肝移植术后胆道并发症的影响因素及诊治进展

        胆道并发症是肝移植术后最常见的并发症之一，它导致移植物受损，直接影响受体的生活质量及生存时间。据统计，肝移植术后胆道并发症的发生率在 10%-40%。胆道并发症包括胆漏、胆道狭窄、胆道充盈缺损疾病（胆道结石、胆泥、胆管铸型）、Oddi 括约肌功能异常、胆汁瘤、胆道出血等。其中胆漏和胆道狭窄为最常见的并发症。胆道狭窄又可分为吻合口狭窄和非吻合口狭窄两大类。我们对肝移植术后胆道并发症的影响因素及诊治作一综述。
        一、肝移植术后胆道并发症的影响因素
        1．胆道吻合方式：胆道吻合方式主要包括胆管端端吻合及胆肠 Roux-en-Y 吻合。目前胆管端端吻合术的应用最为广泛。胆管端端吻合在手术技术上较为简便，并且保留了 Oddi 括约肌的功能，对防止肠内容物返流人胆道系统、减少胆管炎的发生有利，同时术后内镜检查和治疗也比较方便。胆肠 Roux-en-Y 吻合常常在供受体胆管直径不匹配、受体既往有胆道手术史、或者有胆管炎病史如原发性硬化性胆管炎时使用。
        与前者相比，胆肠吻合术较为复杂，且术后不利于行内镜检查或治疗。曾有人报道使用胆管侧侧吻合术并获得了更低的胆道并发症发生率，但随后的一项前瞻性随机对照研究发现，胆管侧侧吻合与端端吻合在胆漏、胆道狭窄的发生率方面并无明显差异。胆道吻合时采用连续还是间断缝合也曾有争议。
        在胆管直径较小时，连续缝合可能容易引起胆道狭窄。Castaldo 等曾进行一项回顾性研究，他们选取 100 例接受胆管端端吻合的受体，其中 59 例接受胆管间断缝合，41 例接受连续缝合，结果显示两组在胆漏、胆道狭窄的发生率、患者生存率方面均无明显差别。我中心目前采用胆管前壁间断后壁连续的缝合方式，也取得了良好的效果。
        2．T 管的使用：T 管曾被作为肝移植术后预防胆道并发症的标准治疗手段，T 管的存在也为术后行胆道造影，诊治胆道疾病提供便利。但后来人们发现 T 管拔除后患者常并发胆漏，并且胆漏的位置就在 T 管造瘘口。Sundaram 等对 l798 例肝移植受体进行回顾性研究后发现，T 管的使用是胆漏发生的重要危险因素 (OR=3.38)。
        Amador 等曾对 107 例肝移植受体进行前瞻性研究，其中 53 例放置 T 管，54 例未置 T 管。经过术后随访发现，两组患者在胆漏、胆道狭窄的发生率上无差异，且使用 T 管组的费用更高，因此，不推荐常规应用 T 管。但是也有研究支持 T 管的使用。Weiss 等对 194 例患者进行前瞻性随机对照研究后，发现使用 T 管的患者术后胆道并发症的总体发生率较低。
        Seehofer 等认为，T 管拔除后即使发生胆漏也常常程度较轻，且不在移植后早期发生，因此易于治疗。2009 年的全美移植外科医师学会发布的指南中也推荐在心脏死亡器官捐献（donation after cardiac death，DCD）肝移植中可考虑使用 T 管。因此，T 管的影响还有待进一步研究证实。
        3．胆管的缺血性损伤：胆管的缺血性损伤与非吻合口狭窄关系密切。引起胆管缺血性损伤的因素包括肝动脉血栓形成、肝动脉狭窄、冷热缺血时间过长等。操作时胆管分离过度损伤胆管周围血管吻合支也会引起血供不良。Koneru 等统计发现，非吻合口狭窄患者中，50% 伴有肝动脉血栓形成。
        肝动脉狭窄也已被证实是引起非吻合口狭窄的危险因素。Dacha 等对 102 例肝移植受体进行回顾性研究，其中 40 例被确诊为肝动脉狭窄，62 例为正常对照。结果发现肝动脉狭窄组非吻合口狭窄的发生率明显高于对照组（10/40 比 1/62，JD<0.0001），并且冷缺血时间在并发胆管狭窄的肝动脉狭窄患者中明显延长。冷热缺血时间延长可导致胆道缺血性损伤，与非吻合口狭窄的发生也有密切关系。其中热缺血时间延长被认为是 DCD 移植术后并发胆道狭窄的重要因素。
