癌转移基因MTDH 促进乳腺癌干细胞的存活

      来自普林斯顿大学的研究人员发布了一项最新研究成果，解析了Metadherin(MTDH)基因诱发乳腺癌肿瘤发生与扩散的分子机制。这一研究成果公布在6月26日Cell出版社旗下著名癌症研究期刊《Cancer Cell》杂志上。

       领导这项研究的是普林斯顿大学康毅滨教授，康教授现任普林斯顿大学终身讲席正教授，曾在Cancer Cell杂志上发表过一系列关于乳腺癌转移的重要论文。就最新这项成果，生物通特联系康教授。

       这项最新研究发现MTDH除了以前所知的与癌转移有关的功能外， 对于乳腺癌的早期发生也有至关重要的作用。而MTDH的这种活性只有在它与另一个蛋白，也就是SND-1发生相互作用的时候才能产生。此外，研究组还发现敲除MTDH对于小鼠的正常生长和发育无明显不良影响，这说明靶向治疗这一基因所产生的副作用可能较小。

      MTDH最初是在2004年，由Burnham研究所Ruoslahti博士发现，Ruoslahti博士认为这一基因能促进小鼠乳腺癌细胞的扩散或转移。2009年康教授研究组的博士后胡国宏(现为中科院上海健康研究所教授)在《Cancer Cell》发表的一篇封面论文进一步确认了MTDH在人乳腺癌中的作用，当时研究人员发现这一基因在超过40%乳腺癌患者的肿瘤样品中相比于正常细胞有过量表达。康教授研究组还发现MTDH 过量表达与癌症患者低存活率，高转移风险，以及产生化疗抗性有关。

       在《Cancer Cell》这一最新研究中，研究人员发现MTDH除了之前我们所知的在调控晚期癌症转移的功能外, 也在肿瘤生长初期扮演重要的角色。这一发现表明MTDH是少数几个能在乳腺癌发展过程早期和晚期均起关键作用的基因之一, 也解释了为什么MTDH在如此多的原位肿瘤中高度表达。

       在美国每八位女性中就有一位患有浸润性乳腺癌，每年造成了约4万人死亡，五分之一患有乳腺癌的女性患者最终癌细胞会扩散到整个身体，并产生化疗抗性，这往往都是致命性的。找到癌基因启动癌症发生和转移的机制，将有助于挽救更多患者的生命。

       为此，康教授研究组尝试寻找MTDH基因如何启动肿瘤生长的分子机制，最新研究的第一作者万里玲（Liling Wan，毕业于清华大学，今年5月获得普林斯顿大学博士学位）针对MTDH基因缺失小鼠展开了研究，“我们观察了缺失MTDH基因的小鼠的发育和生长过程，发现MTDH的缺失没有明显不良影响”，万里玲说。之后万里玲和同事们又分析了多种乳腺癌易感小鼠，发现比较于带有MTDH的小鼠，缺失这一基因的小鼠肿瘤要少得多，数量上达到了十倍以上的差异。

       进一步的实验表明，只有当MTDH 与SND-1结合在一起时，这种癌基因才有诱发肿瘤和促进肿瘤转移的活性。SND1 是康教授研究组于2012年通过共沉淀和质谱分析发现的与MTDH相结合的一个蛋白。当万里玲敲除MTDH基因或者SND-1基因的时候，肿瘤都不能形成，或者说形成的肿瘤很小。

       万里玲说，“MTDH能增加SND1蛋白的稳定性，这是肿瘤形成过程中，癌细胞经受住应激压力的一个十分重要的生存因素”。

       普林斯顿大学的研究人员还与罗格斯大学新泽西罗格斯肿瘤研究所放射肿瘤学教授Bruce Haffty领导的研究组合作，分析了人乳腺癌样品中的MTDH 和SND-1（由后者提供样品），结果发现MTDH 和SND1基因表达与人体肿瘤存在强烈正相关关系，这表明了这其中存在重要临床相关性。

      “我们希望有一天能研发出一种药物，通过靶向与癌症转移发生有关的特殊途径，治愈或者控制住乳腺癌，”Haffty 说，“虽然这些研究结果目前还不能在癌症治疗中发挥直接作用，但是他们的这项研究成果令人兴奋，证明了普林斯顿大学基础研究人员与罗格斯癌症研究所的临床研究人员合作的价值。”

      新泽西罗格斯肿瘤研究所副所长，负责研究所基础研究基础医学部的Eileen White教授（未直接参与该项研究）表示，“这项研究在许多不同类型的乳腺癌样品中发现MTDH 和 SND1蛋白的过量表达，因此这一发现适用于多种类型的乳腺癌。”

      康教授研究组尚未发表的研究表明， MTDH在前列腺癌中同样高度表达， 并且在小鼠中敲除MTDH之后， 前列腺癌的发生和转移也同样受到强烈抑制。康毅滨教授表示，“如果我们能找到一种阻断MTDH功能的分子，也许将对多种类型的癌症产生广泛的影响。” 除了康教授研究组，还有一些研究也证明了在约二十种癌症类型中，Metadherin基因过量表达，这表明MTDH阻断策略也许能用于更多类型的癌症。

       为了了解MTDH和SND1之间在分子水平上的相互作用，并从中寻找阻断这一促癌作用的方法，康教授又和他的中学和大学同学，现任威斯康星大学肿瘤生物学系副教授邢咏娜（Yongna Xing）展开了合作，他们利用X射线结晶技术观察这两种蛋白相互结合的方式，X射线结晶技术能帮助研究人员观察到显微镜无法看到的微小结构。

       研究人员发现MTDH蛋白有两条像指头一样的结构，伸入到了SND1蛋白表面的两个口袋中，“这就像把两根手指伸入保龄球的球洞中，”康教授说。解析这一结合部位将有助于解决如何阻断这一相互作用，并由此阻断肿瘤的发生。

       目前研究组正在筛选可以阻止MTDH与SND1结合的小分子，“MTDH能促进SND1蛋白的稳定，而SND1恰似癌症干细胞的救生艇, 能启动原发性肿瘤和肿瘤转移”康教授说，“没有MTDH，SND1在癌细胞面临的种种压力下往往很快被降解，癌症的种子就熄灭了。”

      康教授指出， MTDH在癌症中的重要角色最早是通过对乳腺癌临床样品的基因表达图谱的生物信息学研究发现的。自从2009后虽然有许多实验室对MTDH进行研究，但由于MTDH与其它蛋白无任何显而易见的同源片段， 对于它的功能分析多年来徘徊不前， 已经陷入一个瓶颈。 这次发表的突破性进展是康教授研究组历经七年时间, 利用生物学上最为严谨的模式生物遗传学和蛋白晶体结构研究取得的。相比之下， 如果仅仅采用细胞培养和异种移植(Xenograft)肿瘤模型， 很可能无法发现MTDH在早期乳腺癌发生中的重要功能。康教授认为， 这项研究是现代癌症研究利用多学科手段攻克难题的一个成功例子。 他希望在普林斯顿大学分子筛选中心正在进行的有关MTDH抑制物的筛选能取得成功， 并最终应用到临床治疗， 实现从临床发现到实验室研究再回到临床应用的循环。