影响血管性pythiosis患者预后的成果和因素

Pythiosis是一种罕见且致命的热带病，由臭虫腐霉菌引起。长期以来被认为是由真菌引起的，直到1987年才发现病原体。它最常见于马、狗和人类、其他大型哺乳动物分离出病例。 暴露于沼泽，池塘，湖泊和稻田等淡水之后，该病就已经收缩了。 P. insidiosum与其他成员不同，人和马的毛，皮肤和腐烂的动物和植物组织是其游动孢子的化学引诱物。 此外，它是已知感染哺乳动物的属中唯一的成员，而其他成员对植物致病，并且对植物中的一些众所周知的疾病负责。

由隐孢子虫引起的血管性pythiosis与高死亡率有关。 回顾了结果，并确定了预防手术，抗真菌治疗或免疫治疗机构治疗患者预后的因素。

从2005年1月至2015年1月，有关人员对2005年1月至2015年1月泰国Siriraj医院治疗的血管性红斑病患者进行了回顾性记录回顾。患者特征、手术类型、辅助性抗真菌治疗、辅助免疫治疗和手术动脉和记录周围的软组织边缘。 计算死亡率和建立预测预后因素。

对11例患者的记录进行了回顾。 所有患者都有地中海贫血。 九名患者（81.8％）患有与受污染水接触的病史。 临床表现为慢性溃疡（45.5％）、趾坏疽（27.3％），搏动性肿块（27.3％）和急性肢体缺血（27.3％）。 10例患者需进行膝上截肢（90.9％）。 死亡率为36.4％。 存活者和非休眠者之间的独立变量缺乏动脉无疾病手术切缘（P [.003]），缺乏周围的软组织无疾病手术切缘（P <0.05），超视距病变（P <0.05） 和症状持续时间（P <.05）。 佐剂伊曲康唑、特比萘芬和腐霉疫苗在无疾病的动脉手术边缘患者中起作用，但在软组织感染周围无法完全切除。

结论：实现足够的无疾病手术切缘，特别是动脉边缘截肢或切除术是血管性pythiosis患者中最重要的预后因素。 早期检测结合治疗的多学科方法，包括手术、抗真菌剂和免疫治疗，可以获得最好的结果。 （J Vasc Surg 2016; 64：411-7。）

血管性脓毒病是由病原菌腐霉菌引起的，死亡率为40％。 P insidiosum是致病性的卵菌纲，类似于硅藻和藻类的真菌样微生物。 内陆水域P型寄生虫的游泳孢子可能进入热带和亚热带地区的动物和人类的受伤组织，如东南亚、澳大利亚、南美洲和美国。

人类的脓毒症可能是皮肤，眼睛，血管或弥漫性的。血管性pythiosisdor pythiosis动脉炎通常发生在患有血红蛋白病，特别是地中海贫血（以血红蛋白异常形成为特征的常染色体隐性血液病症）患者中。

阵发性夜间血红蛋白尿或再生障碍性贫血，特别是在潮湿或沼泽地区生活或工作的人。 患者通常在下肢有皮肤伤口。 在受污染的水中通过皮肤伤口接触动物园后，易感染的患者会感染。 P型隐球菌侵入动脉并沿动脉壁向近侧扩散。 通常涉及动脉壁的所有层。 动脉壁的入侵导致血栓形成和动脉瘤形成。 患者主要出现急性或慢性动脉闭塞的症状和体征，包括非止血性溃疡或脚趾坏疽。 在终末期，可以看到髂骨或腹主动脉瘤。

血管性pythiosis通常通过主要的截肢进行治疗以去除所有感染的组织。 抗真菌药物伊曲康唑和特比萘芬已经用于组合作为血管性pythiosis的辅助治疗。 在以前的研究中，还使用P型隐球菌抗原进行辅助治疗。

因为没有标准治疗血管性pythiosis，科学家评估了手术治疗、抗真菌治疗和免疫治疗结合使用在血管性pythiosis的病人在相关的hos-pital和审查了影响预后的因素。