        4．免疫抑制剂：免疫抑制剂可降低胆管细胞再生能力，增加巨细胞病毒等感染机会，诱发胆管炎，尤其是抗增殖型免疫抑制剂如雷帕霉素和霉酚酸酯被认为可促进移植患者 BC 的发生。研究证实，白细胞介素 6(interleukin-6，IL-6)／信号转导及转录激活因子 3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3) 通路介导胆管细胞的再生过程，而雷帕霉素抑制 STAT3 活化，从而降低胆管细胞的自我修复与再生能力。有研究发现，以雷帕霉素为基础免疫抑制剂的吻合口狭窄患者早期即需介入治疗，并且使用剂量越大，患者越需要早期接受介入治疗。
        5．心脏死亡器官捐献：DCD 的发展弥补了器官来源的短缺，但是近来有研究显示，接受 DCD 移植的患者术后胆道并发症的发生率高于接受脑死亡器官捐赠 (brain dead donors，DBD) 的患者，其移植物生存率也低于 DBD 受体。Dubbeld 等将 55 例 DCD 受体与 471 例 DBD 受体对比后发现，DCD 组术后 3 年非吻合口狭窄的发生率显著高于 DBD 组（31% 比 9.7%，P<0. 001）。
        6．胆汁分泌改变：胆盐的毒性作用近年来被发现与移植术后胆管损伤有关。Buis 等研究发现并发胆道狭窄的受体中胆盐、磷脂、胆固醇的分泌量明显降低，胆汁中磷脂与胆盐的比值降低，胆盐的毒性增强。胆道 HCo3- 分泌受损及胆管细胞内疏水胆盐的积聚，也是胆道损伤的潜在原因。
        7．其他因素：移植物脂肪变也被认为是危险因素。Baccarani 等研究发现移植物脂肪变 >25% 是胆道并发症的危险因素。Foley 等发现供体 BMI 指数 >25 kg/m2 或供体体重超过 82 kg 是胆道狭窄的危险因素。ABO 血型不合、慢性排异反应以及自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎等原发疾病也被发现与非吻合口狭窄有密切关系，且多与术后 1 年以上迟发性胆道狭窄有关。此外，也有文献报道巨细胞病毒、丙肝病毒感染、冷沉淀等血制品的输注是胆道并发症的危险因素。
        二、胆道并发症的诊断技术
        1．临床表现及肝功能检查：患者术后出现胆红素、氨基转移酶、碱性磷酸酶及γ一谷氨酰转肽酶升高时，需警惕胆道并发症的可能。胆漏时，患者可能出现腹痛、腹肌紧张及反跳痛等腹膜炎体征。胆道狭窄时常出现发热、黄疸，同时伴随肝酶的升高。但是胆道并发症在不同患者的临床表现不尽相同，可以从无症状到中度肝酶升高，甚至到发生休克。
        2．影像学检查：腹部 B 超、腹部 CT、磁共振胰胆管造影均是常用的检查手段。尤其是磁共振胰胆管造影，无创伤、不需要造影剂，能清楚显示胆道系统，有助于判断胆道有无狭窄或扩张及其部位与程度，因此已成为临床上怀疑有胆道并发症时的常规检查手段。Katz 等对 27 例肝移植受体进行长达 3 年的随访后，发现磁共振胰胆管造影诊断胆道并发症的敏感性和特异性分别达到 94.4% 和 88. 9%。
        胆道造影仍然是诊断胆道并发症的金标准。若肝移植术后放置 T 管，则行胆道造影较为便捷，已拔除 T 管或未置 T 管的患者，则可行逆行性胰胆管造影 (endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP) 或经皮肝穿刺胆道造影(percutaneous transhepatic cholangiography, PTC)。另外，肝穿刺活检可明确移植肝病理类型，有助于明确病因，鉴别急慢性排斥反应、肝炎复发、胆道并发症等引起的肝脏损害。
        三、胆道并发症的治疗
