2015 ASBrS 外科临床试验面临的挑战

临床试验大家都不陌生，但是多半是各种新药的临床试验，而外科似乎很少听到。 有数据支持你的直觉是正确的：在 2001-2011 十年间进行的 9961 项癌症相关的临床试验中，仅有 9% 是与外科有关的干预性研究，仅 1.3% 是把外科作为干预变量的临床试验， 而外科的随即对照试验（RCT）更是低于所有癌症试验的 1%。

在 2015 的美国乳腺外科医生年会上，Judy C. Boughey 介绍了以上数据， 并针对外科试验尴尬现状，给大家讲授了如何设计外科临床试验及可能面对的困难。

Boughey 教授是梅奥医学中心外科教授， 也是美国外科医生临床研究协会的副主席（American College of Surgeons Clinical Research Program）。她曾组织主持过多个重要的临床试验，其中包括 ACOSOG-Z1071，评估淋巴结阳性的乳腺癌新辅助化疗后取钱少淋巴结的效果， 以及 BEAUTY 研究，用于研究新辅助化疗前后的基因变异和肿瘤信号通路的变化。

外科的临床试验为什么这么少呢？Boughey 教授解释道，并不是我们的技术已经完美，不需要继续改进了，而是外科的临床试验存在很多挑战。除了所有研究都要面对的基金紧缩问题外，外科医生本身对外科临床试验及申请流程不熟悉也是一个原因。另外，外科的试验比内科的涉及到更多的技术因素，比如手术本身的复杂性，决定它需要随着时间多次重复，才能达到理想操作和预期效果。

那怎样来设计一个外科临床试验呢? 首先是你有要解决的临床问题，而这个问题你通过查文献找不到答案，也就是说没有人做过这样试验，也没有 Meta 分析和系统回顾来论证这个问题，连大样本的报道都找不到，那么恭喜你，你完成了第一步: 想到一个好的 idea。

接下来就是设计试验了。均衡试验入组和分组，是进行随机对照试验的先决条件。尤其在外科试验中，外科医生往往在试验之前就存在的对于某种治疗方式的偏好， 而不太可能有意识地随机。

除此之外，设计一个外科试验还有哪些可能的难点呢? 要考虑需要多少病例能弄清楚你的问题，你收集病人的能力和效率，也决定了需要多长时间能入组足够的病人，随访多长? 有没有多中心合作? 谁来资助? 这个问题虽然无关科学，却是我们面临最重要的问题之一。

举例说明具体来设计一个外科临床试验。Z0011 试验我们都很熟悉了，我们想知道，能否设计一个类似于 Z0011，但用于乳房切除术而不是保乳手术的试验呢？ 简单地想，试验的步骤大概是这样的：

看上去很简单吧，这样的结果做出来那是能发新英格兰的，再不济也能发个 JCO，那可以马上注册申请资助，开始收集病例了？ 恐怕要等一下，专家组有很多问题等着你呢。首先要增加试验的说服性和效率，最好再增加一个组，除了清和不清腋窝两组外，增加一组不清腋窝，但是做腋窝放疗的。保证病人的安全，对于高危病人，比如 LVI+，HER2+，三阴性乳腺癌，如果考虑纳入试验，是要做放疗的。统计专家问了没有？

  对了，要收集 1886 个病例入组。根据淋巴结阳性发生的比率，需要筛查 7858 个病人才能找到足够符合入组条件的病例，如果单中心的研究，每个月 83 个乳腺癌手术病人，病人数目不下降，医生不休长假，经济环境一直良好，那么你十年就可以收集够病例了！

和以前相比，现在的乳腺肿瘤的临床试验总体难度加大了，主要原因之一是乳腺癌的生存大大改善，因而需要更多的病人和更长时间的随访来比较药物或者操作对疗效的差异。要设计一个成功的临床试验，需要真正在设计上下功夫，了解流行病学情况，估计样本量，入组的标准不能制定得过严，多中心的合作，及时收集参与试验的科研人员的反馈以便及时做出设计的调整. 希望能通过将来的外科临床试验进一步改善我们对病人的治疗。 

在报告之后， Boughey 教授也接受了笔者的一个小采访。

提到的需要查阅文献了解是否已经有类似的临床试验，已经公布结果的试验可以查到发表的文章，但是还没有公布结果的，怎么去查有没有重复？

对于已经注册，但还在进行中临床试验，可以通过网站 Clinicaltrials.gov 和 Cancer.gov 查到，目前有 6000 余个正在进行的关于乳腺癌的临床试验，其中约有一半在美国之外的国家进行。试验范围涵盖乳腺影像，乳腺内科，乳腺外科和放射治疗等各个方面。可以通过设定检索条件找到你感兴趣的试验。

中国病源量大，但是由于没有很多临床试验， 导致资源没有充分利用，中国加入已有临床试验的途径

答：可以直接联系试验主要负责人（PI），但跨国合作由于基线情况差异，配套治疗的差别，有一定的困难。建议在可能的情况下，自己设计试验，尤其是在病源充足的地区。 

Boughey 教授目前正在进行的外科临床试验

答：我们目前在进行的 Z11102， 单侧多发性乳腺癌保乳手术的安全性，主要是评估同侧多发性乳腺癌保乳术后的局部复发率，同时也评估这些病人的切缘情况，美容效果，全乳放疗的副作用等。计划收集 230 病例，目前已有 140 例。

作者为湖南省肿瘤医院乳腺外一科唐蓉医生，目前在美国哈佛大学麻省总院学习，为丁香园资深战友。图片来自 Boughey 教授提供幻灯及摄于 2015ASBrS 采访。