方法

回顾性地回顾了2005年1月至2015年1月期间在泰国曼谷的Mahidol大学Siriraj医院血管外科、血管外科系，诊断为血管性脓毒症的患者的记录。诊断证实存在一个或更多的以下内容：从感染组织分离隐孢子虫; 通过免疫扩散测试或酶联免疫吸附测定法检测血清抗P型隐球菌抗体的存在，以及氢氧化钾（KOH）制备和Grocott-G&#246;m&#246;ri甲胺胺银染色的隐孢子虫菌丝体的典型临床和病理特征（图1）。


图 1. 在10％氢氧化钾（KOH;原始放大倍率400）和（B）上，在Grocott-G&#246;m&#246;ri甲胺胺银染色（原始放大倍数400）上可见的腐霉菌菌丝菌丝（A）。

相关人员记录了患者特征，包括年龄、性别、居住地、职业、与受污染水接触的病史、潜在疾病、血红蛋白型、出现症状和症状持续时间。 所有患者均接受计算机断层扫描血管造影（CTA），并收集结果。 还收集了治疗数据，包括手术类型、截肢水平、辅助抗真菌治疗和辅助免疫治疗。 记录了手术切除的动脉和周围软组织边缘中P型隐球菌存在的病理和微生物学评价。 相关人员计算死亡率，并评估这些因素对患者结局的影响。

腐霉疫苗（免疫疗法）获自Pan American Veterinary Laboratories（Hutto，Tex），其中一些由泰国曼谷Chula-longkorn大学的Ariya Chindamporn博士提供。 以前已经描述了用于制备疫苗的技术。 使用的疫苗浓度为2.0 mg / mL，术后第1,7和21天皮下注射1 mL。特比萘芬和伊曲康唑服用2年。c2和Mann-Whitney U检验适用于数据分析。 使用PASW统计18.0软件（IBM Corp，Armonk，NY）制备和分析数据。 所有统计测试均为双尾。 P值<.05被认为是重要的。

Siriraj机构审查委员会道德委员会批准公布我们的调查结果（参考号746/2557 EC2）。 个别患者的同意被放弃，因为这是回顾性分析。

结果

分析包括10男1女（表一）。 他们的平均年龄为39.2岁（范围21-60岁）。 平均症状持续时间为7.4个月（范围1-24个月）。 6名患者（54.5％）为农民。 三名病人（27.2％）没有从事农业工作，但有受污染水接触的病史。 所有患者均发生地中海贫血，其中4例为地中海贫血/血红蛋白E病（36.4％），3例为地中海贫血/血红蛋白H病（27.3％），2例为b-贫血性状（18.2％），2例为 主要为地中海贫血（18.2％）。 来自定期接受输血的三名地中海贫血患者患有血色素沉着症。

临床表现为慢性溃疡5例（45.5%），足趾坏疽3例（27.3%），搏动性肿块3例（27.3%），急性肢体缺血3例（27.3%）。溃疡和相应的动脉闭塞的血管CTA pythiosis病人看到图2所示。

11例患者中有3例（27.3％）发生全身症状，包括发热和白细胞增多症，8例（72.7％）出现局部表现，包括肢体缺血或动脉瘤。 三名全身症状患者（33％）中有一人死亡。 八名患者中有三人（37.5％）患有局部表现、死亡。 全身和局部症状患者的生存率无差异。

术前通过临床表现、慢性溃疡或足趾坏疽组织培养和血清腐霉病抗体的检测，确定11例患者中9例血管性pythiosis的诊断。经病理检查或血栓或血管壁的微生物检查显示血管性pythiosis，两名患者术后诊断为血管性pythiosis。手术治疗为10例（90.9％）和1例患者（9.1％）中间插入移植的动脉瘤切除术。死亡率为36.4％。死亡人数平均年龄41.8岁，幸存者为37.9岁。幸存者和非休眠者之间的独立变量缺乏动脉无疾病的手术切缘（P = .003），缺乏软组织无周围软组织无手术切缘（P <0.05），超视距病变（P <.05）和症状持续时间（P <.05）。 72.7％的患者提倡抗真菌药物和免疫治疗作为辅助治疗。铁螯合治疗在三种地中海贫血症中用于继发性血色素沉着病（表I）。年龄、性别、动脉病理学和辅助治疗与抗真菌药物或免疫治疗没有显著影响结果（表二）。

