恢复几乎所有皮肤区室的能力的脂肪来源的干细胞。此外，在哺乳动物数字尖端再生中的研究表明，重组损伤的软组织所必需的生物机械可能已经以组织特异性成体干细胞的形式存在于成人中。因此，很明显，干细胞在关键作用正常伤口愈合;研究人员的问题是如何利用这些强大的细胞群来促进疾病状态下的皮肤修复。

大部分被忽视的伤口环境的另一个组成部分是ECM。如前所述，伤口重塑是伤口愈合的最不了解的阶段，但似乎涉及调节控制ECM的结构结构的细胞外酶。已经表明，ECM是伤口的动态和活性成分，其可以直接控制细胞活性，导致细胞之间的“动态互惠”及其保持皮肤稳态的直接环境。这一概念是组织工程策略发展的基础，旨在提供和重新创建促进有助于愈合的生物学方案的精确生物物理线索。

伤口愈合的三个传统阶段是在几十年前建立的，从那时起，伤口修复研究继续在这些基本概念的基础之上。然而，随着现代研究继续阐明组织修复过程的复杂性，我们无疑将需要重新定义正常的伤口愈合，而不仅仅是炎症细胞运输和少数细胞因子。传统的伤口愈合方法也需要与我们对于异常皮肤修复的分子病理学的改进理解相结合。塑料和重建外科医生需要对这些不断发展的结论非常熟悉，以确保我们患者的最佳护理。

结论

在本章中，提出了一种理论框架，用于了解和分类不同组织和不同物种对损伤的正常反应。

这些反应可以被概念化为有利于用补片替代损伤的组织，否则称为瘢痕形成，或者重述发育过程以复制原始结构，否则称为再生。这两个过程之间的动态平衡可能是在人类疾病状态下发生的对伤害的无数异常反应的基础。希望这样的框架将通过增加或抑制一个组件或另一个组件来提出纠正不平衡的新的治疗策略。这可能为加速治疗导致人类疾病的损伤异常或功能障碍反应的患者提供依据。