        1．胆漏：肝移植术后发生胆漏，一般无需手术治疗，保证充分的引流，很多患者都能自愈。若 T 管尚在，则可开放 T 管引流胆汁，观察疗效；若 T 管已拔除或未置 T 管者，则可行 ERCP 治疗，通过放置鼻胆管或植入支架来充分引流胆汁，小的胆漏也可行内镜下乳头括约肌切开术来治疗。
        目前，ERCP 治疗手段已被广泛认可，且经临床实践证明是十分有效的。有文献报道 ERCP 治疗胆漏的成功率达到 85.7%。对于行胆肠吻合的受体，因内镜难以到达吻合口，无法行 ERCP 治疗，可改行 PTC 置管引流。少数较大或继发于血供不良（如肝动脉血栓形成）的胆漏，保守治疗往往难以取得成功，建议尽早手术治疗。
        2．胆道狭窄：(1) 吻合口狭窄。随着内镜技术的发展，目前多采用内镜下球囊扩张加支架植入来治疗吻合口狭窄，并能达到满意的治愈率。Morelli 等报道 38 例吻合口狭窄患者在接受上述治疗后，共有 33 例获得长期缓解，成功率达 87%。内镜治疗安全有效，但患者常需反复行内镜下球囊扩张并更换支架以达到长期缓解的目的。支架分为塑料支架和金属支架。金属支架能保持开放更长的时间，但不易移除。
        目前尚缺乏关于塑料支架和金属支架的随机对照研究。对于胆肠吻合的受体，则可采用经皮穿刺行球囊扩张和置入支架。内镜治疗失败的吻合口狭窄患者，则选择手术治疗。从长期来看，有 10%-20% 的患者最终需要手术治疗，尤其是接受胆肠吻合的患者及术后 6 个月以上出现的迟发性吻合口狭窄患者。
        同时，吻合口狭窄患者也可酌情减少免疫抑制剂的使用，使用西罗莫司和霉酚酸酯的患者可考虑换用其他类型的免疫抑制剂。(2) 非吻合口狭窄。非吻合口狭窄常有多处或弥漫性的胆道病变，其治疗较吻合口狭窄更加困难，需要制定个体化的治疗方案。目前内镜下或经皮穿刺行球囊扩张和支架植入仍然是首选的治疗方案，治疗的成功率取决于胆管狭窄的程度、数量及部位。非吻合口狭窄并发胆管铸型的患者治疗效果往往较差。
        据不同文献报道，内镜或经皮穿刺途径治疗非吻合口狭窄的成功率在 50%-70% 之间。继发于早期肝动脉血栓形成的非吻合口狭窄患者，推荐早期行血管重建或接受再次移植治疗。患者如并发继发性胆汁性肝硬化、反复胆管炎发作时也可考虑再次移植。与吻合口狭窄患者一样，非吻合口狭窄患者也需要相应调整免疫抑制剂的使用。
        3．胆管结石、胆泥、胆管铸型：上述疾病可发生在移植后任何时期，常伴有一定程度的胆道狭窄，严重者可引起胆道梗阻。目前内镜下行 Oddi 括约肌切开、胆管碎石、取石术在绝大多数患者中都能取得较好的疗效。对于仅发现胆泥而未发现胆道狭窄、胆结石时，可先尝试服用溶石药物治疗，药物治疗无效的患者再行介入治疗。
        4. Oddi 括约肌功能紊乱：胆道扩张伴肝酶异常而无明显胆管梗阻时需考虑该病。Oddi 括约肌紊乱可能与其去神经化导致张力增高，进而引起胆管内压力升高有关。目前治疗方法较多采用内镜下行括约肌切开术，同时根据需要植入支架。
        5．其他并发症：胆汁瘤、胆道出血也是可能出现的并发症。胆汁瘤由胆汁渗漏后积聚引起，造影可明确是否与胆管相通，一般小的无需治疗，直径较大、有感染表现者可经皮穿刺引流并联合应用抗菌药物。少数需手术治疗。胆道出血常继发于肝穿刺活检或经皮肝穿刺胆道造影术后。积极支持治疗和改善凝血功能后，出血可自行停止。若持续出血或程度较重时，需行介入治疗，栓塞出血的血管。
        胆道并发症作为肝移植术后常见的并发症，是制约受体生存率进一步提高的一大瓶颈。早期诊断和治疗对改善预后有积极作用。胆道并发症不仅要积极治疗，同时也要努力预防。提高器官保存技术、减少缺血性损伤对胆管的影响、改进手术方式、预防肝炎复发等都有待我们继续取得突破。
        文章摘自《中华普通外科杂志》2014 年 6 月第 29 卷第 6 期 P486-488
        文章作者：方程 严盛 郑树森