6例患者无动脉缺血边缘和周围软组织无病变，其中5例患者同时服用伊曲康唑、枸橼酸和免疫治疗。 一名患者仅接受免疫治疗，没有接受抗真菌剂。 在1&#12316;8年的随访中，所有6例患者均未发生复发迹象。

在髂外动脉瘤患者中，将髂总动脉连接并分开，进行膝上截肢。 虽然软组织边缘在多次修复后没有P型隐球菌病，但是患者接受了itra-condazole、特比萘芬和免疫治疗。 治疗后5年，这名病人还活着。

在具有胸腹主动脉平滑肌瘤的患者中，进行了扩大的聚四氟乙烯移植物插入双侧外髂动脉和装置内血管再植入的动脉瘤切除术。 通过病理和微生物检查手术后诊断血管性pythiosis。 施用疫苗和抗真菌药物。 手术后4周，出现血容量不足的突发性腹痛。 紧急CTA显示近端吻合部位的出血可能已经从活性腐霉性主动脉缝合线断裂。 在三个主动脉闭塞或髂总动脉的患者中，进行双侧膝盖截肢。 其中两名患者接受免疫治疗，另有一名接受伊曲康唑和特比萘芬治疗。 所有这些患者都死亡。

在相关文献的研究中没有眼睛和弥漫性pythiosis与血管性pythiosis结合。

讨论

血管性pythiosis与非常高的死亡率有关：相关人员的队列中有36.4％。 在患有血红蛋白病、特别是地中海贫血、阵发性夜间血红蛋白尿或再生障碍性贫血的患者中应该检测血管性红斑病，这些贫血症或湿性或沼泽地区生活或工作，并存在慢性溃疡，足趾坏疽，急性动脉闭塞或外周或主动脉瘤。在高风险患者中应该怀疑血管性pythiosis，特别是在出现急性或慢性肢体缺血或动脉瘤的地中海贫血患者。

初步诊断应通过免疫组化检测或酶联免疫吸附测定法证实血清抗P型内膜抗体的存在。应检测抗腐霉素抗体的免疫治疗和抗真菌治疗。
诊断后，应立即进行充分的无病切除手术切除。治疗时间延迟越多，死亡率越高。以前据报道具有足够无疾病手术切口的手术是血管性pythiosis死亡率最重要的预测指标。相关的结果与强调无病手术切缘与生存关系的前期报告一致。 Permpa-肺等报道，在8名患者的队列中，截肢后全部4例无病边缘均存活，而其余4例无病生存率未达标、死亡。
相关人员建议手术中的KOH测试来确定截肢时的初始无病边缘。从我们以前的研究中，病理学显微镜检查表明，动脉闭塞位置上方5 cm以上的动脉没有P型隐球菌。因此，最初截肢部位应在CTA动脉病变位置以上5厘米处进行。通过外科医生（肉眼检查）和术中KOH检查（显微镜检查）检查动脉样本。如果动脉不是没有疾病，则动脉在近侧再切除5厘米，并通过KOH测试重新检查，直到动脉边缘和周围的软组织边缘没有疾病。手术后，使用Grocott-G&#246;m&#246;rimethena-mine银染和微生物检查或培养进行病理检查，证实无病例手术切缘。

包括口服抗真菌剂和免疫治疗在内的辅助治疗有助于消除残留生物，特别是在周围的软组织中。 在临床实践中不能总是进行充分的手术。 在这种情况下，应根据具体情况对个案进行辅助治疗。

文献中建议经诊断后立即进行免疫治疗和抗真菌治疗，诊断为血管性pythiosis。 作者在诊断后0,7和21天建议接种疫苗，或者直到报告无疾病的手术切缘。
特比萘芬和伊曲康唑1至2年或直到病理报告确认手术边缘无疾病。 手术切缘无疾病后，免疫治疗和抗真菌治疗可能不是必需的（图3）。

