Palbociclib显著改善HR阳性转移性乳腺癌无进展生存期

在4月5日至9日在圣地亚哥所举行的美国癌症研究协会（AACR）2014年会上，研究者发表了PALOMA-1研究的结果，即在激素受体（HR）阳性的转移性乳腺癌患者中，将palbociclib作为一线治疗方案能显著改善上述患者群体的无进展生存期，palbociclib是一种细胞周期蛋白质依赖激酶（CDK）4和6的抑制剂。

来自于加州大学洛杉矶分校（UCLA）的医学博士Finn指出，该研究始于数年前的一项来自基础研究的观察，在激素受体阳性的乳腺癌细胞的生长依赖于CDK-4/6，这些细胞对CDK-4/6抑制治疗非常敏感。之后，在II期研究之前所进行的I期研究提示palbociclib与抗雌激素药物来曲唑联合应用是安全的，并且所出现的不良反应是可以得到控制的。

II期研究的结果提示在激素受体阳性的转移性乳腺癌患者中，palbociclib联合来曲唑治疗能显著改善上述患者的临床预后。导致这一治疗成功的两个显著的原因如下，研究者已经确定了在激素受体阳性、HER2阴性的乳腺癌患者更容易从上述治疗中获益，研究者已经显著改善了2代CDK-4/6抑制剂，这使得药物在其阻滞CDK-4/6时是特异且有效的，这样所产生的毒性反应就较少。

来自于UCLA的医学教授Slamon指出，这些结果对于激素受体阳性的转移性乳腺癌患者而言是令人振奋的。该研究的潜在影响是巨大的；我们正在进行III期研究，目前的数据结果和我们开始在HER2阳性的乳腺癌患者中进行曲妥珠单抗研究的起始结果非常相似，但后续的结果如何目前还不甚明确。

根据基础研究和I期临床研究所取得的结果，Finn博士和Slamon教授等和辉瑞公司合作设计并进行了一个II期临床研究（PALOMA-1），该研究纳入了165例绝经后转移性乳腺癌患者并将其分为两个部分。

在第一部分的66例患者为激素受体阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌患者，第二部分的99例患者为激素受体阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌患者，她们进行了细胞周期蛋白D1和/或p16变化的筛查。这两个基因的存在预示着肿瘤对palbociclib治疗的敏感。

研究者将受试者按照1:1的比例随机分为2组，一组接受palbociclib联合来曲唑治疗，另一组单用来曲唑治疗。患者接受治疗直至病情出现进展、或出现不可耐受的毒性反应，或从研究中脱落，每2个月研究者对患者的肿瘤进行一次评估。

当研究者将两部分研究结果综合起来进行评估时，他们发现作为主要终点事件的无进展生存期在联合治疗组为20.2月，而在来曲唑单药治疗组为10.2月。无进展生存期的结果提示当联合palbociclib和来曲唑进行治疗时，疾病进展的风险降低了51%。

但是在第二部分的患者中，虽然她们的肿瘤具有药物所针对的特异性治疗靶点，但是她们的病情进展风险并未出现进一步的降低。在第一部分的患者中病情进展风险降低了70%，而在第二部分的患者中则降低了49%。

对于任何靶向治疗的药物而言，所面临的挑战都是确定哪些患者依赖于治疗所针对的靶点。Rb基因是另一个由CDK-4/6调节的靶点，由于绝大部分激素受体阳性的肿瘤都依赖于这一旁路，所以决定治疗是否有效的关键因素是亚无能否与Rb旁路完美结合。

当最初将两部分研究结果综合起来对总体生存期结果进行分析时，联合治疗组的总体生存期为37.5月，而来曲唑单药治疗组的总体生存期为33.3月。两组的差异并未达到统计学显著意义。

不良反应事件包括中性粒细胞减少、白细胞减少、无力和贫血。Finn博士指出，“重要的是我们不仅改善了药物的有效性，在此基础上也没有增加治疗所带来的毒性反应，总体而言受试者都能很好的耐受联合治疗，对此我们感到十分欣慰。”

他又补充道，“随机II期研究的结果给了我们信心继续进行III期研究，我们认为该研究证实了这一假设，即在本研究的亚组患者中，palbociclib联合来曲唑治疗优于来曲唑单药治疗。”

Palbociclib目前正在III期研究中进行进一步验证，主要针对晚期转移性乳腺癌患者进行治疗，联用的药物分别为来曲唑（PALOMA-2）和氟维斯群（PALOMA-3），以及在某些早期的乳腺癌患者中和标准内分泌治疗联合应用（PENELOPE-B），研究者将对上述研究分别进行随访分析。

本II期临床研究由辉瑞进行资助。Finn否认和辉瑞公司具有利益关系。Slamon具有辉瑞公司的普通股份。