参与基因调控的一种酶也在癌症进展中发挥了作用

       日前，来自斯坦福大学医学院的研究人员在《自然》（Nature）杂志上报告称，他们证实过去发现参与基因调控的一种酶也在癌症进展中发挥了作用，其增强了突变K-Ras蛋白驱动的一条细胞内信号通路。
       KRAS基因编码蛋白是Ras蛋白家族中的一个成员，KRAS基因激活突变与许多人类癌症形成有关。由于难以开发出靶向K-Ras蛋白从而有效治疗这些癌症的药物，寻找潜在治疗靶点的研究工作转向了这一癌蛋白的下游激活蛋白。在这篇《Nature》文章中，斯坦福大学医学院的Pawel K. Mazur等在小鼠中鉴别出，SMYD3酶在K-Ras驱动的癌症进程中发挥了一种意想不到的作用。
       SMYD3是一种赖氨酸甲基转移酶，其常常在人类癌症中过表达。以往的研究表明，该酶主要是在细胞核中发挥作用，将甲基添加到组蛋白的赖氨酸残基上。在当前的研究中，Mazur和同事们利用遗传工程小鼠以及筛查SMYD3蛋白底物等方法，调查了SMYD3在K-Ras驱动的癌症中所起的作用。
       研究人员发现，在K-Ras驱动的癌症小鼠模型中SMYD3在癌细胞的细胞质中发挥作用，使得MAP3K2激酶的第K260赖氨酸残基甲基化。MAP3K2与几种应激诱导的信号通路激活有关。他们报道称，MAP3K2甲基化增强了与许多人类癌症相关的一条细胞信号通路：MEK–ERK丝裂原活化蛋白激酶信号通路。这一信号通路是由致癌K-Ras连续激活的一连串酶所构成，其可以激活细胞核中的基因转录。通常情况下，K-Ras激活Raf；Raf激活MEK；MEK再激活ERK。Mazur和同事们第一次证实了，MAP3K2也可增强致癌K-Ras下游的MEK–ERK信号。
       研究人员证实，SMYD3介导的MAP3K2甲基化并没有直接影响MAP3K2蛋白的内在酶活性，而是促进了MAP3K2与它的负调控因子PP2A磷酸酶复合物分离。与SMYD3在癌症进展中的作用相一致，Mazur和同事们发现沉默SMYD3可以延长肺脏或胰腺中表达致癌K-Ras的遗传工程小鼠的中位值寿命。有趣的是，他们发现这种效应只存在于癌症进展至晚期的小鼠体内；SMYD3沉默不会影响肿瘤的发生。引人注目的是，给予PP2A抑制剂可以恢复SMYD3缺陷小鼠的肿瘤进程。
       综上所述，新研究阐明了赖氨酸甲基化在整合细胞质激酶信号级联反应中的新作用，确立了SMYD3在致癌Ras信号调控中发挥了至关重要的作用。
       原文检索：
Pawel K. Mazur, Nicolas Reynoird, Purvesh Khatri, Pascal W. T. C. Jansen, Alex W. Wilkinson, Shichong Liu, Olena Barbash, Glenn S. Van Aller, Michael Huddleston, Dashyant Dhanak, Peter J. Tummino, Ryan G. Kruger, Benjamin A. Garcia, Atul J. Butte, Michiel Vermeulen, Julien Sage & Or Gozani. SMYD3 links lysine methylation of MAP3K2 to Ras-driven cancer. Nature, 21 May 2014; doi:10.1038/nature13320

衷心感谢