一些作者主张对血管性pythiosis患者的P型囊虫抗原疫苗的管理更加积极。 然而，没有比3天疫苗方案更多的好处。
在髂外动脉受累的患者中，应将髂总动脉连接并分开，然后将Sermsathanasawadi等

表 I. 患者特征，手术，辅助抗真菌治疗，免疫治疗和血管性pythiosis患者的结果



图 2. A，一名患有血管性红斑病的患者在左侧大腿上呈现慢性不愈合性溃疡。 B，计算机断层扫描血管造影（CTA）显示在溃疡部位下方的pythiosis左侧浅表股动脉闭塞。

应尽可能多地切除周围组织。 如果动脉边缘无病，但周围组织仍存在疾病，则应施用伊曲康唑、特比萘芬和腐霉疫苗的组合。

已建立的血管性pythiosis治疗药物是抗真菌药物和免疫治疗。 P insidiosum

发现菌丝体真菌，但其细胞壁不含有几丁质或麦角固醇，这是传统抗真菌药物的重要靶点; 然而，特比萘芬和伊曲康唑（两者都增加细胞通透性）已被用于临床成功。 免疫治疗在1998年首次成功应用于人类血管性pythiosis。腐霉病疫苗的作用机制是通过将T辅助淋巴细胞转化为T辅助淋巴细胞来募集细胞毒性T淋巴细胞来杀死Pididiosum。

表 I. 继续。


在相关文献的髂总动脉或主动脉夹层的患者中，抗真菌药物和腐霉疫苗都没有任何生存益处。相关人中建议在主动脉或髂动脉受累的血管性蟒蛇病患者中进行姑息治疗，因为在动脉/主动脉上获得负边缘是不可能的。腋窝股神经旁路不是有用的，因为血管性脓毒症以感染腿的上升方式产生。所有患者通常死亡。最新的发现与许多以前的研究一致（表III）。 Sathapatayavongs等报道在患有肾下主动脉闭塞的患者中进行了旁路移植术的动脉瘤切除术，但手术后10个月死亡。 Wanachiwa-nawin等4报道了一系列四例髂总动脉和主动脉夹层的患者，在双膝截肢术后均死亡。 Permpalung等人还重新开始了一名髂总动脉夹层患者，在半月板切除术后死亡。似乎高膝关节置换术、半月板切除术或动脉瘤切除术不会增加患有髂总动脉或主动脉夹层的患者的生存可能性。

对于地中海贫血患者血管性pythiosis风险增加的潜在病理生理机制尚不清楚。 已经假设，地中海贫血患者的铁超载可能通过损害宿主的免疫力而增加对脓毒症的易感性。 铁螯合疗法用于地中海贫血患者继发性血色素沉着症。 铁代谢异常已被认为与血管性红斑病的发病有关。 在我们的研究和以前的研究中，铁螯合治疗似乎并没有改变治疗结果。

表 II. 与血管性pythiosis患者的生存结果相关的预后因素


血管性pythiosis的管理总结在图3中。相关的研究受到队列规模相对较小的限制。 然而，血管性pythiosis非常罕见。 虽然在相关的统计分析的基础上得出确切的结论是困难的，但是一个国家的pythiosis转诊中心，相关人员已经获得了管理这一具有挑战性的疾病的丰富经验。

结论

血管性pythiosis与高死亡率有关。 早期检测结合多学科方法，包括手术、抗真菌剂和免疫治疗，已经导致生存率的改善。 与手术切缘相当的截肢与生存率最高的相关。 不良结局的最强预测指标是缺乏无病动脉手术切缘。 如果周围的软组织手术边缘没有脓毒症，应给予伊曲康唑、特比萘芬和腐霉疫苗的组合。


图 3. 管理血管性pythiosis。 CFA，股动脉; CIA，髂总动脉; CTA，计算机断层扫描血管造影; EIA，髂外动脉; ELISA，酶联免疫吸附测定; GMS，Grocott-G&#246;m&#246;ri甲胺胺银; KOH，氢氧化钾。

表 III. 主动脉和髂总动脉受累的血管性pythiosis患者的临床特征，治疗和预后