斯克里普斯研究所的科学家们发现用于治疗血液疾病抗癌药在基因治疗中的潜在新用途

       2014年6月26日，科学家们解决了将基因治疗变成了现实的一个主要的障碍：如何绕过血液干细胞的天然防御系统，有效地将对抗疾病的基因插入到细胞的基因组中。

       一项由斯克里普斯研究所（TSRIBruce Torbett副教授主持的新的研究，这个研究团队的研究成员报道 雷帕霉素（这种药物通常被用作减慢肿瘤生长和防止器官移植排斥反应）能够将治疗剂量的基因传递到血液干细胞中，同时保持干细胞功能。


       提前在线发表在最近刊印的血液学杂志上的这些研究成果可使得血细胞疾病的长期治疗变得更为有效和能被承受。这些血液疾病患者的DNA产生了突变引起细胞功能异常。例如罹患白血病和镰状细胞血症。


       提高将基因传递到血液干细胞中的能力

       病毒通过将它们自身的遗传物质插入到人类细胞中而感染机体。然而在基因治疗中，科学家们已经研发出“空壳”的病毒，例如人类免疫缺陷病毒（HIV），它们能产生被称为“病毒载体”的物质。病毒载体能携带治疗基因进入细胞内而又不会造成病毒性疾病。Torbett和其他科学家们的研究显示HIV载体能够携带基因进入血液干细胞。

       例如白血病或者脑蛋白质营养不良这一类的疾病，其DNA上的突变会使畸形细胞产生功能，高效地靶向作用于产生这些血液细胞的干细胞可能是制止疾病进展和促进机体产生健康血细胞的一种有效方式。

       “如果在五岁的时候，你的血液干细胞基因发生修饰，这些改变会是终生的。”Torbett说。而且，干细胞的基因修饰后能产生许多类型的细胞，这些细胞游走在机体内产生治疗作用。”

       然而，因为细胞已经适应了克服致病病毒的防御机制，它们能阻碍改造的病毒载体有效地传递到基因里去。Torbett说当科学家们从体内提取血液干细胞进行基因治疗时，HIV病毒载体通常也只能携带30-40%的基因。对于白血病、脑蛋白营养不良或者基因疾病的治疗要求输入相当多数量的来源于干细胞的健康细胞，而这个数量可能太低而不足用于治疗。

       这样的局限性促使Torbett和他的研究团队，包括这个研究的第一作者、TSRI研究生Cathy Wang对雷帕霉素是否能促进基因传递到血液干细胞中进行试验。他们选择雷帕霉素进行评估是因为它能控制病毒侵入和减慢细胞生长速度。

       研究人员先将脐带血样本中的干细胞分离出来。他们将血液干细胞暴露在雷帕霉素中，HIV载体设计将一个基因传递到一个会使细胞发光的绿色荧光蛋白中。这种荧光素是一种视觉标记物，能帮助研究人员追踪基因的传递过程。

       研究人员观察到小鼠和人类的干细胞经雷帕霉素处理后均表现出巨大的差异，研究中雷帕霉素能把治疗基因插入到多达80%的细胞中。这种特性之前从未与雷帕霉素联系起来。

       帮助血液干细胞存活

       研究人员还发现当干细胞被从体内取出用于基因治疗时，雷帕霉素能抑制其快速分化。这点非常重要是因为科学家们需要时间忙着处理提取出来的干细胞——然而一旦这些细胞离开人体，它们就开始分化。如果它们转化成其他类型的血细胞就会失去充当干细胞的能力，也不能继续用于基因治疗。

       “我们想要确认保护干细胞所需要的条件，这样如果我们想把它们移植回我们的动物模型中，它们还能扮演原始干细胞那样的角色。”Torbett说。“我们的研究表明在两组动物模型中，干细胞没有改变，且能产生基因修饰细胞。”

       研究人员希望有一天这些方法能在得以临床应用。“我们的方法能降低费用，减少通过采用病毒载体基因治疗以修饰血液干细胞这些准备工作的工作量。”Wang说。“它使得更多的患者能得以进行基因治疗。”

       她说下一步的工作是将雷帕霉素和干细胞在其他动物模型中进行临床前试验，然后观察这种方法对人类是否是安全有效的。这个研究团队还要开展工作描记雷帕霉素法在血液干细胞中作用的双通道学说。

       除了Wang和Torbett，“雷帕霉素解除了人类和小鼠造血干细胞慢病毒载体转导干扰”这个研究的其他作者包括西图雅儿科研究所的Blythe D. Sather, Xuefeng Wang, Iram Khan, Swati Singh, Gabrielle Curinga 和Carol H. Miao；华盛顿大学医学院和西图雅儿科研究所的David J. Rawlings；Fred Hutchinson 癌症研究中心的Jennifer Adair, Amie Adams 和 Hans-Peter Kiem；以及斯克里普斯研究所的Shanshan Lang。